Folfirinox при раке поджелудочной железы

Лечение рака поджелудочной железы является сложной задачей. Основные трудности при лечении рака поджелудочной железы связаны с несвоевременной диагностикой образований, а также с особенностями строения и функционирования железы. Подавляющее количество опухолей удается обнаружить на стадии, когда они дают метастазы или начинают давить на близлежащие органы.

Протокол Folfirinox применяется для лечения пациентов с продвинутыми стадиями рака. Данная методика используется во врачебной практике Юсуповской больницы относительно недавно, она позволяет достигать наиболее эффективных результатов в сравнении с другими методиками. Подобрать оптимальный протокол для пациента способны высококвалифицированные врачи Юсуповской больницы.

Химиотерапия при раке поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы является злокачественным образованием, состоящим из эпителиальной ткани, выстилающей данный орган, и железистых клеток. Опухоль образуется при бесконтрольном делении клеток, возникающем из-за мутаций генов.

Методы лечения рака данного типа основываются на применении цитостатических препаратов, механизм действия которых заключается в повреждении и уничтожении клеток.

Химиотерапия при раке поджелудочной осуществляется в нескольких случаях:

до и после использования хирургических методов по удалению злокачественного образования;
при распространении метастазов на ближайшие органы и структуры;
при появлении вторичных очагов в других частях тела пациента;
как самостоятельный метод лечения рака.

Онкологи Юсуповской больницы используют различные препараты и их сочетания для лечения данного заболевания, наиболее распространенным среди них является гемцитабин (гемзар). Разработан высокоэффективный протокол Folfirinox, позволяющий увеличить продолжительность жизни пациентов с раком поджелудочной железы.

Описание протокола

Данный метод лечения рака поджелудочной железы с метастазами был разработан в 2010 году. Протокол Folfirinox используется исключительно для лечения рака поджелудочной железы, его название является аббревиатурой для обозначения комбинации медикаментов:

лейковорин должен вводиться в течение двух часов – 400 мг/м 2 ;
5- фторурацил 400 мг/м 2 применятся одноразово, затем в последующие 46 часов повторный прием в домашних условиях препарата 2400 мг/м 2 ;
иринотекан (кампто) вводится в течение полутора часов – 180 мг/м 2
оксалиплатин должен вводиться пациенту в течение двух часов – 85 мг/м 2 .

Курс лечения предполагает введение данных препаратов в течение одного дня. После этого пациенту требуется 2-недельный перерыв. Повторный курс проводится по истечению данного срока, он может включать в себя от 6 до 12 циклов. Контроль проводится на третий день или ранее в зависимости от состояния человека.

Данный метод лечения рака может применяться для пациентов со стабильным и относительно хорошим состоянием, так как он отличается агрессивностью и высокой токсичностью.

Эффективность протокола

Результаты исследования, проведенного учеными в 2011 году, доказывают эффективность режима. Выживаемость достигнута у 48% пациентов, число которых превышает в 2,5 раза показатели пациентов контрольной группы, при лечении которых применялся гемцитабин (гемзар).

Побочные эффекты

Применение данного протокола позволяет облегчить симптомы, самочувствие. Однако у некоторых пациентов отмечаются последствия после использования данного метода лечения рака:

склонность к кровотечениям наблюдается у пациентов вследствие снижения количества тромбоцитов;
усталость и одышка. Цитостатические препараты оказывают воздействие на кроветворную систему и костный мозг, что приводит к сокращению выработки эритроцитов. Снижение их количества может привести к анемии;
вероятность инфицирования возникает вследствие уменьшения количества лейкоцитов, выполняющих защитную от инфекций функцию организма. Пациенту следует незамедлительно обратиться к врачу при общем недомогании, кашле, боли в горле, повышенной температуре, диарее и частом мочеиспускании.

Кроме перечисленных состояний, могут наблюдаться стандартные побочные эффекты: потеря вкуса, отсутствие аппетита, сухость слизистых оболочек, временная потеря волос.

Реабилитация после химиотерапии

Восстановление пациента после проведенного лечения направлено на устранение побочных эффектов методики. Наиболее часто пациенты обращаются к врачам после химиотерапии с жалобами на рвоту, тошноту и облысение. Реабилитация является важной частью противоопухолевого лечения, так как при воздействии медикаментов и продуктов распада в организме могут происходить серьезные изменения, затрагивающие все системы организма.

После специального лечения во время периода реабилитации отмечается важность не только лечебных мероприятий, но и психо-эмоционального настроя пациента, для создания которого рекомендуется окружение пациента родственниками, возможность его свободного передвижения, пребывание в комфортных условиях, назначение физиотерапевтических процедур, обезболивающей и антипсихотической терапии.

Лечение рака поджелудочной железы является сложной задачей. Подобрать оптимальный протокол для пациента способны высококвалифицированные врачи Юсуповской больницы, способные оценить состояние человека.

Деятельность врачей больницы направлена на улучшение качества жизни пациента, увеличение ее продолжительности, облегчении симптомов заболевания. Для получения консультации, диагностики и определения методики лечения заболевания обратитесь в Юсуповскую больницу по телефону. Врач-координатор ответит на все ваши вопросы.

Рак поджелудочной железы остается неприступной крепостью для современной онкологии. Бессимптомное течение на ранних стадиях приводит к поздней диагностике у подавляющего большинства больных. При этом даже проведение лечения на ранних стадиях приводит к излечению лишь каждого пятого пациента, у остальных в последующем развивается прогрессирование заболевания. На этапе же местнораспространенного и метастатического процесса возможности хирургического, лучевого и лекарственного методов лечения ограничены. Даже в США показатель 5-летней выживаемости больных раком поджелудочной железы составляет всего 6%, а при метастатическом процессе медиана продолжительности жизни составляет 4-6 месяцев.

Гемцитабин стал препаратом выбора при проведении лекарственной терапии у больных раком поджелудочной железы в 90-х годах. Основанием этому послужили результаты рандомизированного исследования, в котором сравнивали 5-фторурацил и гемцитабин. Последний увеличил медиану продолжительности жизни с 4,4 до 5,6 месяцев (р=0,025) и частоту улучшения общего состояния с 5% до 24% (р=0,0022) [1]. В последующем многочисленные исследования с использованием гемцитабина демонстрировали примерно одинаковые результаты: медиана продолжительности жизни около 6 месяцев и 1-годичная выживаемость 20%. Все попытки улучшить результаты лечения за счет комбинирования гемцитабина с другими (фторпиримидины, цисплатин, иринотекан, оксалиплатин, пеметрексед и т.д.) противоопухолевыми препаратами потерпели неудачу. Комбинация гемцитабина и капецитабина увеличила частоту объективного эффекта и время до прогрессирования, что, однако, не сказалось на продолжительности жизни больных [2]. Из огромного числа таргетных препаратов, которые добавляли к гемцитабину в надежде улучшить результаты лечения, лишь элротиниб оказался способен достоверно увеличить медиану продолжительности жизни больных [3]. Однако прибавка в медиане выживаемости от добавления эрлотиниба составила всего 11 дней.

Некий оптимизм появился после публикации французскими коллегами результатов рандомизированного исследования, в котором сравнивали стандартный режим использования гемцитабина (1000 мг/м 2 в/в еженедельно 7 недель, после 2-недельного перерыва 1, 8, 15 дни каждые 4 недели) и комбинацию FOLFIRINOX у больных метастатическим раком поджелудочной железы [4].

Таблица 1. Комбинация FOLFIRINOX [4].

Препарат	Дозы и режим введения
Оксалиплатин	85 мг/м 2 в/в в течение 2 часов
Иринотекан	180 мг/м 2 в/в в течение 2 часов
Лейковорин	400 мг/м 2 в/в в течение 2 часов одновременно с иринотеканом
5-фторурацил	400 мг/м 2 в/в струйно немедленно по окончанию инфузии лейковорина; затем 2400 мг/м 2 в/в инфузия в течение 46 часов

Курс лечения повторяется каждые 2 недели в течение 6 месяцев.

В исследование были включены 342 пациента, которым удалось провести в среднем 10 курсов FOLFIRINOX и 6 курсов лечения гемцитабином. Назначение FOLFIRINOX достоверно увеличило частоту объективных эффектов с 9,4% до 31,6% (р 2 и отказа от струйного введения 5-фторурацила. Подобные модифицированные режимы уменьшили проявления токсичности, однако непонятно, как это сказалось на эффективности терапии. Но даже модифицированный FOLFIRINOX требует тщательного отбора больных. Как правило, это пациенты в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0-1), без выраженной потери веса, с нормальными биохимическими показателями, отсутствием билиарного стента. Больные раком поджелудочной железы с такими характеристиками составляют меньшинство, для остальных мы все равно вынуждены использовать малоэффективный гемцитабин.

Поэтому представляются важными результаты рандомизированного исследования MPACT, доложенные на конференции ASCO (февраль 2013 года, Сан-Франциско, США), в котором проводилось сравнение эффективности и токсичности гемцитабина и комбинации гемцитабина и наб-паклитаксел (Абитаксел компании Cellgene) [6]. Наб-паклитаксел представляет собой паклитаксел связанный с альбумином, что обеспечивает большую (по сравнению с обычным паклитакселом) площадь под фармакокинетической кривой, то есть более длительную экспозицию препарата в крови, а также лучшую способность проникать через базальные и клеточные мембраны и связываться с альбумин-транспортными белками (например SPARC), которых особенно много на мембранах клеток стромы рака поджелудочной железы. Благодаря этим свойствам использование наб-паклитаксела на 33% увеличивает (по сравнению с использованием паклитаксела растворенного в кремафоре) концентрацию действующего вещества в опухолях поджелудочной железы. На предклиническом этапе отмечен синергизм гемцитабина и наб-паклитаксела. Проведенная II фаза клинических исследований подтвердила высокую терапевтическую активность комбинации у больных раком поджелудочной железы.

В исследование MPACT было включено 842 больных метастатическим раком поджелудочной железы, которым проводили первую линию химиотерапии гемцитабином в дозе 1000 мг/м 2 в/в еженедельно в течение 7 недель, затем через 2 недели 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели в комбинации с плацебо или наб-паклитакселом в дозе 125 мг/м 2 в/в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели. Для включения в исследование больные должны были быть в общем удовлетворительном состоянии (статус Карновского 70 и более), с измеряемыми проявлениями болезни и нормальным уровнем билирубина. Основным критерием эффективности была медиана продолжительности жизни, также проводили оценку частоты объективного эффекта, времени до прогрессирования и токсичности. Число больных было рассчитано исходя из гипотезы, что комбинация уменьшит относительный риск смерти на 23% (HR=0.769).

Средний возраст больных составил 62 года, в основном мужчины (58%) в общем удовлетворительном состоянии (статус Карновского 90-100 и 70-80 в 60% и 40% соответственно), у 84% больных имелись метастазы в печени и у 39% метастазы в легкие, 3 и более метастатических очагов имелись у 92% больных, билиарный стент был установлен у 17% пациентов. Медиана продолжительности жизни в группе больных, получавших комбинацию препаратов составила 8,5 мес., а у получавших монотерапию гемцитабином – 6,7 мес. (HR=0,72, p=0,000015), достоверное увеличение на 1,8 месяца. Одногодичная выживаемость увеличилась с 22% в группе гемцитабина до 35% в группе комбинации. Увеличение продолжительности жизни наблюдали независимо от различных прогностических факторов. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 мес. и 3,7 мес. при назначении комбинации и гемцитабина соответственно (HR=0,69, p Поделиться |

В новом исследовании комбинированная схема лечения Фолфиринокс (FOLFIRINOX) или модифицированный Фолфиринокс (mFOLFIRINOX) показали впечатляющие результаты выживаемости пациентов c неметастатической аденокарциномой протоков поджелудочной железы (PDAC) после хирургической резекции, и общее состояние которых оценивается как хорошее.

Что включает в себя модифицированная схема лечения Фолфиринокс?

Данный протокол является частью адъювантного лечения, и включает в себя комбинацию следующих лекарств:

оксалиплатин
лейковорина
иринотекан
5-фторурацил

Адъюватнтая терапия злокачественных клеток по схеме Фолфиринокс показывает значительное увеличение жизни при аденокарциноме поджелудочной железы (максимум – 4,5 года) :

♦ Медиана общей выживаемости составила 54,5 месяца с mFOLFIRINOX, по сравнению с 35 месяцами с гемцитабином;
♦ Медиана безрецидивной выживаемости составила 21,6 мес против 12,8 мес соответственно.

На данный момент, исследование и лечение с помощью этой схемы проводится во многих клиниках мира, в том числе и в Израиле. Сама схема mFOLFIRINOX была утвержден FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) в 2015 году в качестве второй линии лечение при раке поджелудочной железы и показывает лучшие результаты, которые когда либо были получены при адъювантом лечении карциномы поджелудочной железы.

Модифицированный вариант протокола Фольфиринокс не содержит болюс фторурацила, не вызывает побочных действий на ЖКТ и оказывает такое же лечебное воздействие, как и оригинальная схема.

Эффективность схемы mFolfirinox доказана на базе 77 медицинских центров

По словам Тьерри Конрой, доктора медицинских наук и директора медицинского онкологического института Lorraine в Нанси, Франция, комбинация препаратов адъюватной терапии по схеме Фолфринокс оказалась настолько эффективной, что теперь стандартная химиотерапия гемцитабином у таких пациентов отходит на второй план.

Само исследование, спонсорами которого являются UNICANCER (Франция), Национальный институт рака Франции и Канадское общество по борьбе с раком, проходило в 77 медицинских центрах Франции и Канады. В нем приняло участие 493 пациента. После операции по резекции они были поделены на две группы случайным образом — группа с классическим приемом гемцитабина или модифицированной схемы Фолфиринокс.

В сравнении схем mFolfirinox и классической схемы лечения, в группах:

Медиана общей безрецидивной выживаемости — 30,4 – 17,0 (месяцев)
Медиана трехлетней безрецидивной выживаемости — 39,7% — 21,4%
Общая трехлетняя выживаемость — 63,4% против 48,6%
Трехлетняя специфическая выживаемость — 66,2% — 51,2%
Случаи рака 3-4 степени — 76% — 53%
Смерти — 0 — 1

Этот новый стандарт лечения уже активно внедряется ведущими онкологами Израиля и применяется к пациентам с хорошим общим состоянием. Результаты долговременного исследования протокола Фолфиринокс, который сейчас находится в фазе 3 клинического изучения, и результаты которого уже были обнародованы на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2018 году, показывают увеличение выживаемости на 15% за три года. Сейчас изучается возможность использования схемы mFolfirinox в качестве неоадъювантной и передоперационной химиотерапии.

