Эрибулин рак молочной железы

Рассмотрен случай успешного применения химиотерапии эрибулином у пациентки с диссеминированным раком молочной железы, получившей ранее несколько линий гормоно- и химиотерапии.

Рак молочной железы (РМЖ) относится к наиболее распространенным опухолям [1]. В России в 2015 г. с впервые установленным диагнозом РМЖ поставлено на учет 62 230 больных. Показатель распространенности составил 426,4 на 100 тыс. населения [2]. Приблизительные показатели заболеваемости и смертности – 84,79 и 29,34 на 100 тыс. соответственно [3].

Ежегодно в Иркутской области РМЖ диагностируют примерно у 1000 женщин. Около 10% из них на момент первичной диагностики имеют отдаленные метастазы [3, 4].

Пятилетняя выживаемость при метастатических формах рака достигает 25% [1]. После радикального лечения у 30% больных без метастазов в регионарных лимфатических узлах и до 70% с метастазами развиваются рецидив и прогрессирование рака [5]. С появлением отдаленных метастазов цель лечения меняется с выздоровления на увеличение продолжительности жизни при сохранении удовлетворительного качества жизни [6].

Выбор терапии зависит от ряда молекулярно-генетических маркеров. Перед назначением терапии все больные проходят обязательные исследования: определение в опухолевой ткани рецепторов эстрогенов, прогестерона, онкобелка HER2, антигена Ki-67, а в ряде случаев исследование мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [7].

Согласно недавно представленным данным, в 33% случаев опухоль гиперэкспрессирует рецепторы HER2, в 71% – рецепторы эстрогенов и/или прогестерона. В 19% случаев опухоль может быть отнесена к трижды негативному раку в отсутствие экспрессии рецепторов гормонов и HER2 [8, 9].

При рецептор-негативном и гормонорезистентном раке методом выбора является химиотерапия, но единого стандартного подхода к ее проведению нет [10].

Полихимиотерапия характеризуется увеличением количества объективных ответов и времени до прогрессирования. Вместе с тем монохимиотерапия сопряжена с меньшей токсичностью [11–13].

Учитывая, что результаты общей выживаемости сопоставимы при использовании моно- и полихимиотерапии, у пациентов без бурного прогрессирования предпочтение следует отдавать монохимиотерапии [5, 6, 14].

Эрибулин – новый нетаксановый ингибитор микротрубочек класса галихондринов. Рассмотрим случай успешного использования эрибулина в качестве монохимиотерапии у пациентки с диссеминированным РМЖ, получившей ранее несколько линий гормоно- и химиотерапии.

Клинический случай

Пациентка Л. 1965 года рождения обратилась в Областной онкологический диспансер г. Иркутска в ноябре 2013 г. В ходе обследования выявлен рак правой молочной железы – T4N3M0, стадия IIIC. При исследовании трукат-биоптата первичной опухоли обнаружена рецептор-позитивная опухоль с отрицательным статусом HER2 – 1+. Индекс пролиферации Ki-67 – 11%. После четырех курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме АС (циклофосфамид и адриамицин) установлена локально выраженная отрицательная динамика с появлением участков распада опухоли.

4 февраля 2014 г. выполнена мастэктомия по Маддену. При гистологическом исследовании операционного материала зафиксирована инвазивная протоковая карцинома с ростом в нижние отделы дермы, некрозами, дистрофическими изменениями клеток, лимфоидной инфильтрацией и опухолевыми эмболами в сосудах. Признаки лечебного патоморфоза 2-й степени. Из 14 исследованных лимфатических узлов в десяти обнаружены метастазы с очаговым ростом за капсулу узлов. После операции пациентке назначили адъювантную химиотерапию и гормонотерапию. Проведено шесть курсов химиотерапии доцетакселом 100 мг/м 2 на курс с поддержкой колониестимулирующими факторами. После этого назначен тамоксифен 20 мг/сут.

В марте 2015 г., по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), диагностирован рост метастазов в легких. 11 марта 2015 г. выполнена видеоторакоскопическая атипичная резекция нижней доли правого легкого. При микроскопии выявлены структуры солидной карциномы. Проведено иммуногистохимическое исследование с антителами TTF1, CK7, CK20, CK AE1/AE3, ER, GCDFP15. В клетках карциномы – позитивная экспрессия СK AE1/AE3, GCDFP15, CK7 и негативная TTF1, ER, CK20. Заключение: метастатическая карцинома молочной железы эстроген-негативная. Адъювантная гормонотерапия тамоксифеном отменена.

С апреля 2015 г. назначена химиотерапия комбинацией карбоплатина и доцетаксела. В сентябре 2015 г. зафиксировано прогрессирование заболевания.

С сентября 2015 г. с учетом гормоноположительного статуса первичной опухоли предпринята попытка проведения гормонотерапии анастрозолом. В ноябре 2015 г. зарегистрировано прогрессирование опухоли.

С ноября 2015 г. назначена монотерапия гемцитабином. При оценке эффективности лечения в феврале 2016 г. отмечалось прогрессирование в отношении метастазов в легких.

С марта 2016 г. назначена терапия эрибулином 1,4 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. По данным МСКТ, в июле 2016 г. достигнута частичная регрессия опухоли (рисунок).

Всего с 16 марта 2016 г. выполнено 11 циклов терапии эрибулином. Терапию пациентка переносила хорошо. Результаты МСКТ от 13 ноября 2016 г. показали прогрессирование опухоли.

Таким образом, продолжительность периода без прогрессирования составила восемь месяцев.

Пациентка с диссеминированным РМЖ получила несколько линий гормоно- и химиотерапии. Такая ситуация типична для реальной клинической практики.

В рандомизированном исследовании III фазы EMBRACE сравнивали эффективность эрибулина с таковой терапии по выбору врача у больных, получивших ранее от двух до пяти линий химиотерапии по поводу рецидивного или метастатического РМЖ. 99% из них ранее проводилась терапия антрациклинами и таксанами, 73% – капецитабином. 84% пациенток получили по крайней мере одну линию гормонотерапии [9]. Несмотря на то что медиана выживаемости без прогрессирования не достигла статистической разницы и составила 3,7 месяца в группе эрибулина и 2,2 месяца в группе терапии по выбору врача (р = 0,137), различия в общей выживаемости оказались достоверны и существенно выше в группе эрибулина (13,1 и 10,6 месяца; р = 0,041).

В другое исследование III фазы были включены пациенты, получившие ранее не более трех режимов химиотерапии [15]. Эрибулин и капецитабин продемонстрировали сходные результаты по показателям общей выживаемости (15,9 и 14,5 месяца соответственно; р = 0,056) и выживаемости без прогрессирования (4,1 и 4,2 месяца соответственно; р = 0,3). Однако при подгрупповом анализе лучшие результаты были выявлены в группе эрибулина у пациентов с трипл-негативным раком (общая выживаемость – 14,4 и 9,4 месяца соответственно; р = 0,01), эстроген-негативным раком (14,4 и 10,5 месяца соответственно; р = 0,02) и HER2-отрицательным раком (15,9 и 13,5 месяца соответственно; р = 0,03) [16].

В данном случае пациентка имела HER2-негативный статус, а статус гормональных рецепторов был изменен на негативный при исследовании образца метастатической опухоли.

В исследовании EMBRACE из побочных эффектов наиболее часто наблюдались слабость и нейтропения. Самыми распространенными проявлениями токсичности 3–4-й степени были лейкопения, нейтропения и нейропатия [9]. Схожие данные получены и другими авторами в отношении профиля токсичности [17, 18], а также при сравнении эрибулина с капецитабином [15].

Таким образом, терапия эрибулином показывает хороший профиль безопасности и может проводиться амбулаторно или в условиях дневного стационара.

Эрибулин – новый нетаксановый ингибитор микротрубочек класса галихондринов. На сегодняшний день он является единственным препаратом, который продемонстрировал в ходе клинических исследований достоверное увеличение общей выживаемости у пациентов с диссеминированным раком молочной железы, получавших ранее таксаны и антрациклины после одной линии химиотерапии по поводу распространенного заболевания.

Приведенный случай подтверждает эффективность эрибулина в реальной клинической практике при распространенном РМЖ после нескольких линий гормоно- и химиотерапии и хорошую переносимость.

ХЭТФИЛД /Великобритания/, 2 июня 2014 г. /PRNewswire/ -- Результаты анализа объединенных данных, представленные сегодня на 50-м Ежегодном заседании Американского общества клинической онкологии (ASCO), служат дальнейшим доказательством того, что терапия препаратом Халавен® (эрибулин) улучшает общую выживаемость (ОВ) у женщин с распространенным раком молочной железы по сравнению с другими, стандартными средствами терапии (15,2 по сравнению с 12,8 месяца, ОР=0,85 [95 % ДИ, 0,77–0,95]; p=0,003).

В частности, значительное увеличение ОВ было отмечено среди женщин, имеющих рак молочной железы с отрицательным статусом рецепторов 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста (HER2) (15,2 по сравнению с 12,3 месяца, ОР = 0,82 [95% ДИ: 0,72–0,93]; p = 0,002). Этот подтип рака молочной железы встречается примерно у 85 % пациенток1. Преимущество в плане увеличения ОВ было также отмечено у больных с тройным отрицательным раком молочной железы (ТОРМЖ) (12,9 по сравнению с 8,2 месяца, ОР = 0,74 [95% ДИ: 0,60–0,92]; p = 0,006), но не наблюдалось у женщин с HER2-положительным раком молочной железы (13,5 по сравнению с 12,2 месяца, ОР = 0,82 [95% ДИ: 0,62–1,06]; p = 0,135). Отсутствовала явная разница данных по переносимости и безопасности, полученных ранее в исследованиях EMBRACE и 301.

Данный объединенный анализ проводился с использованием данных двух основных исследований III фазы с участием более 1 800 женщин: исследования EMBRACE (исследование компании Eisai с целью сравнения терапии по выбору врача и эрибулина в лечении метастатического рака молочной железы) и исследования 301. Данный анализ проводился по требованию Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) для оценки ОВ в совокупной популяции пациентов, которые прошли рандомизацию и которым было назначено лечение (ITT), и в подгруппах в зависимости от статуса наличия рецепторов HER2 и гормональных рецепторов.

В этом году для представления на конгрессе ASCO были приняты в общей сложности 12 тезисов, посвященных текущим клиническим исследованиям эрибулина у женщин с трудно поддающимися лечению подтипами метастатического рака молочной железы, в комбинации с другими препаратами и в различных терапевтических областях.

27 мая 2014 года Комитет EMA по лекарственным препаратам для применения у человека (CHMP) дал положительное заключение о применении эрибулина в лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) с прогрессированием после применения не менее одной схемы химиотерапии распространенного заболевания. Полученная ранее терапия должна включать антрациклин и таксан, применявшиеся в порядке адъювантной терапии или терапии метастатического заболевания (кроме случаев, когда назначение этих препаратов было невозможно).

Деятельность компании Eisai нацелена на открытие, разработку и производство инновационных онкологических препаратов с целью улучшения жизни женщин и членов их семей. Забота о людях лежит в основе миссии human health care (hhc) компании Eisai, которая воплощается в стремлении к лучшему пониманию потребностей пациентов и членов их семей с целью расширения преимуществ, предоставляемых медицинским обслуживанием.

Халавен® (эрибулин)

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда и предназначен для лечения рака молочной железы у пациентов, ранее получивших не менее двух схем химиотерапии метастазирующей опухоли с использованием антрациклина и таксана. Эрибулин принадлежит к галихондриновой группе противоопухолевых средств. Галихондрины представляют собой вещества природного происхождения, выделенные из морской губки Halichondria okadai. Считается, что препарат тормозит фазу роста микротрубочек, что препятствует делению клеток.

С момента выпуска эрибулина на рынок США в 2010 году терапию данным препаратом уже получили 49 тысяч женщин по всему миру.

Объединенные данные исследований:

В анализ были включены данные исследования EMBRACE (исследование компании Eisai с целью сравнения терапии по выбору врача (ТВВ) и эрибулина в лечении метастатического рака молочной железы), в котором участвовали женщины, ранее получившие от 2 до 5 схем химиотерапии распространенного заболевания. В данной третьей линии терапии женщины были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эрибулина мезилата (1,234 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла) или ТВВ. Во втором исследовании, включенном в анализ (исследование 301), участвовали женщины, ранее получившие до 2 схем химиотерапии распространенного заболевания, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения эрибулина (в таком же режиме дозирования, как в исследовании EMBRACE) или капецитабина (1,25 г/м2 перорально 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла). Целью данного анализа объединенных данных была оценка общей выживаемости в совокупной популяции ITT, и в подгруппах в зависимости от статуса наличия рецепторов HER2 и гормональных рецепторов.

Глобальное клиническое исследование III фазы 305 (EMBRACE)

Открытое рандомизированное глобальное мультицентровое исследование в двух параллельных группах EMBRACE (Исследование компании Eisai по оценке терапии рака молочной железы по выбору лечащего врача в сравнении с эрибулином E7389) ставило перед собой задачу сравнить общую выживаемость пациентов, получавших эрибулин, и в группе пациентов, которым была назначена терапия по выбору лечащего врача. Терапия по выбору лечащего врача определялась как одобренная для лечения рака молочной железы монохимиотерапия, гормональная терапия или биологическая терапия, либо как паллиативная или лучевая терапия, проводимая в соответствии с местной клинической практикой. Исследование проводилось на 762 пациентах с метастатическим раком молочной железы, получивших ранее как минимум от двух до пяти различных режимов химиотерапии, включая терапию антрациклинами и таксанами. Подавляющее большинство (96%) пациентов группы терапии по выбору лечащего врача прошло химиотерапию.

Было продемонстрировано влияние эрибулина на увеличение выживаемости всей популяции пациентов, принявших участие в исследовании III фазы EMBRACE с раком молочной железы, на 2,7 месяца (13,2 против 10,5, соотношение рисков: 0.81 (95%, доверительный интервал 0,67, 0,96), номинальная величина p=0,014) в сравнении с пациентами, которым была назначена терапия по выбору лечащего врача. Запланированный анализ результатов по пациентам Региона 1 (Северная Америка/Западная Европа/Австралия) продемонстрировал значительное увеличениеобщей выживаемости пациентов после применения эрибулина в сравнении с группой, получавшей терапию по выбору лечащего врача, на 3,0 месяца (номинальная величина p=0,031).

Наиболее распространенными заявленными побочными эффектами у пациентов, получавших эрибулин в рамках исследования EMBRACE, были утомление (астения), снижение количества нейтрофилов (нейтропения), выпадение волос (алопеция), онемение и пощипывание в верхних и нижних конечностях (периферическая нейропатия), тошнота и запоры. Периферическая нейропатия представляла собой самое частое нежелательное явление, приводившее к отмене терапии эрибулином и проявившееся у менее чем 5% пациентов, участвовавших в клиническом исследовании EMBRACE. Случаев смертельного исхода в результате серьезных побочных эффектов, прерывания лечения или серьезных нежелательных явлений было меньше в группе, принимавшей эрибулин, чем в группе терапии по выбору лечащего врача.

Международное исследование III фазы 301

Исследование 301 – открытое рандомизированное многоцентровое исследование в двух параллельных группах с целью сравнения препаратов Халавен (эрибулин) и капецитабин с участием 1 102 женщин с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших антрациклины и таксаны в рамках (нео)адъювантной терапии либо терапии местнораспространенного или метастатического заболевания. Данное исследование проводилось вне зарегистрированных показаний к применению эрибулина. Участники исследования ранее получали не более двух схем химиотерапии распространенного заболевания.

Исследование началось в 2006 году, последний пациент был рандомизирован в 2010 году. Пациенты рандомизировались либо в группу терапии эрибулином в дозе 1,23 мг/м2 (внутривенно в течение 2–5 минут в 1-й и 8-й дни через каждый 21 день), либо в группу терапии капецитабином в дозе 2,5 г/м2 (перорально 2 раза в сутки двумя равными дозами с 1-го по 14-й день через каждый 21 день).

В качестве комбинированной первичной конечной точки исследования 301 были выбраны общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП). В исследовании была отмечена тенденция к более высокой ОВ при терапии эрибулином, чем при терапии капецитабином, в популяции пациентов, которые прошли рандомизацию и которым было назначено лечение (ITT), хотя данное различие не было статистически значимым. Медиана ОВ составила 15,9 месяца среди женщин, получавших эрибулин (ОР: 0,879; 95% ДИ: 0,770–1,003; p = 0,056), и 14,5 месяца в группе терапии капецитабином. Конечная точка выживаемости без прогрессирования заболевания достигнута не была. ВБП при терапии эрибулином и капецитабином составила соответственно 4,1 и 4,2 месяца (ОР: 1,079; 95% ДИ: 0,932–1,250; p = 0,305)

Превосходство эрибулина над капецитабином в плане 1, 2 и 3-годичной общей выживаемости наметилось уже на ранних стадиях исследования и сохранилось на всем его протяжении (через 1 год: 64,4 % в группе терапии эрибулином и 58,0 % в группе терапии капецитабином (P = 0,035); через 2 года: соответственно 32,8 и 29,8 % (P = 0,324); через 3 года: соответственно 17,8 и 14,5 % (P = 0,175).

В отличие от исследований, проводимых в настоящее время, в исследование 301 были включены все женщины независимо от статуса наличия у них рецепторов 2-го типа человеческого эпидермального фактора роста (HER2), рецепторов к эстрогену или рецепторов к прогестерону. У пациентов, как правило, проводится определение HER2 статуса, поскольку в настоящее время имеются эффективные средства лечения специально для тех, у кого выявляется мутация HER2. Обычно пациентам с HER2-положительной опухолью не назначается терапия, которая предназначена для лечения не HER2-положительного заболевания. Согласно результатам поискового анализа данных, в подгруппе женщин с HER2-отрицательным заболеванием (n = 755) ОВ составила 15,9 месяца при терапии эрибулином и 13,5 месяца при терапии капецитабином (ОР: 0,838; 95% ДИ: 0,715–0,983). В популяции пациентов с HER2-положительным заболеванием (n = 169) ОВ составила 14,3 месяца в группе терапии эрибулином и 17,1 месяца в группе терапии капецитабином (ОР: 0,965; ДИ: 0,688–1,355).

Нежелательные явления, отмеченные в исследовании 301, соответствовали выявленному ранее профилю обоих препаратов.

Метастатический рак молочной железы

Ежегодно в Европе рак молочной железы диагностируют более чем у 300 000 женщин, у трети из которых впоследствии развиваются метастатические опухоли. Метастазы образуются на поздних стадиях рака, когда из груди он распространяется в другие части тела.

HER2 – это белок, обнаруживаемый на поверхности клеток. При HER2-положительном раке молочной железы этот белок обнаруживается на поверхности опухолевых клеток в большем количестве (повышенная экспрессия), чем на поверхности нормальных клеток молочной железы. У пациентов с раком молочной железы с повышенной экспрессией HER2, но не у больных с нормальным уровнем белка HER2 (HER2-отрицательным РМЖ) на данный белок можно целенаправленно воздействовать такими HER2-таргетными препаратами, как Герцептин. С целью выбора наиболее оптимального способа лечения больные раком молочной железы, как правило, проходят обследование на наличие HER2. Тройной отрицательный рак молочной железы (ТОРМЖ) представляет собой любой вариант рака молочной железы, при котором отсутствует экспрессия генов рецепторов к эстрогену, прогестерону и HER2.

Компания Eisai в онкологии

Мы стремимся к значительному прогрессу в области онкологических исследований на базе научных знаний и опыта и обладаем ресурсами для поиска, доклинического изучения и разработки низкомолекулярных препаратов, терапевтических вакцин и препаратов для биологической или поддерживающей терапии при различных онкологических показаниях.

О компании Eisai

Eisai - одна из ведущих в мире фармацевтических компаний, занимающихся исследованиями и разработкой. Наша миссия — уделять основное внимание пациентам и их близким и повышать эффективность здравоохранения. Мы называем это ориентированным на человека подходом к здравоохранению (human health care, hhc).

Научно-исследовательскую работу Eisai ведет в трех основных областях:

Онкология, в том числе противоопухолевая терапия, регрессия опухолей, подавление роста опухолей, антитела и т. д.
Неврология, в том числе болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болевой синдром и потеря веса.
Заболевания сосудистой и иммунной систем, в том числе тромбоцитопения, ревматоидный артрит, псориаз и воспалительные заболевания кишечника.

Компания Eisai ведет деятельность в США, Азии, Европе и на внутреннем рынке в Японии. Ее штат насчитывает более 10 000 сотрудников по всему миру. Центр EMEA Knowledge Centre в Хэтфилде (Великобритания) позволил компании Eisai выйти на рынки Европы, Ближнего Востока, Африки, России и Океании (регион EMEA). Отделы продаж и маркетинга Eisai в регионе EMEA работают более чем в 20 странах, в том числе в Великобритании, Франции, Германии, Италии, Испании, Швейцарии, Швеции, Ирландии, Австрии, Дании, Финляндии, Норвегии, Португалии, Чехии, Словакии, Нидерландах, Бельгии, Люксембурге, России и на Ближнем Востоке.

Контакты для СМИ:

Крессида Робсон, Eisai Europe Ltd Tonic Life Communications

Тел.: +44(0)7908 314 155

Шарлотта Эндрюс, Eisai Europe Ltd Tonic Life Communications

Тел.: +44(0)7947 231 513

Шивон Райли, Eisai Europe Ltd Tonic Life Communications

Тел.: +44(0)207 798 9999

Эйприл Кеннели, Eisai Europe Ltd Tonic Life Communications

Эрибулин в лечении метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

Больные раком молочной железы (РМЖ), опухоли которых не имеют экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER-2 (РМЖ с тройным негативным фенотипом – ТН РМЖ) имеют наихудший прогноз, т.к. в отличие от гормоно-позитивного и HER-2-позитивного РМЖ, мы не можем предложить им никакого иного лечения, кроме химиотерапии. Проблема выбора тактики лечения после проведения стандартных первых трех линий (антрациклины, таксаны, капецитабин) весьма трудна для любого подтипа РМЖ. Но особенно актуальна эта проблема для больных ТН РМЖ, т.к. общая выживаемость этих больных после выявления отдаленных метастазов по-прежнему немногим превышает полуторагодовалый рубеж. Эрибулин – препарат с принципиально новым механизмом действия – продемонстрировал себя как действительно эффективный вариант третьей и более линий терапии метастатического РМЖ, увеличивающий общую выживаемость. В данной статье будут приведены результаты объединенного анализа двух рандомизированных исследований III фазы по изучению эффективности эрибулина у больных метастатическим РМЖ после антрациклинов и таксанов в зависимости от подтипа.

Особенности течения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

Рак молочной железы (РМЖ) является гетерогенным заболеванием, неоднородным по прогнозу и чувствительности к противоопухолевой терапии, что обусловлено разнообразием генетических аббераций, приводящих к его развитию и прогрессированию. На основании профиля генной экспрессии была создана генетическая (молекулярная) классификация РМЖ, позволившая выделить несколько подтипов заболевания, значимо отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам лечения [1]. Среди этих подтипов, которые включают HER2-позитивный, люминальный А, люминальный В и базально-подобный РМЖ, последний вариант обладает наихудшим прогнозом [2]. По результатам анализа O. Baser и соавт. [3], включившего 579 больных диссеминированным РМЖ, 134 (23%) из которых имели тройной негативный (ТН) фенотип, медиана выживаемости больных ТН РМЖ составила 1,71 года для больных ТН РМЖ по сравнению с 3,19 года в среднем для остальных подгрупп (р 6 месяцев) и выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость больных в группе терапии эрибулином оказалась достоверно выше (табл. 5).

Данные различия в общей выживаемости можно объяснить тем фактом, что после окончания лечения в рамках исследования 70% больных группы эрибулина и только 62% группы капецитабина получили последующее лечение. Три и более линий было проведено 23,7% пациенток группы эрибулина и только 17,7% больных группы капецитабина. Интересным представляется анализ лечения больных после выхода из исследования. Практически 50% больных из группы эрибулина получали в дальнейшем капецитабин, в то время как возможности получать эрибулин больным группы капецитабина на тот момент не было, и наиболее частым вариантом последующего лечения для этих больных были винорельбин (24%), таксаны (21,5%) и др., в т.ч. таргетные препараты (27,0%).

Анализ переносимости терапии не выявил никаких новых нежелательных явлений, обусловленных применением эрибулина. Наиболее частым нежелательным явлением для больных группы эрибулина была нейтропения (54,2%) и алопеция (34,6%), в то время как в группе капецитабина частота этих нежелательных явлений составила 15,9 и 4,0% соответственно. В то же время ладонно-подошвенный синдром (45,1%) и диарея (28,8%) закономерно чаще встречались среди больных, получающих капецитабин. В группе терапии эрибулином частота ладонно-подошвенного синдрома составила лишь 0,2%, диареи – 14,3%. Таким образом, еще в одном исследовании был подтвержден благоприятный профиль безопасности эрибулина. Частота серьезных нежелательных явлений была несколько ниже в группе эрибулина: 17,5% и 21,1% – в группе капецитабина, соответственно [30].

Запланированный анализ выживаемости в зависимости от подтипа опухоли [31] показал, что наилучшие результаты общей выживаемости были получены у больных ТН РМЖ, получавших эрибулин (табл. 6)

На ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2014 г. были доложены результаты объединенного анализа общей выживаемости в зависимости от подтипа опухоли (HER2+ и ТН) двух исследований (EMBRACE и Исследование 301), включившего более 1800 больных. Основные характеристики больных, вошедших в объединенный анализ, представлены в табл. 7.

По результатам объединенного анализа [32] было продемонстрировано достоверное улучшение общей выживаемости больных, получавших эрибулин: 15,2 и 12,8 месяца в контрольной группе соответственно (ОР=0,85, 95% ДИ – 0,77–0,95; р=0,003). При этом различия в общей выживаемости больных HER2-негативными опухолями составили 15,2 месяца в группе Эрибулина и 12,3 месяца – в контрольной группе (ОР=0,82, 95% ДИ – 0,72–0,93; р=0,002).

Закономерно худшая по сравнению с общей популяцией общая выживаемость была отмечена среди больных, опухоли которых не имели экспрессии ни эстрогенов, ни прогестерона, ни HER2 (ТН РМЖ). В то же время именно в этой подгруппе были получены наиболее выраженные различия общей выживаемости больных, получавших эрибулин, по сравнению с контрольной группой: 12,9 и 8,2 месяца соответственно (ОР=0,74, 95% ДИ – 0,60–0,92; р=0,006). В группе HER2+ различий в общей выживаемости получено не было.

Стратификационный анализ показал достоверное улучшение общей выживаемости больных, получавших эрибулин, вне зависимости от стратификационного фактора. Тем не менее наиболее достоверные различия были выявлены в зависимости от числа зон поражения, наличия рефрактерности к таксанам (прогрессирование в течение 60 дней после последней дозы) и между больными ТН и не-ТН РМЖ (табл. 8).

Эффективность эрибулина для больных РМЖ после применения антрациклинов и таксанов была подтверждена в двух рандомизированных исследованиях. Крайне важным остается то, что эрибулин, являясь хорошо переносимым препаратом, показал способность увеличивать общую выживаемость больных (чего не было показано в исследованиях других препаратов, до настоящего времени применявшихся в данной когорте больных).

Несмотря на то что при подгрупповом анализе эффект эрибулина отмечен практически у всех категорий больных, наибольший выигрыш от его использования получили пациентки с остающимся до настоящего времени наиболее прогностически неблагоприятным подтипом РМЖ – с тройным негативным фенотипом.

В связи с этим эрибулин можно назвать предпочтительным препаратом для лечения больных ТН РМЖ после прогрессирования на антрациклинах и таксанах.

В настоящее время эрибулин наиболее активно изучается при ТН РМЖ и HER2+-РМЖ. Ведутся исследования по изучению эффективности эрибулина в комбинации с различными цитостатиками (преимущественно в неоадъювантных режимах). Также инициирован ряд новых исследований I/Ib фазы по изучению переносимости и эффективности комбинации эрибулина с таргетными препаратами (эверолимусом и олапарибом при ТН РМЖ и трастузумабом и пертузумабом при HER2+РМЖ).

Читайте также: