Экспрессия рецепторов рак молочной железы

Для лечения любой разновидности рака молочной железы могут применяться хирургические методы лечения (при операбельном процессе), химиотерапия и лучевая терапия, показания к применению каждого из этих методов определяет лечащий врач в зависимости от стадии опухолевого процесса, его разновидности и агрессивности, а также ряда индивидуальных особенностей каждой пациентки. Тем не менее, помимо указанных методов лечения, в зависимости от индивидуальных особенностей опухоли, применяются и другие методы лечения, позволяющие оказывать избирательное воздействие на злокачественные клетки [1, 2].

Для того, чтобы определить какой именно подтип рака молочной железы имеется у пациентки проводят биопсию опухоли, которая подразумевает забор при помощи специальной иглы небольшого количества опухолевой ткани. Сама процедура наиболее часто проводится под местной анестезией (обезболиванием), подобной той, которую используют стоматологи. После получение материала, опухолевую ткань отправляют на исследование в патоморфологическую лабораторию, где проводится иммуногистохимическое исследование, а также, при необходимости – дополнительные методы исследований.

Врач-патоморфолог, который является специалистом по изучению образцов опухолей, проводит процедуры выявления в опухоли потенциальных мишеней, которые могут быть использованы для наиболее эффективного лечения рака молочной железы. В ходе изучения образца опухолевой ткани в ней определяется наличие выработки (экспрессии) рецепторов женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, а также гиперэкспрессии белка HER2 и скорости, с которой делятся опухолевые клетки.

Эстроген и прогестерон – гормоны, которые регулируют многие процессы в женском организме, они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Если по результатам анализа в опухолевых клетках выявляется выработка (экспрессия) рецепторов этих гормонов, говорят о гормонопозитивном раке молочной железы, если не выявляется – о гормононегативном раке. Рост опухолевых клеток при раке молочной железы может быть зависим от наличия этих гормонов в организме (подробнее про рецепторы эстрогена и прогестерона, а также их роль в лечении рака молочной железы).

HER2 – особый белок, играющий важную роль в процессах регуляции процессов деления клеток. Если опухолевые клетки вырабатывают этот белок в очень больших количествах (т.е. отмечается его гиперэкспрессия(, это приводит к резкому повышению скорости их роста и размножения. Примерно в 25% случаев развития рака молочной железы в опухолевых клетках обнаруживается гиперэкспрессия этого белка. Изначально HER2-позитивный рак молочной железы был одним из наиболее агрессивных разновидностей этого заболевания, к счастью, в настоящее время разработано множество препаратов, подавляющих его активность и позволяющих эффективно лечить данный вариант рака молочной железы (подробнее про HER2 и препараты на него воздействующие).

Кроме того, для того, чтобы понять насколько агрессивными и быстрорастущими являются клетки выявленной опухоли, проводится определение скорости их деления. Для её оценки применяется определение так называемого индекса Ki-67. Ki-67 – белок, который вырабатывают клетки в процессе деления, соответственно определив в каком количестве клеток в образце присутствует этот белок, можно понять, сколько клеток находится в состоянии активного деления.

Индекс Ki-67 измеряется в процентах (%), например, если он равен 0%, то ни одна из клеток опухоли в образце не находится в состоянии деления и опухоль растет очень медленно, если Ki-67 равен 100%, это означает, что все клетки опухоли находятся в состоянии активного деления, что является свидетельством быстрого роста опухоли. Опухоли с Ki-67 20% - как быстрорастущие. Индекс Ki-67 может снижаться в процессе лечения, что иногда используются для оценки эффективности лечения.

В зависимости от сочетания наличия выработки в опухоли рецепторов эстрогена, прогестерона, белка HER2, а также скорости деления клеток выделяют несколько подтипов рака молочной железы [3]:

• люминальный А;
• люминальный В;
• HER-2-положительный подтип;
• тройной негативный подтип.
  

С клинической точки зрения, опухоли, относящиеся к люминальным подтипам, являются наиболее благоприятными в плане прогноза, их своевременное лечение позволяет свести к минимуму риск развития рецидива заболевания, в случае лечения поздних стадий заболевания современные методы терапии позволяют достичь длительного контроля над болезнью.

К HER2-обогащенному подтипу относятся опухоли, которые не экспрессируют рецепторы эстрогена и прогестерона, но в большом количестве вырабатывают белок HER2. Для лечения этого подтипа рака молочной железы используется химиотерапия в сочетании с анти-HER2 препаратами.

Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется гиперэкспрессия белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Соответственно, рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для их лечения не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты. Они характеризуются агрессивным течением и, как правило, высоким значением индекса Ki-67. Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток. На долю этой разновидности рака молочной железы приходится 10-20% случаев. Подробнее про эту разновидность опухоли - в нашем материале.

Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License (), которая допускает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа была правильно указана.

В настоящем исследовании мы анализируем у пациентов с раком молочной железы опухолевую экспрессию андрогенных рецепторов (AR), ее связь с клинико-патологическими характеристиками и с экспрессией нескольких матричных металлопротеаз (ММП) и их ингибиторов (ТИМП), а также с прогноз.

Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием тканевых микрочипов и специфических антител против AR, MMPs -1, -2, -7, -9, -11, -13, -14 и TIMPs -1, -2 и -3. Было проведено более 2800 определений на образцах опухолей у 111 пациентов с первичной инвазивной протоковой карциномой груди (52 с метастазами подмышечных лимфатических узлов и без них) и контролем. Результаты окрашивания были классифицированы с использованием оценки, основанной на интенсивности окрашивания, и конкретная программная программа автоматически вычисляла процент иммуноокрашенных клеток.

В общей сложности 83 случая (74,8%) показали положительный иммуноокрашивание для АР, но с широким изменением значений оценки окрашивания. Существенных ассоциаций между суммарными показателями иммуноокрашивания для АР и любыми клинико-патологическими параметрами. Однако значения баллов для MMP-1, -7 и -13 были значительно выше в AR-позитивных опухолях, чем в AR-негативных опухолях. Аналогично, когда мы рассматривали клеточный тип, выражающий каждый фактор, мы обнаружили, что AR-положительные опухоли имели более высокий процент случаев, положительных для MMP-1, -7, -11 и TIMP-2 в их злокачественных клетках, а также для MMP-1 в интрамуторальных фибробластах. С другой стороны, многомерный анализ показал, что пациенты с AR-положительными опухолями имеют значительно более длительную общую выживаемость, чем пациенты с АР-негативными карциномами молочной железы (p = 0,03).

Наши результаты подтверждают, что АР обычно экспрессируются при раке молочной железы и коррелируют с выражением некоторых ММР и ТИМП-2. Хотя мы обнаружили, что конкретное значение экспрессии AR является прогностическим показателем при раке молочной железы, функциональная роль АР в этих новообразованиях пока неясна, и необходимы дальнейшие данные, чтобы прояснить их биологическое значение при раке молочной железы.

Поскольку AR выражены важным процентом карциномы молочной железы, и есть доказательства, указывающие на их роль в прогрессировании опухоли, в настоящем исследовании мы анализируем экспрессию опухолей AR, ее связь с клинико-патологическими характеристиками с несколькими MMP и их ингибиторами (TIMP) и с прогнозом, у пациентов с раком молочной железы.

Это исследование состояло из 111 женщин с гистологически подтвержденным диагнозом рака молочной железы и лечившихся между 1990 и 2001 годами. Мы выбрали женщин со следующими критериями включения: инвазивная протоковая карцинома, по меньшей мере десять гистопатологически оцениваемых подмышечных лимфатических узлов и минимум пять лет наблюдение за этими женщинами без рецидива опухоли. Критериями исключения были следующие: метастатическая болезнь при представлении, предыстория любого вида злокачественной опухоли, двусторонний рак молочной железы при представлении, получение любого типа неоадъювантной терапии, развитие локорегионального рецидива в течение последующего периода, развитие второй первичный рак и отсутствие достаточной ткани в парафиновых блоках, используемых для изготовления ТМА. Из 1053 пациентов, выполняющих эти критерии, мы выбрали случайным образом размер выборки из 111 пациентов в соответствии с четырьмя различными группами одинакового размера и стратифицированными в отношении узлового статуса и развития метастатического заболевания, которые были ключевыми показателями эта учеба. Таким образом, мы включили важное число событий как в подгруппы, так и в узел-положительные пациенты (половина случаев с отдаленным метастазом в течение последующего периода в каждой из этих подгрупп), чтобы гарантировать статистическую мощность анализ выживаемости. Характеристики пациентов, включенные в две основные группы, с или без отдаленных метастазов, перечислены в таблице 1. Гистологический класс определяли в соответствии с критериями, указанными Элстоном и Эллисом [26].

Взаимосвязь между выражением АР и различными клинико-патологическими параметрами при 111 карциномах молочной железы.

Женщин лечили согласно руководящим принципам, используемым в нашем учреждении. Исследование придерживалось национальных правил и было одобрено Комитетом по этике и расследованию нашего учреждения. Конечной точкой была смерть от прогрессирования опухоли. Средний период наблюдения у пациентов без метастазов составлял 87,5 месяца, а у пациентов с ними 52,7 месяца.

Были сконструированы три композитных блока ТМА с высокой плотностью, а серийные 5-миллиметровые секции были последовательно срезаны микротомом (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Германия) и перенесены на слайды с нанесенным покрытием. Одна секция из каждого блока матрицы ткани была окрашена H & E, и эти слайды затем пересматривались, чтобы подтвердить, что образец является репрезентативным для исходной опухоли. Иммуногистохимию проводили на этих участках TMA, фиксированных в 10% -ном буферированном формалине и внедряли в парафин с использованием автомастера TechMate TM50 (Dako, Glostrup, Дания). Антитела для ММР и ТИМП были получены от Neomarker (Lab Vision Corporation, Фремонт, Калифорния, США). Разбавление для каждого антитела было установлено на основе отрицательного и положительного контроля (1/50 для MMP-2, -7, 14 и TIMP-2, 1/100 для 9, 13, TIMP-1 и -3; 1/200 для MMP-1, MMP-11); и анти-AR-клон AR 441 (Dako) при разведении 1/50. Положительным контролем был рак предстательной железы, ранее испытанный. Отрицательным контролем была сыворотка мыши DakoCytomation, разбавленная до той же концентрации IgG мыши в качестве первичного антитела.

Тканевые секции депарафинизировали в ксилоле и затем регидратировали в градуированных концентрациях этилового спирта (100%, 96%, 80%, 70%, затем воду). Для усиления антигенного восстановления только для некоторых антител секции TMA обрабатывали микроволновой обработкой (микроволновый процессор H2800, EBSciences, East Granby, Коннектикут, США) в цитратном буфере с pH 6 (целевой приемный раствор, Дако) при 99 ° C в течение 15 мин. Эндогенную активность пероксидазы блокировали путем инкубации слайдов в растворе, блокирующем пероксидазу (Дако) в течение 5 мин. Набор детектирования EnVision (Dako) использовался в качестве системы обнаружения окрашивания. Разделы контрастировали гематоксилином, дегидратировали этанолом и надолго закрывали покров.

Для каждого исследуемого исследуемого антитела определяли местоположение иммунореактивности, процент окрашенных клеток и интенсивность. Все случаи были полуквантированы для каждой окрашенной в белок области. Система анализа изображений, составленная микроскопом Olympus BX51 и мягким анализом (аналитическая система, система Imaging System, Мюнстер, Германия), была использована следующим образом: участки опухолей окрашивали антителами по описанному выше методу и контрастировали с гематоксилином. Для обоих пятен были разные оптические пороги. Каждое ядро ​​сканировалось с целевым значением 400 × в двух полях на ядро. Поля были выбраны для поиска областей, окрашенных белком. Компьютерная программа выбирает и отслеживает линию вокруг окрашенных антителами областей (более высокий оптический порог: красные пятна), а оставшиеся незакрашенные области (окрашенная гематоксилином ткань с более низким оптическим порогом) выделяется как синий фон. Любое поле имеет коэффициент площади окрашенных (красных) и не окрашенных областей (синий). Конечное отношение площадей было получено после усреднения двух полей. Для оценки интенсивности иммуноокрашивания мы использовали числовую оценку от 0 до 3, отражающую интенсивность следующим образом: 0, отсутствие окрашивания; 1, слабое окрашивание; 2, умеренное окрашивание; и 3, интенсивное окрашивание. Используя электронную таблицу Excel, средний балл был получен путем умножения показателя интенсивности (I) на процент окрашенных клеток (ПК), и результаты были добавлены вместе (общий балл: I × ПК). Этот общий балл затем усреднялся с количеством ядер, которые были сделаны для каждого пациента. Если опухоли в определенном ядре не было, тогда оценка не давалась. Кроме того, для каждой опухоли рассчитывали средний балл двух основных биопсий.

Кроме того, участки цельной ткани из опухолевых блоков из подмножества из десяти случаев сравнивались с соответствующими дисками TMA, касающимися экспрессии AR. Эти случаи были выбраны случайным образом, и полученные клинико-патологические данные были очень похожи на полученные из всей серии. Каждая секция цельной ткани была отсканирована с помощью силовой линзы 400 × в десяти разных областях. Поля были выбраны для поиска областей, окрашенных белком, как это было описано выше. Ранее мы описали аналогичное исследование валидации для оцененных ММР и ТИМП при инвазивном раке молочной железы [28].

Различия в процентах рассчитывались с помощью теста хи-квадрат. Показатели иммуноопасности для каждого белка были выражены как медиана (диапазон). Сравнение значений иммуноокрашивания между группами проводили с помощью тестов Манна-Уитни или Крускалла-Уоллиса. Для анализа выживаемости без метастазов мы использовали одномерный метод Кокса. Модель регрессии Кокса использовалась для изучения взаимодействия разных прогностических факторов в многомерном анализе. Для всех расчетов использовалась программа SPSS 11.5.

Проанализирована частота отдаленных метастазов (М1) и метастатического поражения лимфатических узлов (N1–N2) на момент госпитализации у 1916 больных раком молочной железы, из которых у 1309 в опухоли экспрессия рецепторов к эстрогену подтверждена иммуногистохимическим методом. У 25 больных в сыворотке крови определяли уровень некоторых ферментов обмена углеводов и нуклеозидов. Доказано, что вероятность отдаленного метастазирования достоверно выше при негативных к эстрогену опухолях у женщин с малыми размерами (Т1–2) опухолевого узла или же при сохранении менструальной функции. Наоборот, метастазирование в регионарные лимфатические узлы чаще регистрируются у женщин в предменопаузальный период при экспрессии рецепторов эстрогенов. Высокие уровни сывороточных аденозиндезаминазы и лактатдегидрогеназы с одновременно низкой активностью тимидинфосфорилазы могут косвенно указывать на отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов.

Еще в конце ХІХ в. английским хирургом George Beatson было показано, что овариэктомия приводит к регрессии распространенного рака молочной железы (РМЖ) [1]. С этого времени началась плодотворная история изучения рецепторного аппарата злокачественно трансформированных клеток, его роли в особенностях клинического течения заболевания. Сегодня во многих развитых странах учет гормонального статуса больных РМЖ является обязательной диагностической процедурой [2]. И уже завтра моветоном будет считаться отсутствие в клинике технологий контроля экспрессии в опухолевых клетках гормональных рецепторов (ГР). Наряду с клиническими характеристиками течения РМЖ, знания состояния экспрессии ГР в опухоли являются не только важными факторами прогноза течения заболевания, но и помогают конструировать индивидуализированные схемы комплексной терапии, обосновывают целесообразность назначения гормонотерапии (ГТ), позволяют снизить риск развития рецидива заболевания [3–5].

Наиболее изученными и справедливо заслужившими внимания клиницистов-онкологов являются рецепторы эстрогенов (РЭ) [6–8] Первый подтип этих рецепторов (РЭ-альфа) в клетках опухоли молочной железы детально описан еще в 1986 г. [9]. Спустя 10 лет был выявлен второй подтип рецепторов эстрогенов — РЭ-бета в тимусе, селезенке, яичниках и яичках человека [10]. Доказано, что эти подтипы рецепторов осуществляют различную трансдукцию гормональных сигналов. Если после стимуляции 17-бета-эстрадиолом РЭ-альфа активируют транскрипцию генов, то после стимуляции РЭ-бета транскрипция, напротив, подавляется [11]. Анализ научно-медицинской периодики свидетельствует о сохранении пристального интереса к изучению роли рецепторного статуса в прогрессии опухолевого роста [5, 12–15]. За 2009 г. электронный ресурс

PubMed:MedLine (http://www.ncbi.nlm. nih.gov) пополнился 1424 статьями, посвященными изучению только РЭ (search keyword: estrogen- receptor) только у больных РМЖ (search keyword: breast cancer).

С 1999 г. иммуногистохимические технологии оценки состояния экспрессии РЭ внедрены в практику Донецкого областного противоопухолевого центра. Их широкое использование — один из факторов успехов нашей клиники в лечении пациенток с РМЖ. В настоящем сообщении приведены результаты статистического анализа частоты отдаленных метастазов (М) и поражения регионарных лимфатических узлов (РЛУ) на момент первичной диагностики РМЖ в зависимости от наличия или отсутствия в опухолевых клетках РЭ.

Материалом для исследования послужила электронная база данных Донецкого областного противоопухолевого центра, содержащая результаты оценки экспрессии РЭ в опухолевых клетках 1916 больных РМЖ (Т1–Т4, М0–М1, N0–N2). Средний возраст пациенток составил (48,6 ± 0,3) года, минимальный — 21, а максимальный — 83. У всех больных, включенных в настоящее исследование, первичный диагноз, поражение РЛУ и наличие отдаленных М были верифицированы морфологически. Критериями исключения из исследования явились наличие предшествующих злокачественных новообразований, ранее проведенное специальное лечение, симптомы острого или хронического инфекционного заболевания, наруше-

ний толерантности к химиопрепаратам, клинически яркие нарушения когнитивных способностей или деменция. Протокол исследования был одобрен Комитетом по вопросам биоэтики Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького.

У 1212 женщин была сохранена менструальная функция, остальные 704 находились в состоянии менопаузы. По критерию Т пациенток разделили на 2 группы. Первую группу составила 1331 пациентка с максимальным размером опухоли до 5 см Т(1–2), вторую — 568 пациенток с размерами первичной опухоли от 5 до 10 см в диаметре Т(3–4). Не менее важным прогностическим фактором является состояние РЛУ. У 1104 больных (57,7 ± 1,1)% данной группы регистрировали поражение лимфатических узлов (ЛУ) 1-го и 2-го уровня (N1–2). Все больные получили комплексное лечение в соответствии со стандартами.

Гормоночувствительность опухолей определяли

Статистический анализ результатов проведен

с использованием лицензионного пакета прикладных программ STATISTICA-6.0 (StatSoft). Цифровые данные по тексту представлены в виде средних частот (Х) и их стандартных ошибок (х). Различия между частотами регистрации клинических признаков заболевания считали достоверными при р ≤ 0,05 (двусторонний критерий).

Как и следовало ожидать [16–18], вероятность выявления при первичном осмотре отдаленных М зависит от наличия в опухолевых клетках РЭ (рис. 1). На общем массиве данных среди 1309 женщин с РЭпозитивными опухолями М выявлены в (7,9 ± 0,8)%, тогда как среди 607 женщин, в опухолях которых отсутствовали РЭ, — в (11,5 ± 1,3)% случаев. Различия достоверны при р = 0,005. При отсутствии экспрессии РЭ статистически достоверно чаще М регистри-

ровали в группе женщин с сохраненной менструальной функцией ((9,7 ± 1,5) против (6,2 ± 0,9)% при РЭ-позитивных опухолях, р = 0,027), при малых размерах опухоли Т(1–2) (соответственно (4,0 ± 1,0) против (1,9 ± 0,5)%, р = 0,027.

Отдаленные М достоверно чаще регистрировали у женщин в постменопаузальный период — в 10– 16% и при больших размерах первичной опухоли — Т(3–4)— в 22–27% случаев(см. рис. 1). Общеизвестно, что такие особенности характерны для местнораспространенных опухолевых процессов. Более же частое метастазирование у пациенток в постменопаузальный период, вероятно, связано с характерной для данной возрастной категории больных поздней обращаемостью. Однако в этих группах частота М не была статистически связана с экспрессией РЭ. Среди пациенток в постменопаузальный период М выявлены в (10,6 ± 1,5)% при РЭ-позитивных и в (15,6 ± 2,7)% — при РЭ-негативных опухолях (р = 0,072). В группе обследованныхс местно-распространенным РМЖМ выявлены у (22,2 ± 2,2)% женщин с РЭ-позитивными опухолями и у (27,0 ± 3,2)% — при отсутствии экспрессии РЭ (р = 0,204) (см. рис. 1).

Рис. 1. Частоты регистрации отдаленных М в зависимости от экспрессии в опухоли РЭ

Сопоставление частоты поражения РЛУ у пациенток выделенных групп с наличием или отсутствием в опухолевых клетках РЭ (рис. 2) не выявило статистически достоверных различий.

Рис. 2. Частота поражения ЛУ в зависимости от экспрессии в опухоли РЭ

В целом по всей выборке поражение ЛУ диагностировали у 764 женщин из 1309 с наличием в опухолевых клетках РЭ — (58,4 ± 1,4)% и у 340 из 603 при отсутствии РЭ — (56,4 ± 2,0)% (р = 0,41). Максимальные отличия при вероятности безошибочного суждения 91% отмечены в группе пациенток Т(1–2). М в РЛУ диагностировали у (47,0 ± 1,6)%

больных с наличием РЭ и лишь у (41,9 ± 2,5)% женщин с РЭ-негативным статусом (р = 0,087). Достаточно высокая вероятность безошибочного суждения о различиях в частоте поражения ЛУ, связанных с состоянием экспрессии РЭ, побудило нас провести более детальный анализ этой группы пациенток.

Все обследованные с малыми размерами опухоли (Т1–2) были разделены на 2 подгруппы. В первую включили 825 больных с сохраненной менструальной функцией, средний возраст — (43,0 ± 0,2) года. В этой подгруппе экспрессию РЭ регистрировали в 547 случаях. Вторую подгруппу составили 506 женщин в менопаузальный период (средний возраст — (58,1 ± 0,8) года), из них у 382 выявлена экспрессия РЭ. В подгруппе женщин в менопаузальный период частота поражения ЛУ статистически не связана с экспрессией РЭ — (48,2 ± 2,6) и (49,6 ± 4,5)% соответственно при РЭ-позитивных и РЭ-негативных опухолях (р = 0,787). Аналогичные данные описаны и в литературе при сопоставлении групп больных, различающихся состоянием ЛУ [19]. Более выраженные, но также статистически недостоверные (р = 0,076) отличия отмечены нами и в частоте отдаленного М: в (2,9 ± 0,9)% случаев при РЭ-позитивных и в (6,4 ± 2,2)% случаев при РЭ-негативных опухолях.

Иные результаты получены при анализе подгруппы пациенток с сохраненной менструальной функцией. Наличие экспрессии РЭ не оказывало влияния на частоту отдаленного М — (1,3 ± 0,5) и (2,8 ± 1,0)% соответственно при РЭ-позитивных и РЭ-негативных опухолях (р = 0,127). А метастатическое поражение РЛУ статистически достоверно чаще регистрировали у пациенток с наличием РЭ (в (45,9 ± 2,13)% по сравнению с (38,5 ± 2,9)% при РЭ-негативных опухолях, р = 0,043).

Выявленная нами статистически достоверно большая предрасположенность к поражению ЛУ не согласуется с распространенными в литературе представлениями о благоприятном прогнозе течении РМЖ у больных с РЭ-позитивным статусом опухоли [2, 13, 20]. Однако, учитывая достаточный объем массива проанализированных нами данных — 825 больных, проведенную стандартизацию сравниваемых групп по размеру узла первичной опухоли, а также практически равные показатели среднего возраста пациенток сравниваемых подгрупп — (43,7 ± 0,3) и (41,7 ± 0,4) года соответственно, считаем выявленную закономерность объективной для женщин с сохраненной менструальной функцией. А, следовательно, требующей пристального внимания и осмысления онкологами-клиницистами.

лях [14, 21]. Лучшие показатели выживаемости зарегистрированы и в группе РЭ-негативных больных, характеризующихся высокой экспрессией в опухоли ТФ [22]

Выявленные особенности клинического течения РМЖ у женщин с сохраненной менструальной функцией и наличием экспрессии РЭ, а именно — большая предрасположенность к метастатическому поражению ЛУ, вероятно, не могут быть объяснены только управляющими влияниями стероидных гормонов на генетический аппарат опухолевых клеток. Известно, что регулируемая через РЭ гиперэкспрессия белка HER2/neu сочетается с повышенной активностью в опухоли мышечной изоформы ЛДГ — одного из ключевых ферментов гликолитического пути окисления глюкозы [23]. Также описана связь между экспрессией в опухоли рецепторов к стероидным гормонам и низкой активностью в ней ферментов обмена нуклеотидов — тимидилатсинтазы и дигидропиримидиндегидрогеназы [24]. Проведенный нами сопоставительный анализ уровня в сыворотке крови больных РМЖ ферментов углеводного и нуклеинового обменов показал некоторые особенности, связанные с рецепторным статусом опухоли. У пациенток с РЭ-позитивными опухолями статистически достоверно (р = 0,036) выше активность ТФ — (18,5 ± 5,7) нмоль/(мин · мг) по сравнению с таковой при отсутствии РЭ — (10,6 ± 1,4) нмоль/(мин · мг). Активность же ЛДГ и АДА, напротив, выше в крови пациенток с РЭнегативными опухолями: для ЛДГ — (3,2 ± 0,15) против (3,0 ± 0,2) нмоль/(мин · мг) (р = 0,023), для АДА — (13,7 ± 2,9) против (9,5 ± 3,2) нмоль/(мин · мг) (р = 0,045). Активность сывороточной глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы не коррелирует с наличием РЭ.

Полученные данные подтверждают имеющиеся представления о большей вероятности отдаленного метастазирования РМЖ у больных при отсутствии экспрессии РЭ.

Однако, по нашим данным, такая зависимость статистически значима лишь для пациенток с сохраненной менструальной функцией и при малых размерах первичного опухолевого узла Т(1–2).

РЭ-позитивные больные РМЖ с сохраненной менструальной функцией характеризуются более высокой частотой поражения РЛУ.

Выявленная разнонаправленная связь между показателями активности изученных ферментов и экспрессией РЭ позволяет допустить, что уровни сывороточных ферментов отражают особенности метаболизма опухолей. Высокие уровни сывороточных АДА и ЛДГ, сочетающиеся с низким показателем активности ТФ, могут косвенно указывать на отсутствие экспрессии РЭ, а, следовательно, являться фактором прогноза клинического течения заболевания.

Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896; 2 : 104–7.

Hind D, Ward S, De NE, et al. Hormonal therapies for early breast cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2007; 11 (26): 1.

Думанский ЮВ, Седаков ИЕ, Алиева СО. Антиэстрогенная терапия больных раком молочной железы с использованием Фарестона. Онкология 2004; 6 (1): 60–2.

Lenihan DJ, Esteva FJ. Multidisciplinary strategy for managing cardiovascular risks when treating patients with early breast cancer. Oncologist 2008; 13 (12): 1224–34.

Bai Z, Gust R. Breast Cancer, Estrogen Receptor and Ligands. Arch Pharm (Weinheim) 2009; 342 (3): 133–49.

Юрченко ОВ, Волкова ЕД, Русецкая НВ и др. Иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов и E-кадгерина как возможных маркеров прогноза у больных раком молочной железы. Онкология 2004; 6 (4): 252–6.

Gianni L, Baselga J, Eiermann W, et al. Feasibility and tolerability of sequential doxorubicin/paclitaxel followed by cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil and its effects on tumor response as preoperative therapy. Clin Cancer Res 2005; 11 (24 Pt 1): 8715–21.

Конар РС, Русин АВ, Рішко МФ и др. Експресія рецепторів стероїдних гормонів як фактор прогнозу у хворих на рак молочної залози. Онкология 2008; 10 (1): 55–7.

Green S, Walter P, Kumar V, et al. Human oestrogen receptor cDNA: sequence, expression and homology to v-erb-A. Nature 1986; 320 (6058): 134–9.

Mosselman S, Polman J, Dijkema R. ER beta: identification and characterization of a novel human estrogen receptor. FEBS Lett 1996; 392 (1): 49–53.

Paech K, Webb P, Kuiper GG, et al. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at AP1 sites. Science 1997; 277 (5331): 1508–10.

Мельник НН, Галахин КА, Литвиненко АА и др. Прогностическое значение иммуногистохимических маркеров для выбора тактики терапии больных раком молочной железы. Онкология 2004; 6 (4): 259–61.

Wirapati P, Sotiriou C, Kunkel S, et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res 2008; 10 (4): R65.

Rody A, Holtrich U, Pusztai L, et al. T-cell metagene predicts a favourable prognosis in estrogen receptor negative and HER2 positive breast cancers. Breast Cancer Res 2009; 11 (2): R15.

Kulendran M, Salhab M, Mokbel K. Oestrogen-synthesising enzymes and breast cancer. Anticancer Res 2009; 29 (4): 1095–109.

Gao JD, Wang J, Feng XL, et al. Characterization of hormone receptor status in 5758 Chinese females with breast cancer. Zhonghua Zhong. Liu Za Zhi 2009; 31 (9): 683–6.

Shatova O, Khomutov E, Zinkovych I. Age-dependent changes of enzymes activity and estrogen receptors in breast cancer. Укр биохим журн 2009; 81 (4): 119.

Zheng Y, Zhang J, Xu ZZ, et al. Quantitative profiles of the mRNAs of ER-alpha and its novel variant ER-alpha36 in breast cancers and matched normal tissues. J Zhejiang Univ Sci B 2010; 11 (2): 144–50.

Fujii T, Yanagita Y, Fujisawa T, et al. Implication of extracapsular invasion of sentinel lymph nodes in breast cancer: prediction of nonsentinel lymph node metastasis. World J Surg 2010; 34 (3): 544–8.

Олийниченко ГП, Захарцева ЛМ, Дроздов ВМ и др. Клиническое значение рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER-2/NEU в клетках рака молочной железы. Онкология 2002; 4 (1):33–6.

Berruti A, Brizzi MP, Generali D, et al. Presurgical systemic treatment of nonmetastatic breast cancer: facts and open questions. Oncologist 2008; 13 (11): 1137–48.

Ruckhaberle E, Karn T, Engels K, et al. Prognostic impact of thymidine phosphorylase expression in breast cancer — Comparison of microarray and immunohistochemical data. Eur J Cancer 2010; 46 (3): 549–57.

Zhao YH, Zhou M, Liu H, et al. Upregulation of lactate dehydrogenase A by ErbB2 through heat shock factor 1 promotes breast cancer cell glycolysis and growth. Oncogene 2009; 28 (42): 3689–701.

Kurebayashi J, Yamamoto Y, Udagawa K, et al. Establishment of enzyme-linked immunosorbent assays for thymidylate synthase and dihydropyriminide dehydrogenase in cancer tissues. Oncol Rep 2004; 11 (5): 973–9.