Фактор некроза опухоли при сердечная недостаточность

ФНО- альфа в норме играет фундаментальную физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия) при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и неинфекционной природы. Также данный цитокин играет важную роль в развитии синдрома общей сердечной недостаточности. По структуре фактор некроза опухоли альфа (ФНО) гомотример.

Его биологически активная растворимая форма образуется из мембран-ассоциированной формы после расщепления так называемым ФНО--конвертирующим ферментом. ФНО- проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или CD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b), которые относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая кардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия.

Взаимодействие ФНО- с рецепторами приводит к активации факторов, которые являются регуляторами генов широкого спектра медиаторов: ИЛ-1, ИЛ-6, простагландинов, фактора активации тромбоцитов, факторов роста, а также гормонов (адреналин); ФНО- альфа принимает участие в регуляции апоптоза. Обратимое кардиодепрессивное действие, проявляющееся нарушением сократительной способности миокарда, продемонстрировано in vivo при введении фактор некроза опухоли альфа лабораторным животным и in vitro на моделях изолированного сердца, папиллярных мышц и в культуре кардиомиоцитов. У крыс, которым в течение 2-х недель вводили низкие дозы ФНО- альфа развиваются прогрессирующее ослабление сократимости миокарда и ремоделирование сердечной мышцы, проявляющееся в деградации фибриллярного коллагена, гипертрофии кардиомиоцитов, дилатации и уменьшении толщины левого желудочка (ДКМП). Данные процессы могут привести к синдрому общей сердечной недостаточности.

Отрицательный инотропный эффект был полностью обратим, признаки ремоделирования миокарда сохранялись после прекращения инфузии ФНО- альфа и не устранялись при введении специфического ингибитора ФНО-. Полагают, что действие фактор некроза опухоли альфа (ФНО-) на ремоделирование миокарда может быть связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса и индукцией экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I на сердечных фибробластах.

Патологическое действие ФНО альфа может быть связано с его локальной экспрессией в миокарде. При изучении трансгенных мышей было установлено, что выраженная гиперэкспрессия ФНО альфа в миокарде быстро приводит к летальному исходу и сопровождается массивной интерстициальной инфильтрацией и отеком миокарда, напоминающими поражение сердца при сепсисе. У мышей с умеренной гиперэкспрессией ФНО- развивается патология миокарда, сходная с дилатационной кардиомиопатией у человека и характеризующаяся гипертрофией кардиомиоцитов, дилатацией желудочков, интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, снижением ФВ, уменьшением ответа на 1-адренергические стимулы, гиперэкспрессией МНП и уменьшением выживаемости животных, при этом наблюдается минимальная воспалительная инфильтрация сердечной мышцы. Следовательно, воспалительный компонент не является обязательным условием гиперэкспрессии ФНО- альфа, приводящей к дисфункции и ремоделированию миокарда.

Статья посвящена роли фактор некроза опухоли альфа в развитии и прогрессировании общей сердечной недостаточности.

Полезно знать

Застойная сердечная недостаточность - терминология, общие сведения, суть проблемы
Воспалительные цитокины и презентация сердечной недостаточности. Скачать презентации по сердечной недостаточности
Левожелудочковая сердечная недостаточность и патологическое действие альдостерона
Лечение сердечной недостаточности
Эффекты ИАПФ, ИБС на фоне гипертонической болезни. Классы сердечной недостаточности
Натрийуретический пептид при сердечной недостаточности, сердечная недостаточность 1 ФК. ИБС и острый инфаркт миокарда
История изучения патогенеза хронической сердечной недостаточности (синдрома ХСН)
Роль и значение нейрогуморальных систем в патогенезе сердечной недостаточности
Симпатоадреналовая система (симпатическая активность, норадреналин) в патогенезе ХСН
Активизация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - важное звено в патогенезе хронической сердечной недостаточности
Роль системы натрийуретических факторов в патогенезе синдрома ХСН
Современные принципы применение бета-адреноблокаторов в лечении пациентов с ХСН
Ингибиторы вазопептидаз - новый класс нейрогуморальных модуляторов в лечении ХСН
Современные подходы и средства лечения больных с хронической сердечной недостаточностью (лекарственные препараты групп ИАПФ и БРА)
Эффективность препаратов ингибиторов АПФ (ИАПФ) в терапии пациентов больных ХСН
Использование антагонистов к рецепторам эндотелина (бозентан, фосфорамидон, BQ-123, RES-701-1) в лечении пациентов с ХСН
Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов (антагонистов к рецепторам ангиотензина II) в терапии ХСН
Применение бета блокаторов при сердечной недостаточности (ХСН) - действие, длительный прием, особености назначения, результаты научных исследований

Что такое фактор некроза опухоли (ФНО)?

Гликопротеин фактор некроза опухоли

ФНО (кахексин) — гликопротеин, регулирующий иммунные и воспалительные явления. Исследование на уровень ФНО позволяет выявить наличие заболеваний, осложнений, нарушений иммунного статуса, злокачественных образований. Концентрация гликопротеина является основополагающим фактором в определении тактики лечения при аутоиммунных заболеваниях, полиорганной недостаточности, онкологических патологиях.

ФНО впервые был обнаружен в качестве вещества, обладающего способностью вызывать некроз опухолевых клеток, откуда и произошло название. Кахексин активирует процесс уничтожения раковых клеток с помощью образования окиси азота и воздействия на мембранный кислород в клетке. Впоследствии было обнаружено, что ФНО имеет множество функций:

является ключевым регулятором всех воспалительных процессов;
при необходимости ускоряет либо приостанавливает процессы пролиферации В- и Т-лимфоцитов;
способствует активации белков острой фазы, выработке факторов роста нервов;
увеличивает экспрессию ряда антигенов, участвует в активации продукции антител;
стимулирует биосинтез факторов свёртывания;
разрушает вредоносные клетки: опухолевые, поражённые паразитами и вирусами;
способствует расщеплению жировой ткани;
провоцирует усиление синтеза некоторых интерлейкинов;
участвует в процессе отторжения трансплантированных тканей.

Норма для ФНО

Референтные интервалы зависят от лаборатории

Нормативные значения составляют 0 — 50 пг/л, но многие лаборатории исчисляют уровень ФНО в миллилитрах, тогда референсные значения равны 0 — 8,2 пг/мл.

При показателях в пределах нормы или небольшом повышении ФНО способствует резистентности организма к различным заболеваниям, стимулирует иммунитет, защищает от ионизирующей радиации, препятствует развитию злокачественных опухолей.

Но в высоких дозах провоцирует обратный эффект, патологии приобретают более тяжёлые формы, наиболее опасная из них — шоковый синдром. Также способствует развитию иных критических состояний, вызывает при хронических заболеваниях кахексию, при рассеянном склерозе провоцирует апоптоз нейронов и клеточную деградацию. У пациентов с малярией кахексин в большой концентрации развивает неврологический синдром, при артритах вызывает деформацию суставов, при сахарном диабете стимулирует уничтожение клеток, продуцирующих инсулин.

Повышенный уровень ФНО (причины)

Уровень показателя может возрастать при псориазе

Факторами, вызывающими высокую концентрацию ФНО являются:

тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, гепатит С);
нарушения в системе свёртывания (синдром ДВС);
менингит бактериального происхождения;
гнойные процессы поджелудочной железы;
сердечная недостаточность при ишемической болезни;
хроническая патология лёгких;
аутоиммунные патологии (СКВ, ревматоидный артрит);
обширные ожоги;
болезнь Крона;
аллергические реакции;
онкологические заболевания;
шоковые состояния;
псориаз, коллагенозы;
коронарный атеросклероз;
патология беременности;
отторжение трансплантата.

Пониженный уровень ФНО (причины)

Снижение показателя может иметь место при новообразовании желудка

Низкая концентрация указывает на причины:

положительная динамика заболевания, эффективная терапия;
истощение иммунной системы на фоне затяжных инфекционных заболеваний;
иммунодефицит, в том числе СПИД;
новообразования в желудке;
тяжёлый атопический синдром;
мегалобластная анемия.

На понижение уровня ФНО влияет приём кортикостероидов, иммунодепрессантов, цитостатических средств.

Показания к анализу на ФНО

Уровень показателя необходим при определении лечебной тактики

Исследование на уровень кахексина назначается:

В качестве показателя состояния иммунной системы при тяжёлом течении заболеваний.
Для определения стадии и формы различных болезней.
При онкологических заболеваниях.
Для выявления скрытых патологических процессов.
При выборе тактики лечения ряда заболеваний.
При терапии ингибиторами ФНО, препаратами на основе ФНО.

Подготовка к исследованию

Подготовка к анализу обеспечивает истинные результаты

Перед сдачей анализа необходимо учесть следующие правила:

За сутки до исследования следует исключить алкоголь, курение, чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки.
Последний приём пищи должен быть завершен за 12 часов до анализа.
В день сдачи образца крови не употреблять чай, кофе либо иные напитки. Можно пить чистую воду.
Приём лекарств рекомендуется отменить. Если это сделать невозможно, необходимо предоставить перечень медицинских препаратов лечащему врачу.
Все иные исследования (УЗИ, рентген) должны проводиться после анализа.
Сдавать кровь следует утром.

ФНО в диагностике и лечении онкологических заболеваний

Препараты ФНО заняли прочное место в лечении онкопатологии

Уровень ФНО значительно возрастает при злокачественных образованиях, так как кахексин активно принимает участие в иммунном противоопухолевом ответе, вызывает лизис онкологических клеток и геморрагический некроз опухолей. Примечательно, что действие ФНО направлено именно на злокачественные клетки, не затрагивая здоровые. Эти свойства подвигли учёных к созданию противоопухолевых препаратов на основе ФНО.

Первые опыты дали положительный результат в борьбе с онкологическими новообразованиями, но сопровождались множеством побочных эффектов, так как ФНО обладают высокой токсичностью. Тогда препараты начали вводить в зону опухоли, чтобы оказывать воздействие локально. Вместе с этим во всём мире продолжались разработки менее токсичного лекарственного средства.

Препарат на основе ФНО

В Европе был создан рекомбинантный препарат ФНО под названием Беромун, обладающий способностью повреждать сосуды злокачественных опухолей. В США исследуют различные комбинации ФНО с иными препаратами, а также применяют коллоидное золото, связанное с ФНО. В России в 1990 году был создан препарат на основе ФНО и Тимозина альфа 1, получивший название Рефнот.

Токсичность современных препаратов снижена в 100 раз, их можно применять внутримышечно и подкожно, вследствие чего достигается эффект воздействия, как на саму опухоль, так и на отдалённые метастазы. ФНО в новом виде применяют в качестве самостоятельного лечения и наряду с лучевой и химиотерапией. Преимуществом лекарств с ФНО является их избирательное воздействие на раковые клетки. Также препараты способствуют более лёгкой переносимости облучения и химиотерапии, помогают снизить интоксикацию, служат профилактическим средством против инфекционных осложнений при терапии. В целом положительный эффект достигнут примерно в 60% случаев.

Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю.

Российский кардиологический научно-производственный комплекс (дир. — акад. Е.И.Чазов) Минздрава РФ, Москва

Резюме
Важное место в современной нейроэндокринной теории развития сердечной недостаточности отводится фактору некроза опухоли (ФНО- a ). Повышение его уровня зарегистрировано у всех больных с сердечной недостаточностью и коррелирует с тяжестью заболевания. Снижение уровня ФНО- a в эксперименте существенно улучшает клиническую картину заболевания, что служит теоретической основой для разработки нового направления в терапии сердечной недостаточности.

New aspects in the pathogenesis of heart failure: Role of tumor necrosis factor
Nasonov E.L., Samsonov M.Yu.
Summary
An important place in the current neuroendocrine theory of development of heart failure is assigned to tumor necrosis factor (TNF- a ). Increased levels of TNF- a have been reported in all patients with heart failure and correlated to the severity of disease. Reducing the level of TNF- a considerably improved the clinical course of disease in experiments, which provided a theoretical basis for elaborating a new trend in therapy for heart failure.

Эффект	Значение в развитии СН
Увеличение концентрации внутриклеточного кальция	Нарушение функции левого желудочка, гипертрофия миокарда
Увеличение синтеза реактивных форм кислорода, оксида азота и пероксинитрита
Усиление экспрессии матриксных протеиназ Увеличение экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I	Ремоделирование миокарда
Индукция апоптоза	Потеря кардиомиоцитов

ФНО- a в норме играет фундаментальную физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия) при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы [11]. По структуре ФНО- a — гомотример. Его биологически активная растворимая форма образуется из мембран-ассоциированной, после расщепления так называемым ФНО- a -конвертирующим ферментом. ФНО- a проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или CD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b), которые относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая кардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия [12]. Взаимодействие ФНО- a с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции (NF-kB, AP-1), которые являются регуляторами генов широкого спектра медиаторов. К ним относятся провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, простагландины, фактор активации тромбоцитов, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста- b ), а также гормоны (адреналин). Кроме того, ФНО- a принимает участие в регуляции апоптоза (регулируемая гибель) клеток, экспрессирующих ФНО-рецепторы (P). В целом ФНО- a проявляет многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых могут играть важную роль в развитии патологии миокарда (табл. 1).

Таблица 2. Уровень неоптерина, pФНОa и pИЛ-2 у больных с СН различных функциональных классов (NYHA)

Таблица 3. Связь между концентрацией неоптерина, pФНО-P55 и pИЛ-2P и развитием кахексии при СН

Уменьшение массы тела более 10%

Экспериментальные исследования
Обратимое кардиодепрессивное действие, проявляющееся нарушением сократительной способности миокарда, продемонстрировано in vivo при введении ФНО- a лабораторным животным 15 и in vitro на моделях изолированного сердца, папиллярных мышц и в культуре кардиомиоцитов 16. ФНО- a обладает способностью индуцировать гипертрофию миокарда [19]. У крыс, которым в течение 2 нед вводили низкие дозы ФНО- a (сопоставимые с уровнем ФНО- a в сыворотках больных СН) развиваются прогрессирующее ослабление сократимости миокарда и ремоделирование сердечной мышцы, проявляющееся в деградации фибриллярного коллагена, гипертрофии кардиомиоцитов, дилатации и уменьшении толщины левого желудочка [20]. Интересно, что если отрицательный инотропный эффект был полностью обратим, то признаки ремоделирования миокарда сохранялись после прекращения инфузии ФНО- a и не устранялись при введении специфического ингибитора ФНО. Полагают, что действие ФНО- a на ремоделирование миокарда может быть связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса [21] и индукцией экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I на сердечных фибробластах [22].
Особенно большой интерес представляют данные о том, что патологическое действие ФНО- a может быть связано с его локальной экспрессией в миокарде. Этот феномен был обнаружен в острой и хронической стадиях экспериментального вирусного миокардита у мышей [23]. При изучении трансгенных мышей было установлено, что выраженная гиперэкспрессия ФНО- a в миокарде быстро приводит к летальному исходу и сопровождается массивной интерстициальной инфильтрацией и отеком миокарда, напоминающими поражение сердца при сепсисе. У мышей с умеренной гиперэкспрессией ФНО- a развивается патология миокарда, сходная с ДКМП у человека и характеризующаяся гипертрофией кардиомиоцитов, дилатацией желудочков, интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, снижением фракции выброса, уменьшением ответа на b ₁ -адренергические стимулы, гиперэкспрессией артериального натрийуретического фактора (АНФ) в ткани желудочков и уменьшением выживаемости животных 26. Примечательно, что развитие перечисленных патологических нарушений наблюдалось на фоне минимальной воспалительной инфильтрации сердечной мышцы. Следовательно, воспалительный компонент не является обязательным условием локальной гиперэкспрессии ФНО — a , приводящей к дисфункции и ремоделированию миокарда. Эти данные могут иметь особое значение для расшифровки патогенетических механизмов развития и прогрессирования СН при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) у человека, при которой нередко выявляется лишь минимальная воспалительная инфильтрация.

Обзор посвящен современным представлениям о роли воспаления в развитии сердечной недостаточности. Описаны современные представления о роли фактора некроза опухолей (ФНО) в процессах воспаления, преведены данные, касающиеся генетических вариантов, способных влиять на уровень экспрессии ФНО. Анализируются данные, касающиеся участия ФНО в развитии и прогрессировании сердечно сосудистых заболеваний, в том числе хронической сердечной недостаточности, и прогностическое значение его определения.

Хроническая сердечная недостаточность , фактор некроза опухолей , полиморфизм гена tnf

Полезно знать

Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю.

Российский кардиологический научно-производственный комплекс (дир. - акад. Е.И.Чазов) Минздрава РФ, Москва

Сердечная недостаточность (CН) - исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и не воспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и уменьшения продолжительности жизни населения развитых стран 1. Только в США СН страдают более 5 млн человек, причем 1,5 млн имеют высокий (III-IV) функциональный класс СН по классификации NYHA. Развитие и прогрессирование СН связаны с разнообразными патофизиологическими механизмами, среди которых в последние годы особое внимание уделяется изучению роли "провоспалительных" цитокинов, в первую очередь фактору некроза опухоли (ФНО) - a 7.
Таблица 1. Роль ФНО-a в развитии патологии миокарда (по [10] в собственной модификации)

Эффект	Значение в развитии СН
Увеличение концентрации внутриклеточного кальция	Нарушение функции левого желудочка, гипертрофия миокарда
Увеличение синтеза реактивных форм кислорода, оксида азота и пероксинитрита
Усиление экспрессии матриксных протеиназ Увеличение экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I	Ремоделирование миокарда
Индукция апоптоза	Потеря кардиомиоцитов

ФНО- a в норме играет фундаментальную физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия) при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы [11]. По структуре ФНО- a - гомотример. Его биологически активная растворимая форма образуется из мембран-ассоциированной, после расщепления так называемым ФНО- a -конвертирующим ферментом. ФНО- a проявляет свою биологическую активность после связывания со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или CD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b), которые относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая кардиомиоциты и клетки сосудистого эндотелия [12]. Взаимодействие ФНО- a с рецепторами приводит к активации факторов транскрипции (NF-kB, AP-1), которые являются регуляторами генов широкого спектра медиаторов. К ним относятся провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, простагландины, фактор активации тромбоцитов, факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста- b ), а также гормоны (адреналин). Кроме того, ФНО- a принимает участие в регуляции апоптоза (регулируемая гибель) клеток, экспрессирующих ФНО-рецепторы (P). В целом ФНО- a проявляет многочисленные системные и локальные эффекты, многие из которых могут играть важную роль в развитии патологии миокарда (табл. 1).

Таблица 2. Уровень неоптерина, pФНОa и pИЛ-2 у больных с СН различных функциональных классов (NYHA)

Функциональный класс

Таблица 3. Связь между концентрацией неоптерина, pФНО-P55 и pИЛ-2P и развитием кахексии при СН

Уменьшение массы тела более 10%

Экспериментальные исследования
Обратимое кардиодепрессивное действие, проявляющееся нарушением сократительной способности миокарда, продемонстрировано in vivo при введении ФНО- a лабораторным животным 13 и in vitro на моделях изолированного сердца, папиллярных мышц и в культуре кардиомиоцитов 17. ФНО- a обладает способностью индуцировать гипертрофию миокарда [19]. У крыс, которым в течение 2 нед вводили низкие дозы ФНО- a (сопоставимые с уровнем ФНО- a в сыворотках больных СН) развиваются прогрессирующее ослабление сократимости миокарда и ремоделирование сердечной мышцы, проявляющееся в деградации фибриллярного коллагена, гипертрофии кардиомиоцитов, дилатации и уменьшении толщины левого желудочка [20]. Интересно, что если отрицательный инотропный эффект был полностью обратим, то признаки ремоделирования миокарда сохранялись после прекращения инфузии ФНО- a и не устранялись при введении специфического ингибитора ФНО. Полагают, что действие ФНО- a на ремоделирование миокарда может быть связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса [21] и индукцией экспрессии рецепторов ангиотензина II типа I на сердечных фибробластах [22].
Особенно большой интерес представляют данные о том, что патологическое действие ФНО- a может быть связано с его локальной экспрессией в миокарде. Этот феномен был обнаружен в острой и хронической стадиях экспериментального вирусного миокардита у мышей [23]. При изучении трансгенных мышей было установлено, что выраженная гиперэкспрессия ФНО- a в миокарде быстро приводит к летальному исходу и сопровождается массивной интерстициальной инфильтрацией и отеком миокарда, напоминающими поражение сердца при сепсисе. У мышей с умеренной гиперэкспрессией ФНО- a развивается патология миокарда, сходная с ДКМП у человека и характеризующаяся гипертрофией кардиомиоцитов, дилатацией желудочков, интерстициальной инфильтрацией, фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, снижением фракции выброса, уменьшением ответа на b ₁ -адренергические стимулы, гиперэкспрессией артериального натрийуретического фактора (АНФ) в ткани желудочков и уменьшением выживаемости животных 24. Примечательно, что развитие перечисленных патологических нарушений наблюдалось на фоне минимальной воспалительной инфильтрации сердечной мышцы. Следовательно, воспалительный компонент не является обязательным условием локальной гиперэкспрессии ФНО - a , приводящей к дисфункции и ремоделированию миокарда. Эти данные могут иметь особое значение для расшифровки патогенетических механизмов развития и прогрессирования СН при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) у человека, при которой нередко выявляется лишь минимальная воспалительная инфильтрация.

Читайте также: