Европейская конференция по раку молочной железы

– Расскажите об иностранных специалистах, которые представят свои доклады на конгрессе.

– Выступят 10 иностранных спикеров. Каждый из них по-своему интересен и уникален. Самым именитым гостем я бы назвал Christoph Andree, который возглавляет Klinik fur Plastische und Asthetische Chirurgie Sana Kliniken Dusseldorf GmbH (Германия). Он специализируется на восстановлении молочной железы после мастэктомии с помощью DIEP-лоскута. Эта операция среди тех, кто занимается реконструкцией молочной железы, по праву считается вершиной хирургического искусства. Christoph Andree обладает самым масштабным опытом в Европе – он выполнил более 2,5 тысяч подобных вмешательств и активно популяризирует большие реконструктивные операции.

Еще одно известное в профессиональных кругах имя – Thorsten Kuhn из Klinikum Esslingen (Германия). Он возглавляет исследовательскую группу по хирургическому лечению рака молочной железы EUBREAST. Наш центр также является участником этого консорциума, который разрабатывает протоколы исследований хирургических манипуляций. Это важно, потому что хирургические техники, различные подходы и их эффективность изучаются крайне редко.

Профессор Bahadir M. Gulluoglu, Marmara University School of Medicine (Турция) – организатор и руководитель общества турецких маммологов SENATURC, активно выступает на международных конгрессах, в том числе и на St. Gallen. Его доклад о краях резекции при органосохраняющих операциях в рамках первого этапа комплексного лечения или после неоадъювантной терапии, безусловно, заинтересует слушателей.

Наверное, нет смысла представлять всех зарубежных участников конгресса, слушатели смогут познакомиться с ними на нашей секции.

– А что Вы скажете о российских спикерах? Можете кого-то выделить?

– Мы постарались пригласить в первую очередь экспертов-практиков, которые ежедневно бывают в операционной, что не мешает им блестяще выступать на трибунах профессиональных форумов.

Это специалисты из Омска, Ставрополя, Казани, Ростова-на-Дону, Москвы, Санкт-Петербурга. Это те врачи-онкологи, чью квалификацию коллеги оценивают очень высоко. Могу с уверенностью заявить, что это отечественные специалисты экстра-класса, у них очень интересные и полезные доклады.

– Конгресс завершится хирургическим батлом. Это молодежная сессия, куда мы приглашаем молодых хирургов и устраиваем состязание. Двум командам будут поставлены хирургические задачи, на которые они должны предложить решения, непохожие на ответы соперников. Задачи ставит блестящий хирург из Ставрополя – Эльбрус Байчоров. Несмотря на молодость и драйв, он очень опытный, широко известен среди коллег как хирург, специализирующийся на реконструкции молочной железы.

Мы рассчитываем, что сессия пройдет эмоционально, сможет вовлечь слушателей, во всяком случае, наши технические специалисты обещают, что смогут максимально передать весь накал страстей даже онлайн.

– Молодые врачи и ученые всегда активно принимают участие в форуме, какие еще сессии по лечению рака молочной железы ориентированы на начинающих специалистов?

– Во второй день форума, 26 июня, мы проводим образовательную секцию и начинаем с необычной сессии. Мы назвали ее менторской. На ней выступают молодые специалисты, которые либо еще готовят свои научные работы, либо недавно их завершили. Вместе со своим руководителем – ментором, они должны будут кратко, буквально за 10 минут, доложить результаты своей работы. А остальные доктора и менторы зададут им вопросы. Участвовать в секции будут четыре человека: двое из Москвы, один из Ростова-на-Дону и один аспирант нашего отделения – Сергей Сергеевич Ерещенко, ментором у которого выступит д.м.н. Гарик Альбертович Дашян.

Завершит сессию традиционная академичная лекция члена-корреспондента РАН, профессора Владимира Федоровича Семиглазова, посвященная новым направлениям и воззрениям на лечение рака молочной железы. Таким образом, мы объединяем молодость и опыт – это концепция образовательной секции.

– На какие еще сессии Вы хотели бы обратить внимание специалистов?

– Лечение рака молочной железы невозможно без системной терапии, и в повестке форума много сессий, которые посвящены этому направлению. Безусловно, они интересны не только клиническим онкологам, но и тем, кто специализируется на хирургическом лечении РМЖ.

Первая ее часть – толковый словарь онколога. Речь пойдет о разных молекулярных маркерах. Да, это наука, но сегодня она уже погружена в клиническую практику, ведь без нее невозможен подбор современных препаратов. Вторая часть – философская. Рассуждения о том, где мы сейчас находимся и куда идем, с точки зрения лечения рака молочной железы, завершат тематический блок 26 июня. Но это еще не все.

27 июня состоится симпозиум Российского общества онкомаммологов (РООМ), которое возглавляет Владимир Федорович Семиглазов. Мэтр российской онкологической науки откроет его еще одной блестящей лекцией о том, как изменились подходы к лечению рака молочной железы за последние 10 лет.

Какие СМИ могут попасть на форум?

Мы рады любым средствам массовой информации, которые профессионально пишут о медицине.

Представители специализированных медицинских медиа смогут получить информацию из первых рук об организации здравоохранения в России и мире, о ближайших изменениях в подходах к диагностике и лечению рака в России, пообщаться с представителями медицинского бизнеса и руководителями ведущих медицинских центров страны.

Журналистам из общественно-политических медиа форум даст возможность пообщаться с медицинским менеджментом, представителями пациентских организаций, онкологами из России и мира, достоверно осветить вопросы развития онкологической службы России и проблемы, которые ей предстоит решить.

Об итогах 16-й Международной конференции по раку молочной железы St. Gallen, которая прошла в Вене 20-23 марта 2019 г. рассказывает Владимир Федорович Семиглазов, член-корреспондент РАН, профессор, заведующий научным отделением опухолей молочной железы НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, с 2005 г. — член экспертной группы St. Gallen по разработке мировых стандартов лечения опухолей молочной железы, единственный представитель России, стран СНГ и Восточной Европы.

Владимир Федорович, в чем отличие конференции St. Gallen от других зарубежных конференций?

Ежегодно в мире проходит несколько десятков представительных форумов, на которых обсуждаются современные подходы к диагностике и лечению рака молочной железы. Это и узкоспециализированные конференции и мультидисциплинарные, такие как ASCO и ESMO. Как правило эти конференции выступают в качестве дискуссионных площадок, где звучит много мощных, но порой, противоречащих друг другу докладов. А что делать практикующему врачу? Что принять во внимание, по каким из предложенных путей идти в лечении рака в рутинной практике?

В любом разделе лечения рака молочной железы много вопросов, которым посвящены публикации, отражающие разные точки зрения, существуют противоречия между европейской и американской школами, все это нуждается в анализе. Именно этим и занимаются эксперты St. Gallen, для того, чтобы выбрать в качестве базовых рекомендации, основанные на больших рандомизированных многоцентровых исследованиях и мнениях ведущих специалистов по теме диагностики и лечения раннего рака молочной железы.

В чем заключается работа эксперта St. Gallen?

При подготовке конференции группа экспертов проводит анализ публикаций в научных журналах, докладов на конференциях о тех или иных тенденциях или проблемах лечения раннего рака молочной железы.

В число экспертов входит 50 ведущих специалистов со всего мира, в том числе президенты ASCO и ESMO. Они рассматривают около 200 главных тем и 800 ситуаций внутри них.

Я отвечаю за анализ материалов по теме неоадъювантного лечения, особенно неоадъювантной эндокринотерапии. За два года приходится изучить сотни источников – статей, докладов на конференциях.

У каждой страны есть право отказаться от этих рекомендаций, не приобретать препараты, но разрабатывая свои стандарты они должны учитывать базисные принципы рекомендаций конференции St. Gallen.

Схемы лечения предлагаются не только для экономически развитых стран, но и для стран с относительно низкой экономикой. Есть варианты более дешевых, но почти также эффективных видов терапии т.н. биосимиляров, дженериков.

Не бывает такого, что нечего рекомендовать для стран Африки и Азии. Все равно можно найти альтернативу очень близкую по отдаленным результатам самым дорогостоящим препаратам.

Что на конференции St. Gallen 2019 обсуждалось особенно активно, можно ли обозначить какие-то тренды?

Необычно много было сообщений по иммунодиагностике и иммунотерапии рака молочной железы. По другим видам злокачественных новообразований, меланоме, раку легкого и раньше их было много. А рак молочной железы не считался иммунозависимым.

Но сейчас выяснилось, что многие подтипы опухолей молочной железы чувствительны к иммунотерапии, в особенности в комплексе с другими видами терапии.

Это самые агрессивные опухоли - трижды негативный рак молочной железы, рак молочной железы с экспрессией HER2. В этом направлении сейчас идет много исследований, в том числе с участием нашего центра.

Еще один важный тренд. Все больше больных раком молочной железы начинают лечение не с операции, а с неоадъювантного лечения: химиотерапии, гормонотерапии. И более, чем у половины из них опухоль уменьшается, становится операбельной, но полностью не исчезает. Значит проблема не решена. С этой остаточной опухолью надо что-то делать.

Много было докладов, посвященных тактике лечения таких пациентов с остаточной (резидуальной) опухолью, сейчас мы разрабатываем эту проблему, как и все ведущие научные центры.

Шесть лет назад я предложил - больным, которым было проведено неоадъювантное лечение, но остаточная опухоль все же обнаруживается, после проведенного хирургического вмешательства и радикального ее удаления, надо обязательно назначать какой-то другой вариант химиотерапии или гормонотерапии. Тогда в России и в европейских странах считалось, что если в неоадъювантном режиме проведены все курсы химиотерапии, то после операции ничего делать не надо.

При этом у 30% прооперированных пациентов с, казалось бы, ранней стадией рака возникает рецидив заболевания. Почему?

Эта ситуация подсказывает нам, что неоадъювантная терапия эффективна, но часто недостаточна. Она уменьшила опухоль, но осталась ее самая агрессивная часть, значит надо менять схему терапии.

И я тогда настоял, что таким пациентам надо продолжать альтернативное лечение.

Не так давно японские ученые опубликовали две статьи, где доказали эффективность в таких случаях препарата Капецитабин (Кселода), который мы также назначаем последние 5-6 лет в адъювантном режиме. Вероятно, что и это не решит проблемы полностью. Но шансы будут выше.

Могу предположить, что эффективным подходом в этом случае будет иммунотерапия. Сейчас мы планируем проанализировать результаты адъювантной терапии, которую мы проводим пациентам с резидуальными опухолями молочной железы вот уже 6 лет.

Нет, они используются только в протоколах клинических исследований. Ожидается, что ряд иммуноонкологических препаратов (чек-пойнт ингибиторов) будет зарегистрирован в нашей стране для лечения рака молочной железы в 2019 году.

В некоторых зарубежных странах они уже применяются. Но стоимость их настолько высока, что зачастую не покрывается даже страховкой.

Уверен, что они постепенно будут дешеветь.

На конференции по раку молочной железы St. Gallen обсуждались только вопросы стандартного лечения – хирургии, химиотерапии, лучевого лечения? А какие-то вопросы, связанные, например, с питанием там поднимаются?

Последний день конференции обычно посвящается роли спортивных упражнений, питания в профилактике и лечении рака. Обсуждаются результаты больших популяционных исследований по этим вопросам.

Да, у пациентов, которые занимаются физкультурой и питаются продуктами богатыми витаминами реже происходит прогрессирование заболевания. Рекомендуется минимальное количество жиров, особенно жиров твердых, содержащихся в мясе – баранине, свинине. Предпочтение необходимо отдавать растительным жирам, они считаются полезными, потреблять много овощей, фруктов.

Есть гипотеза о том, что фитоэстрогены, которые находятся, например, в бобовых защищают организм при проведении химиотерапии, гормонотерапии, в случае удаления яичников. В Южной Америке, где такая еда популярна распространенность рака молочной железы значительно меньше, чем в США и Европе. Хотя твердых доказательств прямого влияния рациона питания, насыщенного бобовыми, на заболеваемость раком молочной железы нет.

Какие доклады представили на St. Gallen 2019 специалисты НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова?

Наша делегация представила 4 постерных доклада. Первый - по раку молочной железы у мужчин, второй - по BRCA-мутациям у пациентов с раком молочной железы, третий был посвящен предоперационной (неоадъювантной) терапии, включающей различные химиотерапевтические режимы (таксаны, препараты платины и др.), четвертый – доклад наших патоморфологов о том, как в результате лечения меняется подтип рака молочной железы.

Этот доклад, подготовленный врачом-патологоанатомом Викторией Олеговной Башлык, вызвал особый интерес и был отмечен. Раньше считалось, что на фоне терапии подтип опухоли становится только хуже, а на самом деле может становиться и лучше по свойствам. Например, из гормононезависимой опухоль может превратиться в гормонозависимую, которой легче управлять. Она биологически другая.

Что на Ваш взгляд должны делать российские ученые и клиницисты для того, чтобы их приглашали выступать на подобного рода мероприятиях?

Меня пригласили стать экспертом St. Gallen в 2007 г., после того, как в 2003 и 2004 годах я впервые выступил на конференциях в Париже и Новом Орлеане с докладом о неоадъювантной гормонотерапии рака. В 2004 г. на ASCO мой доклад стал первым и единственным пока устным докладом ученого из пост-советского пространства.

Для того, чтобы звучать на подобных конференциях надо много работать, принимать участие в рандомизированных исследованиях, играя там определяющую роль, публиковаться в ведущих международных журналах.

Brussels, 30 September 2000 На пленарном заседании 2-й Европейской Конференции по раку молочной железы достигнут консенсус по нескольким ключевым вопросам. Представители Клинических, Научных Центров, Органов Здравоохранения разных стран ( всего 3.150 участников) с использованием компьютерной системы голосования сформулировали "Заключительное Положение". Этот документ определяет дальнейшие шаги по трем основным аспектам исследования рака молочной железы: лечение, профилактика и права пациента:

• Европейская организация по исследованию и лечению рака, группа по раку молочной железы (EORTC-BCG).
• Европейское общество Маммологов (The European Society of Mastology - EUSOMA)
• "Europa Donna", Европейская общественная организация больных раком молочной железы.

Мы надеемся, что направления деятельности, отмеченные в этом документе, будут стимулировать необходимые изменения в области проблемы рака молочной железы.

EORTC-BCG, EUSOMA и EUROPA DONNA, будут совместно работать для реализации этих идей, воздействуя на членов паламентов, правительства Европейских стран, мобилизуя Организации Здравоохранения, научную общественность и промышленны фирмы, работающие в сфере здравоохранения. Эти мероприятия и их результаты будут представлены на 3-й Европейской Конференции по раку молочной железы в Барселоне в Марте 2002 г. Рак молочной железы является частым злокачественным новообразованием и ведущей причиной смерти среди женщин в Европе. С учётом важности проблемы и потенциальной возможности излечения, рак молочной железы требует специального внимания и усилий.

Брюссельская Конференция делает следующее Заявление:

Лечение рака молочной железы должно проводиться в многопрофильных клиниках.

• Вслед за Флорентийским Заявлением, которое постановило, что все женщины должны иметь возможность обратиться в полностью оборудованные, специализированные Маммологические Центры, Конференция выработала Европейское Руководство, определяющее требования к таким Центрам. Данное руководство подчеркивает важность мультидисциплинарного (т. е. сотрудничество хирургов, радиологов, хииотерапевтов, патоморфологов . ) и мультипрофессионального (сотрудничество врачей, медицинских сестёр, психологов, социальных работников и др. ) подхода к лечению рака молочной железы.
• Конференция требует, чтобы национальные правительства организовали и провели аккредитацию Маммологических Центров в своих странах в соответствии с Руководством и гарантировало, что диагностика и лечение рака молочной железы проводится в таких Центрах.
• Все Маммологические Центры должны развивать программы контроля качества, внося свои данные в Европейскую базу данных. Конференция обязуется собирать данные из всех Маммологических Центров о заболеваемости и смертности и формировать Европейскую базу данных.

Скрининг рака молочной железы.

• Всем женщинам должна быть представлена полная информация о преимуществах и недостатках (риске) маммографического скрининга. Однако Конференция подтверждает важность маммографического скрининга для снижения смертности и улучшения лечения рака молочной железы.
• Всем женщинам Европы в возрасте 50 - 75 лет должно быть предложено проведение бесплатного (и гарантированного качества) маммографического скрининга.
• Программы скрининга не должны проводиться без обеспечения возможности адекватного дообследования и лечения выявленных при скрининговой маммографии отклонений.

Контроль качества в исследовательских программах по раку молочной железы.

• Конференция считает необходимым подчеркнуть важность процедур контроля качества, как составной части проводимых исследований во всех разделах науки.
• Конференция рекомендует Фондам и Организациям здравоохранения планировать дополнительные финансовые затраты на процедуры контроля качества, как инструмента достижения более точных данных.
• Научные работники и клинические исследователи должны осознавать этическую и научную необходимость всегда включать в исследовательские протоколы процедуры контроля качества.

Оценка факторов риска.

• Конференция желает донести до внимания каждого возрастающую роль новых методов определения индивидуального риска развития рака молочной железы для каждой женщины и побуждает исследователей выработать стандартизованную методологию определения такого риска для женщин Европы.
• Относительно генетического тестирования, Конференция соглашается, что не все женщины с семейным анамнезом рака молочной железы находятся в группе риска и нуждаются в проведении такого теста. Генетическое тестирование должно предлагаться только после получения соответствующей рекомендации специалиста (генетика).
• Конференция выражает мнение, что генетическое тестирование и консультация не должны пропагандироваться при отсутствии законодательной защиты от социально-экономической дискриминации и возможности выполнения научно обоснованных профилактических мер, таких как изменение образа жизни, профилактических оперативных вмешательств, маммографического скрининга и/или химиопрофилактики.

Индивидуализация лечения.

• Конференция приветствует прогресс, достигнутый в индивидуализации лечебных программ и осознает тот факт, что наибольший вклад в этот прогресс внесли исследования, в которых сочетались лабораторные и клинические испытания.
• Конференция желает содействовать в будущием широкому равитию таких исследований рака молочной железы посредством финасово обеспеченного исследовательского проекта гистологической диагностики по замороженным срезам, для которого предусматривается широкое распространение во всех странах. Законодателей, закрывающих данные, призывают способствовать научной эволюции с учетом важности данного проекта. Получение (сбор) замороженных образцов каждой опухоли (с согласия полностью информированного пациента) должно стать рутинной процедурой.

Участие в клинических исследованиях

• Рандомизированные клинические исследования представляют собой наиболее эффективный путь изучения новых терапевтических возможностей, а также предоставляют оптимальные возможности лечения.
• Препятствия к участию в исследованиях должны быть сведены к минимуму, как для врачей, так и для пациентов.
• Средствам массовой информации (Пресса, Радио, Телевидение, Интернет-провайдеры) предлагается способствовать осведомленности пациентов о важности участия в клинических исследованиях, как лучшему методу достижения прогресса в медицине и наивысшего стандарта качества лечения.
• Органы Здравоохранения и Исследовательские агентства должны оказывать адекватную поддержку национальным и международным Центрам, проводящим клинические исследования по раку молочной железы.

В марте 2017 года в Вене (Австрия) была проведена 15-я St. Gallen международная согласительная конференция по вопросам лечения рака молочной железы. Данная мультидисциплинарная конференция проходит с участием представителей 160 стран и каждого континента. Главная ее особенность - Панель экспертов, в которой 52 участника обсуждают конкретные области лечения, уделяя особое внимание спорным вопросам в лечении раннего рака молочной железы. Цель данного консенсуса состоит в том, чтобы сформулировать основные вопросы в области лечения и дать практические рекомендации врачам всего мира по лечению и наблюдению за больными ранним раком молочной железы. Важно отметить, что не все страны имеют равный доступ к тем или иным лечебным и диагностическим ресурсам. В свете этого Панель пытается рассмотреть рациональное использование менее дорогостоящих альтернативных вариантов лечения.

Хирургическое лечение первично-операбельных форм рака молочной железы

Панель экспертов поддержала возможность органосохраняющего лечения как для мультифокальных, так и для мультицентричных форм заболевания, при условии достижения чистых хирургических краев, проведения последующей лучевой терапии. Панель рекомендовала «отсутствие красителя на опухоли в качестве стандарта для хирургических краев при инвазивном раке молочной железы независимо от биологии опухоли или ее подтипа.

Мета-анализ одноцентровых исследований продемонстрировал очень низкий риск местно-регионарного рецидива после мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса. Основываясь на этих наблюдениях, Панель одобрила мастэктомию с сохранением сосково-ареолярного комплекса в качестве доступного варианта хирургического лечения. Кроме того, была одобрена мастэктомия с сохранением сосково-ареолярного комплекса в качестве варианта хирургического лечения у больных с носительством мутаций BRCA1/2 при условии отсутствия данных за опухолевый процесс при исследовании ретроареолярной зоны.

Хирургия молочной железы после неоадъювантной терапии

Хирургия подмышечной зоны после неоадъювантной терапии

Панель обсудила объем хирургического вмешательства на подмышечной зоне после неоадъювантной химиотерапии. Эксперты одобрили выполнение биопсии сигнального лимфоузла у больных с изначально клинически негативными подмышечными лимфоузлами, получивших неоадъювантное лечение.

Лучевая терапия после хирургического лечения

Из-за высокого уровня доказательств безопасности и долгосрочной эффективности Панель полагает, что гипофракционированная лучевая терапия является подходящим стандартом для большинства больных, особенно в группе старше 50 лет, что дает возможность для деэскалации лечения [Whelan TJ и соавт., 2010]. Панель также признала парциальное облучение молочной железы как вариант лечения больных, отвечающих критериям низкого риска, согласно рекомендациям ASTRO / ESTRO (p T1N0, ER+, G1, HER2-). Для больных промежуточного или высокого риска Панель рекомендует облучение всей молочной железы. Панель полагает, что boost - терапию на ложе опухоли можно не проводить пациентам 60 лет и старше с низкой степенью злокачественности и/или с благоприятными биологическими характеристиками опухоли, которым планируется в дальнейшем назначение адъювантной эндокринотерапии [Bartelink H и соавт., 2015; Vrieling C и соавт., 2017].

Панель рекомендует проведение лучевой терапии после мастэктомии у всех пациентов с 4-мя или более метастатическими лимфоузлами и/или опухолями категории рТ3. Для больных категории pТ1/pT2 pN1 Панель рекомендует проведение лучевой терапии после мастэктомии при наличии неблагоприятных клинических факторов, указанных выше.

Биология опухоли, подтипы и геномные сигнатуры

Консенсус St. Gallen в течение многих лет разрабатывал рекомендации по лечению, основываясь на клинических и биологических подтипах рака молочной железы. Выделяют четыре подтипа рака молочной железы (таблица 1), которые нуждаются в различных подходах к лечению: трижды негативный, для которого химиотерапия является эффективной и единственным доступным методом лечения, HER2-позитивный безотносительно наличия или отсутствия экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), для которого показана анти-HER2 терапия и химиотерапия и два подтипа гормонозависимого (люминального) рака молочной железы, основным методом лечения которых является эндокринотерапия. Большинство больных гормонозависимым РМЖ не нуждаются в проведении химиотерапии. Уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR) определяется иммуногистохимическим методом (ИГХ); экспрессия рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2) определяется также иммуногистохимически и / или методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Кроме того, степень злокачественности опухоли и уровень пролиферации являются факторами, в ряде случаев определяющими назначение химиотерапии при ER-положительных опухолях.

Молекулярный подтип согласно клинико-патоморфологическим особенностям и геномному маркеру

Дуктальный трижды негативный

Негативные ER, PgR, HER2

Гормон-рецептор негативный (ER-/PgR-) и HER2-позитивный

Гормон-рецептор позитивный (ER+/PgR+) и HER2-позитивный

ASCO/CAP указания, ER и/или PgR-позитивные -1% и > *1

HER2 обогащенный (enriched) подтип

Люминально-подобный подтип А: высокие ER, высокие PgR, низкий пролиферативный индекс**2, низкая степень злокачественности

Панель экспертов согласилась в том, что нет необходимости в геномном тестировании в случаях низкого клинико-патоморфологического риска (pT1a, pT1b, G1, высокий ER, N0)

ER+ и/или PgR+ и HER2--

Панель экспертов согласилась в том, что геномные классификаторы являются ценными в уточнении прогноза таких пациентов без метастатических лимфоузлов (pN0),

но нет однозначной поддержки их использования в прогнозировании N-позитивных (pN+) случаев РМЖ

Люминально-подобный подтип В: низкие ER, низкие PgR, высокий пролиферативный индекс (Ki67)**2 , высокая степень злокачественности(G)

Панель указала на отсутствие клинической значимости методики оценок генной экспрессии при опухолях низкого клинического риска (таких как pT1a / b, 1-я степень дифференцировки (G1), выраженная экспрессия ER, N0] , поскольку в данных случаях химиотерапия не будет рекомендована ни при каких обстоятельствах. Но Панель согласилась с тем, что ряд сигнатур генной экспрессии являются прогностическими маркерами при назначении адъювантной эндокринотерапии больным раком молочной железы категории N0, включая 21-генную шкалу рецидива, 70-генную сигнатуру, шкалу PAM 50 ROR Score ®, шкалу EpClin ® и Breast Cancer Index ®. Панель одобрила использование данных сигнатур для определения показаний к адъювантной химиотерапии при опухолях категории N0, поскольку все они способны выявлять опухоли низкого риска с благоприятным прогнозом, при которых химиотерапия не будет полезной [Sparano JA и соавт., 2015; Gluz O и соавт., 2016; Cardoso F и соавт., 2016; Gnant M и соавт., 2014; Filipits M и соавт., 2011].

Адъювантная эндокринотерапия у пременопаузальных женщин

Тамоксифен является стандартом адъювантной эндокринотерапии у больных в пременопаузе. Панель рассмотрела данные недавних исследований по адъювантному подавлению функции яичников, которые показали, что подавление функции яичников может снизить риск рецидива рака молочной железы у больных группы высокого риска [Francis PA и соавт., 2015]. Панель определила следующие факторы в пользу назначения овариальной супрессии: возраст 35 лет и моложе и/или поражение 4-х или более лимфатических узлов и/или пременопаузальный уровень эстрогенов после адъювантной химиотерапии. В целом на основании опубликованных работ больным группы высокого риска в качестве дополнения к химиотерапии может быть предложено подавление овариальной функции. Панель полагает, что овариальная супрессия может быть назначена либо в комбинации с тамоксифеном, либо с ингибиторами ароматазы (таблица 3) [Pagani O и соавт., 2014; Gnant M и соавт.,2014]. Химиотерапия может вызвать временную или постоянную менопаузу у молодых женщин. Панель призывает к осторожности при интерпретации лабораторных анализов гипофизарно-овариальной функции, таких как уровни эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или лютеинизирующего гормона (ЛГ) у больных, получавших химиотерапию, и рекомендовала использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) для подавления функции яичников в случаях спорной оценки менопаузального статуса, особенно при применении ингибиторов ароматазы.

Адъювантная эндокринотерапия у постменопаузальных женщин

Литературные данные поддерживают применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении постменопаузальных женщин. Крупные рандомизированные исследования показали, что первичная терапия ингибиторами ароматазы может снизить риск рецидива и улучшить выживаемость по сравнению с приемом одного тамоксифена. Панель отметила, что тамоксифен, назначаемый в одиночку, по-прежнему является оптимальным вариантом лечения некоторых пациентов. Немногим более половины экспертов считают, что в ходе адъювантной терапии следует применять ингибиторы ароматазы. Факторами, говорящими в пользу назначения ингибиторов ароматазы, являются: метастатическое поражение лимфоузлов, высокий уровень Ki67, высокая степень злокачественности, дольковый подтип опухоли и экспрессия HER2. У больных с высоким риском рецидива Панель рекомендует использование ингибиторов ароматазы в качестве начальной терапии. Панель признает важность предпочтений самого больного и переносимости терапии, особенно учитывая выраженные различия между тамоксифеном и ингибиторами ароматазы даже у больных группы высокого риска [EBCTCGб 2015; Metzger Filho O и соавт., 2015].

В течение последнего десятилетия в нескольких исследованиях оценивалась роль продленной адъювантной эндокринотерапии после 5 лет лечения. Изучались следующие варианты терапии: продленная терапия тамоксифеном до 10 лет, продленная терапия ингибиторами ароматазы до 10 лет или пять лет приема тамоксифена, а затем переход на ингибиторы ароматазы. Преимуществами продленной терапии являются снижение риска местно-регионарного рецидива, отдаленного метастазирования и контралатерального рака молочной железы. Панель обсудила вопрос о том, какие больные должны получать более длительную терапию. В целом Панель рекомендует продленную терапию пациентам с умеренным или высоким риском рецидива чаще при раке молочной железы II и III стадии. У больных с I стадией заболевания Панель рекомендует терапию только в течение 5 лет (таблица 4). На основе результатов недавно представленных исследований Панель рекомендует продленную терапию больным, получавшим тамоксифен в качестве начальной терапии, а также с целью вторичной профилактики [Goss PE и соавт., 2016; Tjan-Heijnen VC и соавт., 2016; Blok EJ и соавт., 2016; Mamounas EP и соавт., 2016]. Панель подчеркнула важность выбора самого больного и переносимость лечения, поскольку продленная терапия связана с длительной менопаузальной симптоматикой и рисками костной патологии и дает лишь умеренное снижение риска рецидива рака молочной железы, особенно у тех, кто получил терапию ингибиторами ароматазы в течение 5 лет.

Панель рекомендует продленную эндокринотерапию до 10 лет пременопаузальным больным с высоким риском рецидива, получавшим тамоксифен в течение 5 лет [Burstein HJ и соавт., 2014].

Какие больные должны получать адъювантную химиотерапию?

HER2 экспрессирующий рак молочной железы.

Панель рекомендует адъювантную химиотерапию и анти-HER2 терапию при HER2 экспрессирующем РМЖ pT1b pN0 и более высоких стадий. Панель не рекомендует рутинное назначение адъювантной химиотерапии и анти-HER2 терапии при HER2 позитивном РМЖ стадии pT1a pN0. Панель полагает, что схема паклитаксел+трастузумаб является достаточной для большинства больных 1-й стадией HER2 экспрессирующего РМЖ, но рекомендует анти-HER2-терапию в комбинации с химиотерапией при II и III стадии заболевания.

Панель рекомендует длительность адъювантного применения трастузумаба в течение одного года. У больных, получавших неоадъювантную анти-HER2 терапию двойной блокадой пертузумабом и трастузумабом, Панель рекомендует завершить один год терапии одним трастузумабом, но не рекомендует адъювантное применение пертузумаба. Результаты оценки эффективности адъювантного применения пертузумаба ожидаются в 2017 году.

Панель одобрила использование биоаналогов трастузумаба в адъювантном режиме.

Данные одного рандомизированного исследования показали, что продленная адъювантная терапия нератинибом после завершения приема трастузумаба в течение одного года может снизить частоту рецидивов при HER2 экспрессирующем РМЖ, особенно при гормонозависимых (ER+) HER2 положительных опухолях. Панель не рассматривала специфическую роль нератиниба, поскольку планируется дальнейшее изучение данного агента.

ER- положительный, HER2-отрицательный рак молочной железы.

Решение о назначении химиотерапии при гормонозависимом РМЖ может быть основано либо на основании данных иммуногистохимического исследования и патоморфологических характеристик опухоли, либо на основании данных геномных сигнатур. Панель определила следующие стандартные патоморфологические факторы в качестве относительных показаний к адъювантной химиотерапии: метастатическое поражение лимфоузлов, выраженная лимфососудистая инвазия, высокий уровень Ki-67 и низкая экспрессия гормональных рецепторов (таблица 2). Молодой возраст не был единогласно одобрен в качестве показания к химиотерапии, учитывая возрастающую роль биологии опухоли как определяющего фактора исхода и потенциальную роль подавления функции яичников.

Панель высказалась против адъювантной химиотерапии при люминальных B опухолях с низкими значениями риска по 21-генной и 70-генной сигнатурам при ограниченном поражении лимфоузлов [Sparano JA и соавт., 2015; Gluz O и соавт., 2016; Cardoso F и соавт., 2016]. В случае промежуточного или высокого значения геномной шкалы Панель рекомендует химиотерапию при люминальном B подтипе РМЖ и/или при наличии 4-х и более метастатических лимфоузлов. Панель рекомендует стандартные антрациклин- и таксан- содержащие режимы для большинства больных гормонзависимым РМЖ, нуждающимся в химиотерапии.

Относительные показания для назначения химиотерапии дополнительно к эндокринотерапии

Область неопределенности для показаний химиотерапии в дополнение к эндокринотерапии

Относительные показания для одной эндокринотерапии

2-я степень гистологической злокачественности (Grade2).

Высокая пролиферация (Ki67)

Промежуточная пролиферация (Ki67)

Низкая пролиферация (Ki67)

Низкий уровень ER и PR

Высокий/промежуточный уровень ER и PR

Высокий уровень ER и PR

pN+ (4 и более метастатических лимфоузлов)

pN+ (1-3 метастатических лимфоузлов)

pN0 (отсутствие метастатических лимфоузлов)

Наличие экстенсивной перитуморальной сосудистой инвазии

Отсутствие экстенсивной перитуморальной сосудистой инвазии