Схема Фолфиринокс как альтернатива классической химиотерапии

Несмотря на мрачный прогноз, которым известна карцинома поджелудочной железы, обнадеживающий итог показывает увеличение средней выживаемости до 4,5 лет, что больше чем в два раза, по сравнению со стандартным протоколом химиотерапии гемцитабином. Этот протокол также является более экономным вариантом.

Данная комбинация препаратов иммунотерапии и хирургическая операция при карциноме поджелудочной железы уже сейчас становится золотым стандартом лечения в клиниках Израиля под руководством лучших хирургов-онкологов.

Главной проблемой при стандартном лечении химиотерапией гемцитабином и фторпиримидином является появление рецидивов у 71-76% пациентов в течение двух лет, поэтому настало время поиска более эффективных схем и кардинальных изменений в этой области.

Источник: Medscape/ Best Survival Ever in Resectable Pancreatic Cancer/ Roxanne Nelson, BSN, RN, June 04, 2018.

♦ Сотрудничество с всемирно известными врачами Израиля и крупными клиниками.
♦ Доступ к прогрессивным медицинским технологиям.
♦ Быстрая качественная организация консультаций, диагностики и лечения, в плановом и срочном порядке.
♦ Сопровождение и перевод.

Несмотря на повышение общей выживаемости для большинства видов рака, лечение против рака поджелудочной железы наименее эффективно. В течение многих десятилетий выживаемость пациентов, страдающих раком поджелудочной железы, остается удручающе низкой. Для всех стадий рака поджелудочной железы, одно- и пятилетние показатели выживаемости составляют 20 процентов и 4 процента соответственно. Основной причиной является позднее выявление заболевания и распространённость опухоли. На момент постановки диагноза только 20 процентов пациентов имеют опухоли, ограниченные поджелудочной железой. Некоторые опухоли неоперабельны из-за поражения сосудистой оболочки.

По словам специалистов, абдоминальная хирургия, один из основных аспектов лечения рака поджелудочной железы, с течением времени значительно улучшилась. Тем не менее, технические усовершенствования и значительные достижения в послеоперационном уходе, который снижает осложнения и послеоперационную летальность, не повышает выживаемость пациентов. Статистика показывает, что у пациентов с операбельным раком средняя выживаемость составляет всего от 18 до 20 месяцев, с общей выживаемостью за пять лет от 20 до 25 процентов.

Специалисты могут вполне благополучно проводить сложные раковые операции, в том числе передовые реконструкции артерий и вен, но без существенного влияния на долгосрочные результаты. Для каждого разработанного технического усовершенствования, существует постепенное снижение улучшения общей выживаемости, поясняют хирурги-онкологи. Поскольку у большинства пациентов, после радикальной операций, развиваются метастазы, очевидно, что, скорее всего, на момент операции не был выявлен процесс метастазирования.

Для уничтожения невидимых раковых клеток и улучшения долгосрочных результатов, американская клиника Майо начала использовать комбинации препаратов FOLFIRINOX для неоадъювантной терапии. В III фазе испытаний для пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы, у FOLFIRINOX показатели скорости реакции были более чем в три раза больше, по сравнению с терапией гемцитабином. Также была отмечена значительная скорость ответной реакции у пациентов с пограничными или местно-распространенными опухолями. Данная группа пациенты проходит облучение перед операцией, чтобы не допустить наличия опухолевых клеток по краям среза.

Новый подход имеет много преимуществ. Определив пациентов, которые, на момент постановки диагноза, имеют микрометастазы устойчивые к химиотерапии, специалисты тем самым спасают их от ненужной операции. Новый метод помогает уменьшить распространённость раковой опухоли, которая в противном случае останется неоперабельной либо сохранит риск наличия остаточных клеток на краях среза. Данный подход также позволяет пациентам еще до операции пройти необходимое лечение по удалению известных метастатических раковых клеток и дает время на то, чтобы физически подготовиться к серьезной операции.

Пациенты, у которых отсутствуют метастазы, нет регрессии или первичная опухоль не прогрессирует, нет ответа на биомаркеры, и наблюдается улучшение клинических симптомов, проходят операцию значительно лучше, чем в среднем. Края срезов опухоли у них значительно чище, меньше поражение лимфатических узлов.

Таким пациентам рекомендуют пройти агрессивную операцию с несколькими реконструкциями сосудов, потому что шансы на положительный исход значительно выше. Специалисты клиники пытаются выработать стратегию и выполнять операцию на пациентах, которым действительно может помочь хирургическое вмешательство. Врачи тщательно просчитывают шансы пациентов и дают им новую надежду.

Хотя каждый пациент и онкологический случай отличаются, врачи ограничивают вариабельность для максимизации результата. Это помогает хирургическим путем выйти за границы возможного, принимать ранее неоперабельных пациентов, и добиться этого с помощью сложных процедур. Специалисты отмечают, что это действительно переломное время в хирургии рака поджелудочной железы. Теперь у врачей есть эффективный курс химиотерапии, улучшенное облучение и передовые хирургические методы для комбинированного подхода к лечению коллективного подхода.

С пациентами работает терапевтическая группа, которая включает в себя хирургов, онкологов, диетологов и психологов. Краткосрочные результаты нового метода очень перспективны.

Для пациентов с карциномой поджелудочной железы, которая по причине ее резистентности к лечению относится к онкологическим заболеваниям с наихудшим прогнозом, есть основания для надежды. По результатам исследования, опубликованного недавно в Медицинском журнале Новой Англии ("New England Journal of Medicine"), адъювантная терапия по протоколу FOLFIRINOX значительно продлила безрецидивную и общую выживаемость пациентов после резекции с хирургическим клиренсом R0 или R1.

Каждый год в Германии около 17 000 человек заболевают раком поджелудочной железы. Число смертей от этой болезни не намного ниже, и составляет приблизительно 16 500 случаев. Ввиду увеличения числа заболеваний рак поджелудочной железы вскоре может стать второй по частоте причиной смерти от рака, если не будут достигнуты значительные успехи в терапии.

Даже если опухоли могут быть удалены полностью, лишь немногие пациенты живут более 2 лет. Попытки убить скрытые раковые клетки при помощи адъювантной химиотерапии, которая, к примеру, повышает шансы на выживание при раке кишечника, в случае с раком поджелудочной железы давно провалились. Только в исследовании CONKO-001 благодаря применению Гемцитабина удалось увеличить безрецидивную выживаемость с 6,7 до 13,4 месяцев (однако общая выживаемость повысилась с 20,2 лишь до 22,8 месяцев). В рамках исследования ESPAC-4 путем применения комбинации Гемцитабина и Капецитабина удалось достичь дальнейшего повышения общей выживаемости до 28,0 месяцев в сравнении с 25,5 месяцами при монотерапии с применением Гемцитабина.

В исследовании принимали участие 493 пациента, которые уже восстановились после операции, в ходе которой опухоль была удалена полностью по результатам микроскопического (хирургический клиренс R0) или макроскопического исследования (хирургический клиренс R1). Другим критерием включения в исследование был показатель онкомаркера СА 19-9 ниже 180 Ед/мл.

Пациенты были отобраны и распределены на группы, получающие в течение 6 месяцев лечение с применением Гемцитабина или модифицированную схему терапии в режиме FOLFIRINOX (Фторурацил, Лейковорин, Иринотекан и Оксалиплатин).

Как сообщают Тьерри Конроу и его команда из Института онкологии Лотарингии в Нанси, средняя продолжительность безрецидивной выживаемости, т. е. основная конечная точка исследования, составляла в среднем 21,6 месяцев в группе, получавшей модифицированное лечение по протоколу FOLFIRINOX, в сравнении с 12,8 месяцами в группе, получавшей лечение с применением Гемцитабина (коэффициент риска 0,58; 95 % доверительный интервал от 0,46 до 0,73). Через три года безрецидивная выживаемость составила 39,7 % в группе, получавшей лечение по протоколу FOLFIRINOX, в сравнении с 21,4 % в группе, получавшей лечение с применением Гемцитабина. Общая средняя выживаемость выросла с 35,0 до 54,4 месяцев (коэффициент риска 0,64; 0,48-0,86). Индекс общей средней выживаемости через 3 года составил 63,4 % в группе, получавшей лечение по протоколу FOLFIRINOX, и 48,6 % в группе, получавшей лечение с применением Гемцитабина.

Более высокая продолжительность выживания была достигнута за счет повышенной токсичности. В группе, получавшей лечение по протоколу FOLFIRINOX, побочные действия 3-ей или 4-й степени имели место у 75,9 % пациентов, в сравнении с 52,9 % пациентов в контрольной группе. В группе, получавшей лечение по протоколу FOLFIRINOX, более часто возникали побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, при этом на первом месте стояла диарея (84,4 %, из них 18,6 % 3-ей или 4-й степени). В группе, получавшей лечение с применением Гемцитабина, чаще развивалась тромбоцитопения (50,4 %, из них 4,5 % 3-ей или 4-й степени). Нейтропения возникала у пациентов в обеих группах примерно с одинаковой частотой. Один пациент в группе, получавшей лечение в виде Гемцитабина, умер вследствие интерстициального пневмонита, который был расценен как последствие терапии.

Следующим шагом в химиотерапии рака поджелудочной железы, по мнению редактора Хеди Киндлер из Чикагского университета, может стать неоадъювантная химиотерапия, направленная на увеличение частоты резекций с хирургическим клиренсом R0. Этой цели может служить и предоперационная лучевая терапия. Результаты исследований по этим двум подходам ожидаются.

Злокачественные опухоли поджелудочной железы делятся на две группы: опухоли экзокринной части (95% случаев) и опухоли эндокринной части (5% случаев). В казуистически редких случаях встречаются мезенхимальные опухоли и лимфомы.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование осуществляется на основании TNM классификации рака поджелудочной железы (РПЖ) (8-е издание, 2017 г.) (табл. 1).

Первичная опухоль (T):

• ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли

• Tis — carcinoma in situ

• T1 — опухоль ограничена поджелудочной железой до 2 см в наибольшем измерении

• Т2 — опухоль ограничена поджелудочной железой; более 2 см, но не более 4 см в наибольшем измерении

• Т3 — опухоль более 4 см в наибольшем измерении

• Т4 — опухоль распространяется на чревный ствол, верхнюю брыжеечную или общую печёночную артерию

Регионарные лимфатические узлы (N):

• NX — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфоузлов

• N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфоузлов

• N1 — наличие метастазов в 1-3 регионарных лимфоузлах

• N2 — наличие метастазов в 4 или более регионарных лимфоузлах

К регионарным лимфоузлам для опухоли головки поджелудочной железы относятся лимфоузлы вдоль общего желчного протока, общей печёночной артерии, воротной вены, пилорические, инфрапилорические, субпилорические, проксимальные брыжеечные, чревные, передние и задние панкреатоду-оденальные, вдоль верхней брыжеечной вены и правой латеральной стенки верхней брыжеечной артерии. К регионарным лимфоузлам для опухоли тела и хвоста поджелудочной железы относятся лимфоузлы вдоль общей печёночной артерии, чревного ствола, селезёночной артерии, ворот селезёнки, а также забрюшинные и латеральные аортальные лимфоузлы. Адекватное послеоперационное стадирование предполагает морфологическое изучение не менее 10 лимфатических узлов.

Отдалённые метастазы (M):

• M0 — нет отдалённых метастазов

• M1 — наличие отдалённых метастазов

Таблица 1. Стадирование рака поджелудочной железы

Диагноз РПЖ устанавливается на основании анамнестических и лабораторных данных и результатов инструментального обследования. Морфологическое исследование является основой диагноза. Материал для него может быть получен во время операции или с помощью пункции/биопсии. Хирургическое вмешательство в ряде случаев может быть выполнено без морфологического подтверждения диагноза, в то время как консервативное лечение требует обязательной верификации ввиду значительной вероятности ложноположи-
тельных заключений инструментальных методов исследования, а также для исключения нейроэндокринных опухолей. В случае высокого риска осложнений, связанных с биопсией, при планировании гистологического исследования следует выполнить тонкоигольную пункцию образования (чрескожную или эндоскопическую). В план обследования должны быть включены:

• осмотр, сбор анамнеза болезни, семейного анамнеза;

• клинический анализ крови;

• биохимический анализ крови с оценкой функции печени, почек;

• УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, шейно-надключичной области;

• УЗИ малого таза для женщин;

• R-графия органов грудной клетки;

• эндосонография для оценки распространённости и резектабельности, а также для навигации забора материала с целью морфологического исследования;

• КТ грудной клетки, брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием (обязательно получение изображений в артериальную и портальную венозую фазы)для определения степени распространённости, резектабельности или оценки эффективности консервативного лечения;

• МРТ брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием для определения степени распространённости, резектабельности или оценки эффективности консервативного лечения;

• ПЭТ/КТ для оценки первичной распространённости при решении вопроса о возможности выполнения радикальной операции или при планировании ЛТ;

• лапароскопия с целью определения распространённости, оценки резектабельности или взятия биопсии;

• ангиография с целью определения резектабельности;

• пункция/биопсия первичной опухоли или метастаза с целью морфологической верификации диагноза;

• при наличии в семейном анамнезе опухолевых заболеваний (>1 близкая родственница, страдавшая раком яичников в любом возрасте или раком молочной железы в возрасте до 50 лет, или два родственника, страдавших раком поджелудочной железы, яичников, молочной железы или предстательной железы)целесообразно генетическое консультирование и определение герминальной мутации BRCA 1 и 2.

3.1. Лечение неметастатического рака поджелудочной железы (любая Т, любая N, M0)

Решение о тактике лечения неметастатического РПЖ основано на оценке резектабельности первичной опухоли, которая должна производиться специалистами-хирургами, обладающими достаточным опытом хирургического
лечения больных с опухолями билиопанкреатодуоденальной области. В табл.2 приведена классификация, которая позволяет судить о резектабельности процесса по данным КТ.

Таблица 2. Оценка резектабельности неметастатического рака поджелудочной железы
(критерии клиники M. D. Anderson)

Не вовлечена;
нормальная
жировая про-
слойка между
опухолью
и артерией

Опухолевая инфильтрация 2 /сут. внутрь ежедневно в течение всего периода облучения. Применение гемцитабина в дозе 300 мг/м 2 еженедельно в качестве радиосенсибилизатора во время ЛТ является возможной альтернативой, однако существенно более токсичной, и, по-видимому, менее эффективной. При проведении стереотаксической ЛТ сочетанная ХТ не проводится, РОД составляет 7,5 Гр, 5 раз до СОД 37,5 Гр.

Основным дозолимитирующим фактором при стереотаксической ЛТ рака поджелудочной железы является наличие полых органов, таких как желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкая или толстая кишка. Это обусловлено высоким риском развития тяжёлых постлучевых повреждений (расстояние между объёмом облучения и органами риска должно составлять не менее 5 мм).

Вовлечение этих органов в опухолевый процесс является противопоказанием к стереотаксической ЛТ.

3.1.3. Хирургическое лечение

Стандартным доступом при всех операциях на поджелудочной железе является срединная лапаротомия. При опухолях головки поджелудочной железы следует выполнять гастропанкреатодуоденальную резекцию. При опухолях тела или хвоста поджелудочной железы следует выполнять дистальную субтотальную резекцию
поджелудочной железы, включающую удаление тела, хвоста железы, а также селезёнки. Стандартный объём лимфодиссекции предполагает удаление следующих лимфатических узлов: надпилорических и подпилорических, лимфоузлов по ходу печёночной артерии и чревного ствола с его ветвями, лимфоузлов вдоль
общего желчного протока, лимфоузлов вокруг пузырного протока, ретропанкреатических лимфоузлов, лимфоузлов по нижнему краю головки поджелудочной железы, лимфоузлов по правой полуокружности верхней брыжеечной артерии, лимфоузлов по верхнему краю головки поджелудочной железы. При карциномах тела и хвоста поджелудочной железы рекомендовано удаление следующих групп лимфоузлов: лимфоузлов ворот селезёнки, лимфоузлов вдоль селезёночной артерии, лимфоузлов по нижнему краю поджелудочной железы.

Стандартная лимфаденэктомия должна включать удаление не менее 10 лимфатических узлов.

3.1.4. Адъювантная терапия

В случае предоперационной ХТ длительностью 6 мес. с последующим хирургическим лечением после операции рекомендовано динамическое наблюдение без адъювантной терапии. При длительности предоперационной ХТ
меньше 6 мес. рекомендовано применение адъювантной ХТ так, чтобы общая продолжительность ХТ составила 6 мес. В случае хирургического лечения без предоперационной ХТ адъювантная ХТ рекомендована всем пациентам вне зависимости от стадии и радикальности операции. Лечение должно быть начато в течение 3 мес. после операции (оптимально — в течение 6 нед.).

Если послеоперационные осложнения не позволяют начать ХТ в течение 3 мес., проведение адъювантной ХТ в более поздний период нецелесообразно, показано динамическое наблюдение и назначение лечения по факту прогрессирования болезни. Рекомендуемые режимы адъювантной ХТ представлены в табл. 3.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы адъювантной химиотерапии при раке поджелудочной железы

mFOLFIRINOX 1 : оксалиплатин 85мг/м 2 в/в 120 мин., иринотекан 150мг/м 2 в/в 90 мин.,
кальция фолинат 400 мг/м 2 в/в 120 мин., 5-фторурацил 2400 мг/м 2 в/в инфузия в тече-
ние 46 часов, каждые 2 нед., всего 12 циклов

GEMCAP: гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в капельно 30 мин. в 1-й, 8-й и 15-й дни + капецита-
бин 1660 мг/м 2 внутрь ежедневно с 1 -го по 21-й день каждые 4 нед., всего 6 циклов

• гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в капельно 30 мин. еженедельно 7 нед., далее 1000 мг/м 2
в 1 -й, 8-й и 15-й дни каждые 4 нед., всего 6 циклов или

• капецитабин 2000-2500 мг/м 2 /сут. внутрь с 1 -го по 14-й день каждые 3 нед., всего
8 циклов или

• 5-фторурацил 425 мг/м 2 в/в струйно + кальция фолинат 20 мг/м 2 в/в струйно
с 1 -го по 5-й дни каждые 4 нед., всего 6 циклов

1 mFOLFIRINOXрекомендуется только пациентам в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0-1 балл, без серьёзных осложнений хирургического лечения, сопутствующих заболеваний и с уровнем общего билирубина 2
в/в 120 мин., иринотекан 180 мг/м 2
в/в 90 мин., кальция фолинат
400 мг/м 2 в/в 120 мин., 5-фторурацил
400 мг/м 2 в/в болюс, 5-фторурацил
2400 мг/м 2 в/в инфузия в течение 46
часов, каждые 2 нед.)

• состояние по шкале ECOG 0-1 балл;

• общий билирубин 2
в/в капельно 30 мин. + гемцитабин
1000 мг/м 2 в/в капельно 30 мин. в 1-й,
8-й, 15-й дни каждые 4 нед.

• состояние по шкале ECOG 0-2 балла;

• общий билирубин 2 в/в 1-й, 8-й
дни каждые 3 нед. в сочетании с од-
ним из производных платины:

• цисплатин 60-75мг/м 2 в/в в 1-й
день или

• карбоплатин AUC 4-5 в/в в 1-й
день или

• оксалиплатин 100-130мг/м 2 в/в
в 1-й день

• состояние по шкале ECOG 0-2 балла;

• общий билирубин 2 в/в 1,8, 15
каждые 4 нед.

• состояние по шкале ECOG 2 балла

• общий билирубин 2 или полная отмена) и инфузионного (до 2000 мг/м 2 ) введения 5-фторурацила;

• редукция дозы иринотекана (до 165 мг/м 2 );

• редукция дозы оксалиплатина (до 65 мг/м 2 ).

3.2.2. Лучевая терапия

Применение ЛТ возможно в случае локорегионарного рецидива после хирургического лечения, а также продолженного роста первичной нерезектабельной опухоли после ХТ при отсутствии отдалённых метастазов.

Оптимальная последовательность применения ХТ и ЛТ в таких ситуациях не определена.

Облучение проводится в РОД 1,8-2,0 Гр до СОД 45-54 Гр в сочетании с капецитабином в дозе 1600 мг/м 2 /сут. внутрь ежедневно в течение всего периода облучения. В случае применения стереотаксической ЛТ рекомендуется ис- пользовать 3 фракции до СОД 30-45 Гр или 5 фракций до СОД 25-45 Гр. В объём
облучения включаются первичная опухоль с вовлечёнными лимфатическими узлами или рецидивная опухоль.

3.2.3. Химиотерапия II линии

Рекомендуемые режимы ХТ II линии при РПЖ суммированы в табл. 5.

Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии II линии рака поджелудочной железы

Режим ХТ (лечение до прогрессирования/
неприемлемой токсичности)

Критерии
выбора режима ХТ

Nab-паклитаксел 100-125мг/м 2 в/в капельно 30 мин. +
гемцитабин 750-1000 мг/м 2 в/в капельно 30 мин. в 1-й,
8-й, 15-й дни каждые 4 нед.

• ранее не использовался гемцитабин
и nab-паклитаксел;

• состояние по шкале ECOG 0-1 балл;

• общий билирубин 2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые
3 нед. в сочетании с одним из производных платины:

• цисплатин 60-75 мг/м 2 в/в в 1-й день или

• карбоплатин AUC 4-5 в/в в 1-й день или

• оксалиплатин 100-130 мг/м 2 в/в в 1-й день

• ранее не использовался гемцитабин и про-
изводное платины;

• состояние по шкале ECOG 0-2 балла;

• общий билирубин 2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни
каждые 4 нед.

• ранее не использовался гемцитабин;

• состояние по шкале ECOG 1-2 балла;

• общий билирубин 2 в/в 120 мин.,
иринотекан 165-180 мг/м 2 в/в 90 мин., кальция фолинат
400 мг/м 2 в/в 120 мин., 5-фторурацил 320-400 мг/м 2
в/в болюс, 5-фторурацил 2000-2400 мг/м 2 в/в инфузия
в течение 46 часов, интервал между циклами 2 нед.)

• ранее использовался гемцитабин;

• состояние по шкале ECOG 0-1 балл;

• общий билирубин 2 в/в 120 мин., кальция
фолинат 400 мг/м 2 в/в 120 мин., 5-фторурацил 400 мг/м 2
в/в болюс, 5-фторурацил 2400 мг/м 2 в/в инфузия в тече-
ние 46 часов, интервал между циклами 2 нед.);

XELOX (оксалиплатин 130 мг/м 2 в/в 120 мин. в 1-й день, ка-
пецитабин 2000 мг/м 2 /сут. внутрь 1-14 дни каждые 3 нед.);
FOLFIRI.3 (иринотекан 90 мг/м 2 в/в 60 мин. в 1-й день,
кальция фолинат 400 мг/м 2 в/в 120 мин. в 1-й день,
5-фторурацил 2000 мг/м 2 в/в инфузия в течение 46
часов, иринотекан 90 мг/м 2 в/в 60 мин. в 3-й день после
окончания инфузии 5-фторурацила, интервал между
циклами 2 нед.);

CAPIRI (иринотекан 200 мг/м 2 в/в 90 мин. в 1-й день, ка-
пецитабин 1600 мг/м 2 /сут. внутрь в 1-14-й дни каждые
3 нед.)

OFF (оксалиплатин 85 мг/м 2 в/в 120 мин. в 1 день,
кальция фолинат 200 мг/м 2 в/в 120 мин. в 1-й, 8-й, 15-й
дни, 5-фторурацил 2000 мг/м 2 в/в инфузия в течение 24
часов в 1 -й, 8-й, 15-й дни, интервал между циклами 3 нед.

• ранее использовался гемцитабин;

• состояние по шкале ECOG 0-1 балл;

• общий билирубин 2 /сут. внутрь в 1-14-й дни
каждые 3 нед.;

5-фторурацил 425 мг/м 2 в/в струйно + кальция фолинат
20 мг/м 2 в/в струйно в 1-5-й дни каждые 4 нед.

Читайте также: