Фактор некроза опухоли шмелева

Что такое фактор некроза опухоли (ФНО)?

Гликопротеин фактор некроза опухоли

ФНО (кахексин) — гликопротеин, регулирующий иммунные и воспалительные явления. Исследование на уровень ФНО позволяет выявить наличие заболеваний, осложнений, нарушений иммунного статуса, злокачественных образований. Концентрация гликопротеина является основополагающим фактором в определении тактики лечения при аутоиммунных заболеваниях, полиорганной недостаточности, онкологических патологиях.

ФНО впервые был обнаружен в качестве вещества, обладающего способностью вызывать некроз опухолевых клеток, откуда и произошло название. Кахексин активирует процесс уничтожения раковых клеток с помощью образования окиси азота и воздействия на мембранный кислород в клетке. Впоследствии было обнаружено, что ФНО имеет множество функций:

является ключевым регулятором всех воспалительных процессов;
при необходимости ускоряет либо приостанавливает процессы пролиферации В- и Т-лимфоцитов;
способствует активации белков острой фазы, выработке факторов роста нервов;
увеличивает экспрессию ряда антигенов, участвует в активации продукции антител;
стимулирует биосинтез факторов свёртывания;
разрушает вредоносные клетки: опухолевые, поражённые паразитами и вирусами;
способствует расщеплению жировой ткани;
провоцирует усиление синтеза некоторых интерлейкинов;
участвует в процессе отторжения трансплантированных тканей.

Норма для ФНО

Референтные интервалы зависят от лаборатории

Нормативные значения составляют 0 — 50 пг/л, но многие лаборатории исчисляют уровень ФНО в миллилитрах, тогда референсные значения равны 0 — 8,2 пг/мл.

При показателях в пределах нормы или небольшом повышении ФНО способствует резистентности организма к различным заболеваниям, стимулирует иммунитет, защищает от ионизирующей радиации, препятствует развитию злокачественных опухолей.

Но в высоких дозах провоцирует обратный эффект, патологии приобретают более тяжёлые формы, наиболее опасная из них — шоковый синдром. Также способствует развитию иных критических состояний, вызывает при хронических заболеваниях кахексию, при рассеянном склерозе провоцирует апоптоз нейронов и клеточную деградацию. У пациентов с малярией кахексин в большой концентрации развивает неврологический синдром, при артритах вызывает деформацию суставов, при сахарном диабете стимулирует уничтожение клеток, продуцирующих инсулин.

Повышенный уровень ФНО (причины)

Уровень показателя может возрастать при псориазе

Факторами, вызывающими высокую концентрацию ФНО являются:

тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, гепатит С);
нарушения в системе свёртывания (синдром ДВС);
менингит бактериального происхождения;
гнойные процессы поджелудочной железы;
сердечная недостаточность при ишемической болезни;
хроническая патология лёгких;
аутоиммунные патологии (СКВ, ревматоидный артрит);
обширные ожоги;
болезнь Крона;
аллергические реакции;
онкологические заболевания;
шоковые состояния;
псориаз, коллагенозы;
коронарный атеросклероз;
патология беременности;
отторжение трансплантата.

Пониженный уровень ФНО (причины)

Снижение показателя может иметь место при новообразовании желудка

Низкая концентрация указывает на причины:

положительная динамика заболевания, эффективная терапия;
истощение иммунной системы на фоне затяжных инфекционных заболеваний;
иммунодефицит, в том числе СПИД;
новообразования в желудке;
тяжёлый атопический синдром;
мегалобластная анемия.

На понижение уровня ФНО влияет приём кортикостероидов, иммунодепрессантов, цитостатических средств.

Показания к анализу на ФНО

Уровень показателя необходим при определении лечебной тактики

Исследование на уровень кахексина назначается:

В качестве показателя состояния иммунной системы при тяжёлом течении заболеваний.
Для определения стадии и формы различных болезней.
При онкологических заболеваниях.
Для выявления скрытых патологических процессов.
При выборе тактики лечения ряда заболеваний.
При терапии ингибиторами ФНО, препаратами на основе ФНО.

Подготовка к исследованию

Подготовка к анализу обеспечивает истинные результаты

Перед сдачей анализа необходимо учесть следующие правила:

За сутки до исследования следует исключить алкоголь, курение, чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки.
Последний приём пищи должен быть завершен за 12 часов до анализа.
В день сдачи образца крови не употреблять чай, кофе либо иные напитки. Можно пить чистую воду.
Приём лекарств рекомендуется отменить. Если это сделать невозможно, необходимо предоставить перечень медицинских препаратов лечащему врачу.
Все иные исследования (УЗИ, рентген) должны проводиться после анализа.
Сдавать кровь следует утром.

ФНО в диагностике и лечении онкологических заболеваний

Препараты ФНО заняли прочное место в лечении онкопатологии

Уровень ФНО значительно возрастает при злокачественных образованиях, так как кахексин активно принимает участие в иммунном противоопухолевом ответе, вызывает лизис онкологических клеток и геморрагический некроз опухолей. Примечательно, что действие ФНО направлено именно на злокачественные клетки, не затрагивая здоровые. Эти свойства подвигли учёных к созданию противоопухолевых препаратов на основе ФНО.

Первые опыты дали положительный результат в борьбе с онкологическими новообразованиями, но сопровождались множеством побочных эффектов, так как ФНО обладают высокой токсичностью. Тогда препараты начали вводить в зону опухоли, чтобы оказывать воздействие локально. Вместе с этим во всём мире продолжались разработки менее токсичного лекарственного средства.

Препарат на основе ФНО

В Европе был создан рекомбинантный препарат ФНО под названием Беромун, обладающий способностью повреждать сосуды злокачественных опухолей. В США исследуют различные комбинации ФНО с иными препаратами, а также применяют коллоидное золото, связанное с ФНО. В России в 1990 году был создан препарат на основе ФНО и Тимозина альфа 1, получивший название Рефнот.

Токсичность современных препаратов снижена в 100 раз, их можно применять внутримышечно и подкожно, вследствие чего достигается эффект воздействия, как на саму опухоль, так и на отдалённые метастазы. ФНО в новом виде применяют в качестве самостоятельного лечения и наряду с лучевой и химиотерапией. Преимуществом лекарств с ФНО является их избирательное воздействие на раковые клетки. Также препараты способствуют более лёгкой переносимости облучения и химиотерапии, помогают снизить интоксикацию, служат профилактическим средством против инфекционных осложнений при терапии. В целом положительный эффект достигнут примерно в 60% случаев.

Программа обследования для офисных сотрудников
Обследование домашнего персонала
Оценка риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы
Диагностика антифосфолипидного синдрома (АФС)
Оценка функции печени
Диагностика состояния почек и мочеполовой системы
Диагностика состояния желудочно-кишечного тракта
Диагностика заболеваний соединительной ткани
Диагностика сахарного диабета
Диагностика анемий
Онкология
Диагностика и контроль терапии остеопороза
Биохимия крови
Диагностика состояния щитовидной железы
Госпитальные профили
Здоров ты – здорова страна
Гинекология, репродукция
Здоровый ребёнок: для детей от 0 до 14 лет
Инфекции, передаваемые половым путём (ИППП)
Проблемы веса
VIP-обследования
Болезни органов дыхания
Аллергия
Определение запасов микроэлементов в организме
Красота
Витамины
Диеты
Лабораторные исследования перед диетой
Спортивные профили

Гематологические исследования

Глюкоза и метаболиты углеводного обмена
Белки и аминокислоты
Желчные пигменты и кислоты
Липиды
Ферменты
Маркеры функции почек
Неорганические вещества/электролиты:
Витамины
Белки, участвующие в обмене железа
Кардиоспецифичные белки
Маркёры воспаления
Маркёры метаболизма костной ткани и остеопороза
Определение лекарственных препаратов и психоактивных веществ
Биогенные амины
Метаболический синдром
Специфические белки

Комплексные иммунологические исследования
Лимфоциты, субпопуляции
Оценка фагоцитоза
Иммуноглобулины
Компоненты комплемента
Регуляторы и медиаторы иммунитета
Интерфероновый статус, оценка чувствительности к иммунотерапевтическим препаратам:

Системные заболевания соединительной ткани
Ревматоидный артрит, поражения суставов
Антифосфолипидный синдром
Васкулиты и поражения почек
Аутоиммунные поражения желудочно-кишечного тракта. Целиакия
Аутоиммунные поражения печени
Неврологические аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные эндокринопатии
Аутоиммунные заболевания кожи
Заболевания легких и сердца
Иммунная тромбоцитопения

Клинический анализ мочи
Биохимический анализ мочи

Светооптическое исследование сперматозоидов
Электронно-микроскопическое исследование спермы
Антиспермальные антитела

Генетические VIP-профили
Образ жизни и генетические факторы
Репродуктивное здоровье
Иммуногенетика
Резус-фактор
Система свертывания крови
Болезни сердца и сосудов
Болезни желудочно-кишечного тракта
Болезни центральной нервной системы
Онкологические заболевания
Нарушения обмена веществ
Описание результатов генетических исследований врачом-генетиком
Фармакогенетика
Система детоксикации ксенобиотиков и канцерогенов
Определение пола плода
Резус-фактор плода

Обследование новорождённых для выявления наследственных болезней обмена веществ
Дополнительные исследования (после проведения скрининга и консультации специалиста)

Исследование качества воды
Исследование качества почвы

Общая оценка естественной микрофлоры организма
Исследование микробиоценоза урогенитального тракта (ИНБИОФЛОР)
Фемофлор: профили исследований дисбиотических состояний урогенитального тракта у женщин
Специфическая оценка естественной микрофлоры организма

Кровь
Моча
Кал
Спермограмма
Гастропанель
УЗИ

Полезно знать

Литература

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Фактор некроза опухоли-альфа – определение концентрации в крови белка, продуцируемого иммунокомпетентными клетками и участвующего в комплексной регуляции воспалительных и иммунных процессов в организме человека.

Tumor necrosis factor-alpha, TNF-α, cachectin.

Пг/мл (пикограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 24 часов до исследования.
Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Фактор некроза опухоли относится к классу цитокинов – белков, которые вырабатываются различными клетками иммунной системы для регуляции комплекса межклеточных взаимодействий при иммунном ответе. Название белка отражает лишь один из его биологических эффектов, обнаруженный в опытах на мышах, после которых и был открыт ФНО. Однако роль этого цитокина не ограничивается разрушением опухолевых клеток - помимо этого, ФНО принимает ключевое участие в регуляции иммунного ответа.

Основные клетки, продуцирующие фактор некроза опухоли, это активированные моноциты и макрофаги. Также ФНО может выделяться гранулоцитами периферической крови, естественными киллерами и Т-лимфоцитами. Главными стимуляторами секреции фактора некроза опухоли являются вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма (например, липополисахариды грамотрицательных бактерий). Кроме того, роль стимуляторов могут выполнять и другие цитокины, вырабатываемые иммунными клетками: интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны.

Основные биологические эффекты фактора некроза опухоли:

цитотоксическая активность – ФНО обуславливает геморрагический некроз опухолевых клеток, а также вызывает гибель клеток, пораженных вирусами;

оказывает иммуномодулирующее действие - активирует гранулоциты, макрофаги, гепатоциты (усиливается продукция белков острой фазы), стимулирует синтез других провоспалительных цитокинов;

стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, усиливает поступление их из костного мозга в кровь и миграцию в очаг воспаления.

Выраженность биологических эффектов ФНО зависит от его концентрации. Так, в низких концентрациях он действует преимущественно в месте выработки, опосредуя локальные иммуновоспалительные процессы. Однако в высоких концентрациях он может приводить к гиперактивации цитокинов и потере контроля организмом за воспалением и иммунными реакциями.

Фактор некроза опухоли играет основную роль в развитии некоторых критических состояний. В начальных стадиях развития синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) и сепсиса происходит увеличение концентрации ФНО в крови (под влиянием бактериальных эндотоксинов). В настоящее время считается, что высокие концентрации ФНО на фоне тяжелой инфекции и сепсиса приводят к развитию септического шока. ФНО способен вмешиваться в процессы обмена жиров и углеводов и вызывать у пациентов с опухолями и длительными инфекционными заболеваниями истощение и кахексию.

Помимо цитотоксической активности против опухолевых и инфицированных клеток, ФНО принимает участие и в реакциях отторжения трансплантированных органов и тканей. Повышение концентрации цитокина в крови в ранние сроки после трансплантации может косвенно говорить о начале реакции отторжения. ФНО участвует в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита.

Это далеко не исчерпывающий список биологических эффектов ФНО. Однако перечисленные эффекты фактора некроза опухоли определяют основные диагностические потребности исследования его концентрации.

Для чего используется исследование?

Для определения концентрации фактора некроза опухоли в крови.

Когда назначается исследование?

Определение концентрации ФНО не является рутинным исследованием. Учитывая, что данный цитокин принимает участие в широком спектре иммунных процессов, необходимость его исследования определяется конкретной клинической ситуацией. Нередко уровень ФНО исследуется в комплексе с другими цитокинами для диагностики нарушений иммунного статуса. У пациентов с тяжелыми инфекциями и сепсисом уровень цитокина коррелирует с тяжестью и исходом заболевания. Иногда целесообразно определять уровень ФНО при терапии лекарственными препаратами класса ингибиторов фактора некроза опухоли.

Что означают результаты?

Кто назначает исследование?

Ревматолог, онколог, трансплантолог, терапевт, врач общей практики.

Литература

Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Page 974.

A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Page 644.

Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 236-237.

О.В. ОЛЫЛНИЦКАЯ', [в.и. МАСЫЧЕВА-j И.В. КРАВЧЕНКО™, Т.С. НУРГОЖИН"", Ю.Э. РУСАК"', А.Е. ГУЛЯЕВ™

Ханты-Мансийский автономный округ - Югра, Россия, 628403

проспект Кабанбай батыра,53, Астана, Республика Казахстан, 0W000

Аннотация. В настоящее время значительное место в перечне уже используемых и разрабатываемых медицинских препаратов, с которыми связаны большие надежды, занимают препараты, полученные с помощью генной инженерии и совремепной биотехнологии. Действующим началом этих лекарств являются генно-инженерные препараты на основе субстанции цитокинов. В качестве абсолютно нового тренда в системе медикаментозной коррекции течения раневого процесса в последние годы проявилась тенденция использования фактора некроза опухоли.

Создание лекарственных форм для наружного применения, сочетающих в своём составе активные субстанции и вспомогательные вещества, направленно действующие на раневой процесс, является актуальной задачей, в решении которой одно из главных мест занимает местное лечение с использованием мазей, гелей и линиментов.

Здесь отметим, что одним из направлений при создании новых форм препаратов TNF-альфа является использование различных полимеров. Модифицированные полимерами ФНО-альфа активно изучаются, например, в Японии и Китае . Более того, в настоящее время во многих странах мира ведутся разработки и широкие исследования новых форм TNF-альфа с целью создания па их основе эффективных лекарственных средств нового поколения.

Ключевые слова: Цитокины, фактор некроза опухоли - альфа, раны кожи, репаративный процесс.

THE USE OF SUBSTANCE OF THE TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA FOR THE CORRECTION OF THE HEALING

PROCESS (LITERATURE REVIEW)

O.V. OLSHNITSKAYA', V.I. MASYCHEVA", I.V. KRAVCHENKO"', T.S. NURGOZHIN"", J.E. RUSAK"', A.E. GULYAEV"

'BU Yugra Khanty-"Surgut clinical kozhnovenerologichesky dispensary" str. Coast, 70, Surgut, Tyumen region,

Khanty-Mansi Autonomous Area - Yugra, Russia, 628403

Institute of Medical Biotechnology FBUN SRC VB "Vector”, r.p.Koltsovo Novosibirsk region Novosibirsk Region, Russia, 630559 'Surgut State University, Khanty-Mansiysk Autonomous Okrug - Ugra, Str. Lenina. 1, Surgut, Kltanty-Mansi Autonomous Okrug, Russia, 628400 Department of organization and development of translational medicine and longevity NC "Life Sciences Center" JSC Nazarbayev University, Kabanbay knight, 53, Astana, Republic of Kazakhstan, 010000

Abstract. Currently a significant place in the list of already existing and developing medicines that are associated with high hopes, take drugs created through genetic engineering and modern biotechnology. The foundations of these drugs are genetically engineered drugs on the basis of the substance of cytokines. A new trend in the system of medical correction of the course of wound process in recent years is the use of tumor necrosis factor. Development of dosage forms for external use, combining the structure of the active substances and excipients, acting on the wound healing process is the actual problem, in which one of the main places is local treatment with ointments, gels and liniments. The research presented in this article allows to confirming the hypothesis that “the tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha or TNF-alpha) is a key mediator in the process of wound healing, especially in protracted and chronic variants course of inflammation". The authors note that one of the directions in the creation of new forms of drugs TNF-alpha is the use of different polymers. Modified-polymers TNF-alpha are being actively studied, for example, in Japan and China. Currently, in many countries the development and extensive research on new forms of TNF-alpha are aimed at creation of effective new generation medications.

Key words: cytokines, tumour-alpha necrosis factor, wound of skin, reparative process.

Проблемные ситуации при лечении ран различной этиологии возникают довольно часто, можно считать, что это является распространённым явлением в хирургии, в конечном итоге эти проблемы проявляются в виде явно ощутимого бремени затрат здравоохранения и общества в целом [9]. Общая стоимость лечения пациентов с ранами, особенно хроническими и снижение качества их жизни трудно измеримы. Продолжающееся интенсивное исследование патогенеза раневого процесса в острых и хронических вариантах течения имеет своим следствием в последние 5-8 лет фокусирование внимания на роли цитокинов [10]. Стало понятно, что заживление раны - сложнейший биологический феномен, в котором участвуют не только клеточные элементы соединительной ткани, но и многочисленные факторы иммунной системы, в том числе и цитокины [11]. А использование в практической медицине новых сведений, полученных в этой области знаний в последние годы, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения пациентов с данной патологией.

К настоящему времени, для терапии ран, ожогов и трофических язв предложено большое количество (более 1000) препаратов и методов лечения Создание лекарственных форм для наружного применения, сочетающих в своём составе активные субстанции и вспомогательные вещества, направленно действующие на раневой процесс, является актуальной задачей, в решении которой одно из главных мест занимает местное лечение с использованием мазей, гелей и линиментов. Расширение познаний о закономерностях заживления язв привело к тому, что их лечение стали проводить дифференцированно в зависимости от глубины поражения, стадии раневого процесса, локализации поражения и от ряда других факторов [11,12].

Значительное место в перечне уже используемых и разрабатываемых медицинских препаратов, с которыми связаны большие надежды, занимают препараты, полученные с помощью генной инженерии и современной биотехнологии. Действующим началом этих лекарств являются генно-инженерные препараты на основе субстанции цитокинов. В качестве абсолютно нового тренда в системе медикаментозной коррекции течения раневого процесса в последние годы проявилась тенденция использования фактора некроза опухоли [13].

Следует указать, что вообще, среди цитокинов совершенно определённо выделяется фактор некроза опухолей альфа (ФНО-альфа или TNF-альфа). Он, как известно, с одной стороны, является медиатором местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма, с другой, обеспечивает формирование защитных реакций организма против инфекционных агентов, обеспечивает разрушение опухолевых клеток, участвует в процессах воестановления тканей, сокращает время свёртывания крови и т.д. [14].

Исходно, позволим себе сформировать следующую гипотезу: ФНО-альфа (или TNF-альфа) является важнейшим медиатором в процессе заживления раны, особенно при затяжных и хронических вариантах течения воспаления, а регуляция активности этого фактора может обеспечить корректировку интенсивности заживления. Далее, в подтверждение данной гипотезы мы приведём некоторые фактические данные с обсуждением их прикладного значения.

TNF-альфа-опосредованн ые эффекты.

Несколько типов клеток, включая активированные макрофаги, нейтрофилы и кератиноциты производят TNF- а, и, в свою очередь, TNF-а опосредует различные виды деятельности в различных типах клеток. TNF-a действует через два различных типа клеточных рецепторов - TNF- Rp55 и TNF-Rp75 [15,16]. Было показано, что рецепторы р55 связаны с синтезом супероксиддисмутазы и цитотоксичностью, в то время как р75 рецепторы стимулируют пролиферацию тимоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов [16].

Можно предполагать, что практически все типы клеток, участвующих в реализации раневого процесса подвергаются воздействию TNF-a, па всех этапах заживления ран. Так, во время воспалительной фазы TNF-a индуцирует синтез клеточных молекул адгезии на поверхности нейтрофилов и эндотелиальных клеток, что важно для миграции нейтрофилов и адгезии во время пролиферативной фазы, когда размножаются кератиноциты и их активность зависит от болеее раннего эффекта TNF-a [17]. Безусловно, что существуют очевидные сложности в понимании того, посредством каких механизмов TNF-a стимулирует пролиферацию эндотелиальных и ангиогенез в естественных условиях in vivo, но подавляет пролиферацию эндотелиальных in vitro [18]. Кроме того, при определённых условиях, TNF-a обладает способностью индуцировать апоптоз эндотелиальных клеток [19]. TNF-a также, вероятно, участвует в реконструкции кожной поверхности, так как получены данные, что in vitro TNF-a способен стимулировать пролиферацию кожных фибробластов [18]. Кроме того, TNF-a также влияет на выработку коллагена, поскольку in vitro TNF-a подавляет синтез коллагена в человеческих и мышиных фибробластах [19]. Но этот эффект подавления синтеза коллагена, кажется, регламентируется дозой, так TNF-a увеличивает синтез коллагена при местном применении у мышей в низких дозах. При более высоких дозах у мышей, TNF-a было показано, что синтез коллагена снижается [20].

Некоторые функции TNF-a MOiyr быть опосредованы другими воспалительными цитокинами, как TNF-a способствует экспрессии интерлейкина-1 (TL-1), в фибробластах [21].

TNF-альфа и ф>азы альтерации и экссудации.

Некоторое понимание роли TNF и рецепторов TNF в фазах острого воспаления могут обеспечить работы на мышах с нокаутом рецептора TNF (TNF-Rp55). Интересно, что у этих нокаутных мышей (без рецептора TNF) по сравнению с диким типом, имеет место более быстрое закрытие ран и ускоренная реэпителизация. Кроме того, в ране было значительно меньше, нейтрофилов и макрофагов, был увеличен ангиогенез; повышен синтез коллагена, уменьшена экспрессии гена Е-селектина, молекул адгезии клеток и внутриклеточных молекул адгезии, снижена экспрессия гена IL-la, IL-1|3, макрофагального воспалительного протеина-1 альфа и макрофагального воспалительного белка-2, а также увеличение экспрессии гена фактора роста соединительной ткани. Но все это относилось только к остро протекающим раневым процессам, при хронически текущих ранах на фоне модели сахарного диабета нокаут рецептора TNF вызывал снижение регенерации [22].

TNF-альфа и фаза реэпителизации.

Как известно, реэпителизация имеет решающее значение для оптимального заживления ран. Незрелые кератиноциты продуцируют матрицы металлоиротеаз и гглазмина, а их миграцию контролирует TNF-альфа. Миграции эпителиальных клеток зависит от множества процессов, включая факторы роста, например, гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор роста кератиноцитов (KGF или FGF-7), а также и собственно, TNF-альфа. Причём, недостаток (фактора некроза опухоли или нокаут гена рецепторов TNF-альфа при хронических процессах имеет решающее значение, поскольку в этой ситуации нормальной реэпителизации не происходит [22,23].

TNF-алыфт и продукция матрикса, ангиогенез.

Общепризнанно, что грануляционная ткань формируется ниже эпителия и состоит из воспалительных клеток, фибробластов и вновь образованных сосудов. Ангиогенез является жестко контролируемым процессом. Он характеризуется не только наличием эндогенных индукторов, но и ингибиторов, которые опосредуют снижение качества грануляционной ткани в ране. Среди выявленных эндогенных ингибиторов повторной васкуляризации находят тромбоспондин (TSP-1), IFN, IP-10, IL-12, IL-4 и в качестве тканевого ингибитора ММП - TNF-альфа [24]. Довольно точно можно утверждать, что чрезмерное количество провоспалитель- ных цитокинов, таких как TNF-альфа непосредственно связано с нарушениями течения воспалительного процесса особенно в хронических ранах. Известно, что TNF-альфа обеспечивает активацию металлопротеиназ (MMPs-2) в коже. В свою очередь, Установлено, что матрица металлопротеиназ участвует в ремоделировании при заживлении ран, ангиогенезе и метастазирование опухолей. Таким образом, связка MMPs- TNF регулирует очевидно интенсивность течения раневого процесса, время реконструкции и заживления ран.

TNF-алыфт и фаза ремоделирования.

Фаза ремоделирования, в ходе которой синтезируется коллаген, также цитокин является цитокин-оиосредованной. Хотя восстановленные ткани редко достигает своей первоначальной прочности, но эта фаза при восстановлении коллагена обеспечивает приемлемую альтернативу. Деградация фибриллярного коллагена и других белков матрицы управляется сериновыми протеазами и ММР под контролем цитокинов, в частности TNF-альфа. Нарушение баланса TNF- альфа может привести к избыточной или недостаточной деградации матрицы и последующего формирования рубца. Кроме того, TNF-альфа является естественным ингибитором эластазы и других протеаз серина (SLPI) [25].

TNF-алыфа и макрофаги.

Сегодня считается твёрдо установленным, что заживление раны невозможно без функционирующих макрофагов [26]. Большая часть макрофагов происходит из моноцитов крови, дифференцировка и активация которых до макрофагов осуществляется в области раны. Привлекаемые хемотактическими раздражителями в виде бактериальных токсинов и дополнительной активацией со стороны ней- трофильных гранулоцитов, клетки мигрируют плотными рядами из циркулирующей крови в рану [27]. Среди цитокинов, продуцируемых макрофагами TNF-альфа описан в наибольшей степени и его роль довольно понятна [28], как регулятора уровня интенсивности собственно воспаления, а также пролиферации кератиноцитов и фибробластов.

В настоящее время данные об использовании TNF- альфа для лечения ран, трофических язв незначительны и не однозначны. Поэтому чрезвычайно важно подобрать такой состав препарата TNF-альфа, который бы обеспечил ускорение репаративных процессов, очищение гнойных ран. Накопленный опыт о подходах к созданию новых вариантов противоопухолевых препаратов ФНО-альфа может быть использован для этих целей. Создание новой лекарственной формы ФНО-альфа для местного применения является одним из важных решений в осуществлении патогенетической терапии локализованного воспалительного процесса [1,4].

Уровень цитокинов в нормально заживающей ране меняется в зависимости от фазы заживления и необходим баланс цитокинов в ране, от которого зависят механические свойства внеклеточного матрикса и оптимальное заживление ран. Показано, что в ненормально и долгозаживающих ранах (от хронических ран до гипертрофических рубцов) дисбаланс TNF-альфа. Ингибирование TNF-альфа во время заживления ран приводит к ухудшению процесса заживления. Это объясняется гем, что отсутствие ФНО-альфа во время заживления ран потенцирует патотегез, медиируе- мый трансформирующим фактором роста. Локальное применение ФНО-альфа в течение первых 3 дней после получения ранения при резаных и огнестрельных ранах приводит к улучшению заживления ран [6,7].

Из приведенных данных следует, что TNF-альфа является необходимым фактором заживления ран, особенно в первой фазе. Локальное применение экзогенного TNF- альфа для заживления раны целесообразно с учетом характера раны и длительности протекающего процесса заживления [2,3,5].

Однако, в результате проведенных лабораторных исследований и 1-2 фаз клинических испытаний было установлено, что ФНО-альфа обладает высокой системной токсичностью для нормальных тканей в тех дозах ФНО-альфа, которые являются терапевтическими при лечении. Поэтому в настоящее время иследователи работают над созданием новых форм и способов применения TNF-альфа с целью снижения системной токсичности, повышения сродства ФНО-альфа к клеткам и тканям, увеличения терапевтического индекса. Большая часть экспериментов проводится по изучению противоопухолевых свойств новых форм препаратов, поскольку TNF-альфа имеет большой противоопухолевый потенциал 6.

Одним из направлений при создании новых форм препаратов TNF-альфа является использование различных полимеров. Модифицированные полимерами ФНО-альфа активно изучаются в Японии и Китае [7,8].

Литературные данные свидетельствуют о том, что в настоящее время во многих странах мира ведутся разработки и широкие исследования новых форм TNF-альфа с целью создания на их основе эффективных лекарственных средств нового поколения.

7. Шмелев В.А. Фактор некроза опухолей, тимозин- альфа1 и иптерфероп-гамма-иммуномодулирующие, противоопухолевые и противоинфекционные цитокины. М., 2006.
8. Nakano К., Abe S., Sohmura Y. // Int. J. Immunopharma- col. 1986. Vol.8. No.3. P. 347-355.
9. Leskovec N. K., Huljev D., Matoh M. Wounds in vascular and metabolic diseases. Acta Med Croatica. 2012. No 66. P. 93-97
10. Lawall H. Treatment of chronic wounds. Vasa. 2012. No 41(6). P. 396-409.
11. Gethin G. Understanding the inflammatory process in wound healing. Br J Community Nurs. 2012. P. 17-20.
12. Kiwanuka E., Junker J., Eriksson E. Harnessing growth factors to influence wound healing. Clin Plast Surg.
2012. No 39(3). P. 239-48.
13. Chodorowska G., Rogus-Skorupska D. Cutaneous wound healing // Ann Univ Mariae Curie Sklodowska [Med]. 2004. Vol. 59. No 2. P. 403-407.
14. H6rodin F., Drouet M. Cytokine-based treatment and new approaches // Clin Sci (bond). 2005. No 33(10). P. 1071- 1080.
15. Barrientos S., Stojadinovic O., Golinko M.S., Brem H., Tomic-Canic M. Growth factors and cytokines in wound healing // Wound Repair Regen. 2008. No 16(5). P. 585-601.
16. Thomson A., Lotze (Eds.) M. The cytokine handbook. Academic Press. San Diego, 2003. P. 837-860.
17. Plichta J.K., Radek K.A. Sugar-coating wound repair: a review of TNF-a and dermatan sulfate in wound healing and their potential application in burn wounds // J Burn Care Res. 2012. No 33(3). P. 299-310.
18. Detmar, Orfanos С. E. Tumor necrosis factor-alpha inhibits cell proliferation and induces class II antigens and cell adhesion molecules in cultured normal human keratinocytes in vitro // Arch Dermatol Res. 1990. No 282. P. 238-245.
19. Frater-Schroder M., Risau W., Hallmann R., Gautschi P., Bohlen P. Tumor necrosis factor type alpha, a potent inhibitor of endothelial cell growth in vitro, is angiogenic in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. 1987. No 84. P. 5277-5281.
20. Polunovsky V.A., Wendt C.H., Ingbar D. ., Peterson M.S., Bitterman P.B. Induction of endothelial cell apoptosis by TNF alpha: modulation by inhibitors of protein synthesis // Exp Cell Res. 1994. No 214. P. 584-594.
21. Solis-Herruzo J.A., Brenner D.A., Chojkier M. Tumor necrosis factor alpha inhibits collagen gene transcription and collagen synthesis in cultured human fibroblasts // J Biol Chem. 1988. No 263. P. 5841-5845.
22. Le J.M., Weinstein D., Gubler U., Vilcek J. Induction of membrane-associated interleukin 1 by tumor necrosis factor in human fibroblasts //J Immunol. 1987. No 138. P. 2137-2142.
23. Mori R., Kondo T., Ohshima T., Ishida Y., Mukaida N. Accelerated wound healing in tumor necrosis factor receptor p55- deficient mice with reduced leukocyte infiltration // FASEB J. 2002. No 16. P. 963-974.
24. Luger T., Schwarz T. Evidence for an epidermal cytokine network // J Invest Dermatol. 1990. No 95(6 Suppl). P. 100-104.
25. Neal M.S. Angiogenesis: is it the key to controlling the healing process? //J Wound Care. 2001. No 10(7). P. 281-287.
26. Pickart L. The TNF, tri-peptide GHK and tissue remodeling //J Biomater Sci Polym Ed. 2008. No 19(8). P. 969-988.
27. Gurtner G.C., Werner S., Barrandon Y., LongakerM.T. Wound repair and regeneration // Nature. 2008. No 453. P. 314—321.
28. Stout R.D., Suttles J. Functional plasticity of macrophages: reversible adaptation to changing microenvironments // J Leu- koc Biol. 2004. № 76. P. 509-513.

УДК: 616.98:578.825.13]-02-07-08 DOI: 10.12737/5932

Читайте также: