Дозы облучения при саркомах

До последнего времени основным, а нередко и единственным методом лечения больных саркомами мягких тканей был хирургический, поскольку на протяжении длительного времени не существовало каких-либо других более или менее эффективных методов лечения. Благодаря созданию мегавольтных источников ионизирующего излучения расширились возможности лучевой терапии (рис. 54).

Рис. 54. Современные аппараты лучевой терапии.

По мере накопления клинического опыта было установлено, что практически все саркомы в той или иной степени реагируют на лучевое воздействие. Экспериментальные исследования, проведенные за рубежом, показали отсутствие различий при сопоставлении по тесту на выживаемость клеток немелкоклеточного рака легкого, глиобластомы и саркомы мягких тканей в условиях применения режима фракционирования разовой дозой 2,0 Гр фотонного излучения, что меняет представление о резистентности сарком мягких тканей к лучевой терапии. Однако в клинической практике радиорезистентность сарком мягких тканей проявляется вследствие больших размеров опухоли, различных гистологических форм и степени злокачественности, из-за чего необходимость применения дополнительной лучевой терапии при комбинированном лечении продолжает обсуждаться исследователями. Облучению предшествует весьма ответственный этап предлучевой топометрической подготовки: уточняются размеры и местное распространение опухоли, ее топика, соотношение с магистральными сосудами, нервными стволами и костными структурами. С этой целью используют перечисленные выше методы уточняющей диагностики. После сопоставления полученных данных и уточнения границ опухоли выбирают объем облучения, который во всех случаях должен превышать размеры опухоли.

При комбинированном лечении больных СМТ применяют следующие виды лучевой терапии:

1. Послеоперационная лучевая терапия (проводят в тех случаях, когда диагноз саркомы мягких тканей не был установлен до операции, большие размеры опухоли, клетки опухоли по линии резекции послеоперационной раны).

2. Предоперационная лучевая терапия (диагноз верифицирован, опухоль небольших размеров, пластика послеоперационного дефекта).

Послеоперационную лучевую терапию, как правило, проводят в режиме классического фракционирования дозы - 2 Гр, 5 фракций в неделю, до суммарной очаговой дозы 45 – 60 Гр. В предоперационном периоде лучевую терапию чаще проводят в режимах нетрадиционного фракционирования дозы (средний, укрупненный и динамический)

Средний режим фракционирования дозы. Разовая очаговая доза 3 Гр, 11-13 фракций. Суммарная очаговая доза составляет 33-36 Гр, с учетом ВДФ эквивалентно 40-42 Гр классического фракционирования дозы.

Укрупненный режим фракционирования дозы. Первые три фракции проводят ежедневно в разовой очаговой дозе по 4 Гр. Затем облучение проводят в режиме классического фракционирования дозы 2 Гр 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 36-40 Гр, с учетом ВДФ эквивалентно 45-50 Гр классического фракционирования дозы.

Динамический режим фракционирования дозы. Первые три фракции проводят ежедневно в разовой очаговой дозе 4 Гр. Далее облучение осуществляется через день в дневной дозе 4 Гр с двукратным ее дроблением через 4-5 часов (2 Гр 2 раза в день). Суммарная очаговая доза при этом составляет 36-40 Гр, что с учетом ВДФ эквивалентно 45-50 Гр классического фракционирования дозы.

Как показали многочисленные клинические исследования и изучение лучевого патоморфоза опухолей, по степени поражения опухоли и защите окружающих здоровых тканей наиболее эффективной на предоперационном этапе является лучевая терапия с использованием нетрадиционных режимов фракционирования разовой очаговой дозы.

Задачи послеоперационной лучевой терапии: разрушение диссеминированных в ране клеток для предупреждения развития рецидивов и метастазов, при условии условно-радикального оперативного вмешательства, подавление роста оставшейся опухоли.

Первичный объём облучения у больных саркомой Юинга трубчатых костей.

У больных саркомой Юинга применяется наружное облучение источниками высоких энергий. Эта опухоль является высокочувствительной к облучению, и большинство больных можно излечить комбинацией химиотерапии и облучения.

Суммарная доза лучевой терапии на очаг обычно составляет 45-55 грей. По показаниям проводится облучение легких, однако дозы лучевой терапии при этом снижаются.

К серьезному осложнению лучевой терапии относится нарушение роста костей. При этом, чем моложе ребенок, тем более выражены побочные эффекты и осложнения. Лучевая терапия может вызвать укорочение конечности, деформацию лица и пр. При облучении области таза возможно поражение мочевого пузыря и толстой кишки. Лучевая терапия на область сустава может вызвать ограничение его функции за счет образования рубцов.

Высокие дозы лучевой терапии (свыше 60 грей) в 20% случаев приводят к развитию повторной злокачественной опухоли.

Принципиальным условием эффективной лучевой терапии является правильное определение границ опухолевого поражения кости и мягких тканей и включение в поле облучения не менее 3-5 см здоровых тканей по его окружности. Наиболее удобным методом для определения поля облучения является МРТ.

При развитии метастазов в лёгкие, проводится лучевая терапия на лёгкие.

Рекомендуемые дозы облучения у больных остеогенной саркомой.

Суммарная доза, подведенная в течение первой недели, остается высокой и в конце курса облучения (соот­ветственно, 12,8 и 14,5 Гр). С помощью повышенных доз в начале курса облучения достигается реоксигенизация опухоли. Последнее, особенно, необходимо для радиорезистентных новообразований, в ко­торых преобладают гипоксические клеточные популяции. По мере повышения общей радиочувствительности опухоли и увеличения доли делящихся клеток (в конце курса облучения) также необходимо по­вышать величину небольшой очаговой дозы. Кроме того, для сохра­нения нормальных растущих тканей ребенка разработанным режи­мом облучения предусматривается использование гиперфракциони­рования.

1неделя: 12,8Гр. 2неделя: 10,3Гр. 3неделя: 12,6Гр. 4неделя: 13,4Гр. 5 неделя: 14,5Гр.

Этапность проведения лучевой терапии у детей с саркомой Юинга.

При локализации опухоли в длинных костях облучению под­вергается вся пораженная кость, за исключением, если воз­можно, отдаленного от первичного очага эпифиза. В зону также вклю­чаются 4—5 см нормальных тканей от края мягкотканного компо­нента опухоли. Рациональным при дистационной гамма-терапии является облучение с 3-х полей или с 2-х при небольших по окружности конечно­стях, например, предплечье. При трех­польном облучении поля необходимо рас­полагать так, чтобы расположение входа пучка излучения на коже не совпадало с зоной выхода пучка, подводимого с дру­гих полей. При лечении длинных костей (бедра, плеча) у детей старшего возраста поля необходимо располагать в два этажа. Расстояние между верхними и нижними полями должно быть не менее 1 см. На втором этаже после подведения суммар­ной очаговой дозы 45—50 Гр, достаточной для эррадикации микрометастазов опухо­ли, зона лучевого воздействия уменьша­ется и ограничивается опухолью, размеры которой определяются клинически до на­чала лечения. Лечение продолжается до суммарной опухолевой дозы 55—60 Гр.

При саркомах плоских костей в зону лучевого воздействия вклю­чается вся кость- Например, при опухоли подвздошной кости облу­чение проводится с двух противолежащих полей, размеры которых зависят от распространенности новообразования. Даже при небольших по размерам бластомах в зону облучения включается вся половина таза, потому что, опухоли этой локализации склон­ны распространяться на все кости пораженной стороны таза. При этом необходима тщательная защита мочевого пузыря и, если воз­можно, тазобедренных суставов. Суммарная очаговая доза на всю пораженную кость (половину таза) должна быть 40 Гр, на первич­ную опухоль и нормальные ткани на 3—4 см от ее границ — 50 Гр и на минимальный объем самой опухоли — 55—60 Гр.

При локализации опухоли в ребрах облучение проводится обыч­но с двух тангенциальных полей с включением в зону лучевого воз­действия, кроме первичной опухоли, всего пораженного и двух при­лежащих ребер.

В большинстве сообщений, посвященных лечению детей с сар­комой Юинга предлагается использовать разовую очаговую дозу 1,5— 2 Гр, подводимую 5 раз в неделю и суммарную —55—60 Гр при облучении, проводимом без оперативного вмешательства или после нерадикального удаления опухоли и 40—45 Гр в послеоперацион­ный период при наличии микроскопических остатков бластомы.

Суммарная очаговая доза в 6,2 Гр, подве­денная в течение 1-й недели лечения, увеличивается до 14 Гр в конце курса. При отсутствии в опухоли гипоксических радиорезистентных клеток оптимальным является монотонное увеличение поглощенных доз к концу курса лечения. Использование небольших доз в начале облучения способствует стиханию сопутствующих воспалительных про­цессов, а следовательно, ведет к улучшению кровообращения в опухо­ли, что улучшает ее оксигенацию. По мере повышения общей радио­чувствительности опухолевых тканей и увеличения доли делящихся клеток необходимо повышать величину недельной очаговой дозы. Для сохранения нормальных растущих тканей ребенка разработанным ре­жимом облучения предусматривается использование мультифракционирования.

1нед:6,2. 2нед:10,3. 3нед:12,6. 4нед:13,4. 5нед:14,2.

После масштабных техногенных катастроф 20-го века опасность ионизирующего излучения стала предметом страха для многих людей. Однако и в обычной жизни мы сталкиваемся с влиянием радиации. Последствия облучения зависят от многих факторов, и, если доза достаточно высока, они могут быть очень опасны. Впрочем, современная медицина знает, как минимизировать риск для здоровья. О способах реабилитации после облучения расскажем в этой статье.

Виды облучения, которым может подвергнуться организм

Нормальный, безопасный для здоровья радиационный фон составляет 0,1-0,2 мкЗв/ч (зиверт — современная единица измерения поступившей в организм радиации). Значения до 0,6 мкЗв/ч считаются допустимым облучением. Более высокие показатели радиации несут прямую угрозу здоровью людей — при условии, что они действуют постоянно, а не в разовой дозе. [1]

В повседневной жизни мы не можем полностью защититься от ионизирующего излучения. Оно сопровождает нас повсюду — при контакте со стройматериалами, из которых построены здания, в процессе пользования бытовым газом, во время авиаперелетов. Уровень облучения определяется разными условиями — регионом проживания, профессиональной деятельностью и другими. Например, в некоторых областях радиационный фон выше из-за того, что в земной коре находится большое количество радиоактивных веществ. Люди, живущие поблизости от атомных электростанций и прочих объектов ядерного комплекса, а особенно работающие на таких предприятиях, сильнее подвергаются облучению.

Помимо естественных источников радиации, есть еще и искусственные. Чаще всего мы сталкиваемся с ними во время медицинского вмешательства. Рентгеновские методы исследования считаются безопасными: пациент получает очень малую дозу радиации.

Гораздо более сильное облучение происходит во время лучевой терапии, которая применяется чаще всего при лечении злокачественных опухолей. Самая распространенная схема — регулярное локальное воздействие разовыми дозами в 200-250 рад (2-2,5 Зв) [2] . Ионизирующее излучение в таких масштабах разрушает опухолевые клетки, но затрагивает и расположенные рядом здоровые ткани. При соблюдении правил лучевой терапии эти негативные эффекты сводятся к минимуму.

В зависимости от того, где находится источник, различают два типа облучения:

• Внешнее , когда радиация действует на организм снаружи. Его природным источником служат, например, лучи из космоса. Внешнему облучению искусственного происхождения человек подвергается во время рентгенодиагностики и лучевой терапии;
• Внутреннее , когда излучение исходит из источника в самом организме. Радиоактивные вещества могут проникнуть через легкие с воздухом, через ЖКТ с пищей и водой, через поврежденную кожу. Их также используют при некоторых видах медицинских процедур (радиоизотопная диагностика). Попав в организм, радионуклиды продолжают действовать до момента полного распада или выведения.

Кроме того, виды облучения классифицируются по:

• типу ионизирующих частиц (-альфа, -бета, -гамма, рентгеновские и т. д.);
• продолжительности воздействия (острое — в течение минут или часов, пролонгированное — несколько дней или месяцев, хроническое — длящееся годами, но в малых дозах);
• площади поражения тела (местное, широкопольное, общее);
• смертельным последствиям, зависящим от дозы (сублетальное, летальное, сверхлетальное).

При сильном кратковременном облучении или продолжительном воздействии не столь больших (но превышающих допустимые) доз радиации у людей формируется лучевая болезнь. Ее симптомы и отдаленные последствия разнообразны. Главное, от чего они зависят, — это доза облучения, полученная за определенный период времени. С этой позиции выделяют две формы болезни: острую и хроническую.

Острая лучевая болезнь

Это угрожающее жизни состояние возникает, когда организм в течение короткого времени подвергается равномерному воздействию внешнего ионизирующего излучения в дозе более 1 Зв. [3] Есть несколько форм болезни. Какая именно из них разовьется, зависит от степени облучения. Мы будем говорить только о костномозговой форме, которая возникает под действием дозы 1-6 Зв и, в свою очередь, подразделяется на несколько степеней:

• легкая — 1-2 Зв;
• среднетяжелая — 2-4 Зв;
• тяжелая — 4-6 Зв;
• сверхтяжелая — более 6 Зв.

Выделяют несколько стадий прогрессирования острой лучевой болезни. Начальный период, который длится до 5 дней от момента облучения, проявляется признаками интоксикации: рвотой, головной болью, слабостью, лихорадкой, покраснением кожи. Они выражены тем сильнее, чем тяжелее степень болезни.

Затем эти симптомы проходят, и наступает фаза затишья. Состояние после облучения на данном этапе удовлетворительное, что создает ложное впечатление о выздоровлении. Определить поражение костного мозга можно по анализам крови.

Далее болезнь вступает в фазу разгара. Симптоматика в этом периоде разнообразна. В крови больных отмечается уменьшение уровня лейкоцитов и тромбоцитов, развивается анемия. Присоединяются инфекции, возникают кровотечения, язвы на слизистой оболочке рта, атрофические изменения кожи, поражения желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы. Впоследствии может развиться радиационный гепатит.

Легкая и среднетяжелая формы болезни при адекватном и вовремя начатом лечении заканчиваются выздоровлением. Клетки костного мозга со временем восстанавливаются. Однако спустя месяцы или годы после облучения болезнь может напомнить о себе.

В результате воздействия радиации в дозах от 10 Зв и выше возникают другие формы острой лучевой болезни: кишечная, сосудистая, церебральная. Они во всех случаях приводят к летальному исходу, быстрота наступления которого зависит от степени облучения: от нескольких дней до нескольких часов или даже секунд. [4]

Хроническая лучевая болезнь

Ее причина — долгое непрерывное или часто повторяющееся воздействие сравнительно невысоких доз радиации (0,1-0,5 Зв в сутки) [5] . Заболевание развивается постепенно, процесс длится годы. В зависимости от общей дозы облучения различают степени тяжести: легкая и среднетяжелая — 1-5 Зв, тяжелая — свыше 5 Зв. Хроническая лучевая болезнь протекает в три стадии.

Стадия формирования заболевания , когда появляется и нарастает симптоматика. Чем тяжелее степень поражения, тем она ярче. При легкой форме изменения в крови незначительны, нарушения работы внутренних органов выражены неявно (чаще всего бывают расстройства ЖКТ). На первом плане — явления астении: головные боли, утомляемость, раздражительность, плохой сон.

Среднетяжелая форма болезни сопровождается отчетливыми симптомами. Больные жалуются на слабость, утомляемость, боли в костях. Часто возникают кровотечения, кровоизлияния в кожу. Заметны атрофические явления: кожа становится сухой, утрачивает эластичность, выпадают волосы, истончаются ногти. Нарушаются функции ЖКТ и печени. При исследовании крови выявляются анемия, уменьшение содержания лейкоцитов, тромбоцитов и другие признаки угнетения кроветворения.

При тяжелой форме все эти симптомы выражены еще резче. Развивается сильная анемия, возникают кровотечения, поражаются внутренние органы и ЦНС. Часты инфекционные осложнения.

Стадия восстановления . Легкая степень ХЛБ при прекращении облучения имеет благоприятный прогноз, заканчивается выздоровлением через 2 месяца. Среднетяжелая форма протекает годами, периодически обостряется, завершается частичной ремиссией. При тяжелой степени нередко бывает летальный исход (из-за инфекции или кровотечения).

Стадия отдаленных последствий . Перенесенная лучевая болезнь спустя годы может напомнить о себе развитием злокачественных опухолей, иммунных заболеваний, склероза сосудов, катаракты, нарушений работы органов пищеварения. Продолжительность жизни больных уменьшается. Отдаленные последствия облучения могут сказаться и на потомстве (генные мутации).

Лечение после облучения ведется по нескольким направлениям. Его задачи сводятся к облегчению симптомов, нормализации психологического состояния больного, предупреждению осложнений.

Симптоматическая терапия острой лучевой болезни начинается после оказания первой помощи. Она включает купирование рвоты, нормализацию водного баланса, детоксикацию. Назначают сосудистые средства для предотвращения коллапса и шока.

При хронической лучевой болезни применяют физиотерапию, щадящую, но полноценную диету, лечебную физкультуру (при легкой форме), средства, поддерживающие работу ЦНС, витамины. При среднетяжелом течении добавляют стимуляторы кроветворения, гормональные препараты, антибиотики. Иногда приходится прибегать к переливанию крови, в тяжелых случаях — к трансплантации костного мозга.

Психотерапия играет большую роль в восстановлении после облучения, особенно в случае острой формы болезни. Люди часто оказываются под воздействием больших доз радиации в результате аварий, которые сами по себе являются психотравмирующим фактором.

Профилактика осложнений — как ближайших, так и отдаленных — имеет очень большое значение. Для повышения стойкости организма к воздействию радиации назначают растительные адаптогены (элеутерококк, женьшень, лимонник), комплексы витаминов и аминокислот, нуклеозиды. Чтобы предупредить инфекционные осложнения острого лучевого поражения, больного помещают в асептические условия, вводят антибиотики.

Особой чувствительностью к радиационному воздействию отличается пищеварительная система. Нарушениями ЖКТ часто осложняются острая и хроническая формы лучевой болезни. Для поддержки работы органов пищеварения используется ферментная терапия.

С излучением мы сталкиваемся повсюду, но иногда его дозы оказываются выше допустимых. Особенно подвержены риску работники предприятий ядерного комплекса и ТЭК, люди, проживающие вблизи таких объектов, а также сотрудники медицинских и научно-исследовательских учреждений, которые вынуждены взаимодействовать с источниками радиации. При сильном или продолжительном облучении возникает лучевая болезнь, исход которой во многом зависит от своевременно начатой терапии.

Имеются противопоказания. Перед применением необходима консультация врача.

Таблица 16.1. Дифференциальная рентгенодиагностика опухоли Юинга и острого гематогенного остеомиелита

саркома Юинга в фазе прогрессирования опухолевого процесса

Диафиз с распространением на метафизы; метафиз с последующим распространением на диафиз. Ростковая зона временно препятствует распространению опухоли на эпифиз

Метафиз с распространением процесса на диафиз и через ростковую зону на эпифиз

Изменения структуры пораженного участка кости

Потеря четкости внутреннего контура коркового слоя с возникновением очагов деструкции без образования некроза и секвестрации

Очаги деструкции быстро сливаются с образованием обширных участков остеолиза с некрозами и формирующимися секвестрами

Как правило, возникают линейные, многослойные, разорванные и козырьковые периостозы

Всегда возникают линейные, многослойные и разорванные периоститы

Наблюдаются в 20—30 % случаев

Изменения в мягких тканях пораженного сегмента конечности

Локальная припухлость с максимальным увеличением размеров на уровне наиболее выраженной деструкции

Распространенное увеличение размеров мягких тканей, которое предшествует деструктивному процессу

Таблица 16.2. Дифференциальная рентгенодиагностика опухоли Юинга с диафизарным туберкулезом и остеомиелитом Гарре

саркома Юинга в фазе относительной ремиссии

диафизарный туберкулез

остеомиелит Гарре

Метафиз, метадиафиз, диафиз

Разнообразная деструкция губчатой кости, а также коркового слоя

Деструкция, разрушающая кость и ассимилированные периостальные наслоения

Деструктивный процесс слабо выражен либо отсутствует

Ассимилированные и ассимилирующиеся периоститы

Наблюдаются в 20-30 %

Временно существующее увеличение размеров

Размеры увеличены по типу "вздутия"

Постоянно выраженное утолщение кости

Изменения в мягких тканях

Локально увеличены в размерах с повышением их интенсивности

Не изменены

Некоторое повышение интенсивности

Оперативное лечение

Локальный контроль может быть достигнут с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии.

Радикальное удаление первичной опухоли с минимальными косметическими и функциональными нарушениями, выполненное после неоадъювантной химиотерапии, в большинстве случаев обеспечивает стойкое излечение саркомы Юинга. Особые сложности имеются при опухолях тазовых костей. Только в редких случаях в этой зоне встречаются первичные операбельные опухоли. Большинство из них имеет большие размеры с инвазией мягких тканей и проникновением в полость таза и является неоперабельными.

Предоперационная лучевая терапия не увеличивает число осложнений в послеоперационном периоде и в некоторых случаях необходима с целью снижения размеров, васкуляризации опухоли и предотвращения интраоперационного разрыва опухоли. По данным ряда авторов, наиболее эффективно проведение операции в первые 10 нед от начала лечения с целью снижения риска отдаленного метастазирования.

В последние годы принципиально изменились подходы к оперативному вмешательству по сравнению с ранее принятыми традиционными установками, когда операции выполнялись только по индивидуальным показаниям (рецидивы, патологические переломы, наличие кровотечения) у 10—20 % больных.

В настоящее время все больные должны подвергаться хирургическому лечению, за исключением неоперабельных локализаций (кости таза, позвоночник). Во время операции должен осуществляться так называемый принцип абластики — широкая резекция пораженной кости вместе с окружающими нормальными мышцами во всех направлениях, т. е. единым мышечно-фасциально-футлярным блоком с обязательным удалением всех мест предыдущих биопсий.

При наличии патологического перелома конечности, кровотечения в месте первичного очага поражения вследствие распада новообразования показано удаление опухоли в объеме ампутации или экзартикуляции конечности на первом этапе лечения (до проведения индуктивной химиотерапии). При возможности радикального удаления первичного опухолевого очага с сохранением функции пораженного органа операция должна быть выполнена на первом этапе лечения. При невозможности проведения органосохранной операции на первом этапе лечения ее нужно осуществить после 3-го курса индуктивной химиотерапии при локализованном процессе и после 4-го или 5-го курса — при прогностических неблагоприятных вариантах саркомы Юинга (СЮ)/примитивной нейроэктодермальной опухоли (ПНЭО). Необходимо подчеркнуть, что во всех случаях химиотерапия начинается через 24 ч после проведения операции.

После удаления опухоли определяют степень лечебного патоморфоза по Huvos с выявлением жизнеспособных опухолевых клеток в гистотопографических срезах:

• I степень — незначительное или полное отсутствие эффекта;
• II степень — от 50 до 95 % ткани опухоли некротизировано;
• III степень — более 95 % опухоли некротизировано, встречаются лишь небольшие фокусы жизнеспособной опухолевой ткани;
• IV степень — отсутствие жизнеспособной опухолевой ткани.

Лучевая терапия

Лучевое лечение широко использовалось из-за высокой радиочувствительности саркомы Юинга с целью излечения первичной опухоли. Высокий процент локальных рецидивов после облучения стало толчком к успешному использованию полихимиотерапии и расширению показаний к оперативному вмешательству.

Эффективность радиологического контроля зависит от адекватности дозы лучевой терапии (ЛТ) и выбранного объема облучения.

В настоящее время в большинстве международных протоколов (EICESS92, EICESS99, CCG и др.) и в клинике НИИ ДО РОНЦ РАМН принят дифференциальный подход к лучевой терапии в зависимости от эффективности неоадъювантной химиотерапии (XT) и хирургического этапа лечения. При полном радикальном удалении опухоли ЛТ не проводится; при микроскопически обнаруживаемой остаточной опухоли после ее удаления облучение осуществляется в суммарной очаговой дозе (СОД) 35—45 Гр; при макроскопически остаточной опухоли и неоперабельных локализациях — 50—55 Гр. Не используются более высокие дозы ЛТ (60 Гр и выше) в связи с высоким риском инвалидизации пациентов из-за развития поздних лучевых осложнений и увеличением риска появления вторичных опухолей (остеогенная саркома) в облученной кости.

Объем облучения жизненно важных органов не должен превышать следующих уровней:

• спинной мозг — не более 30 Гр;
• сердце — не более 18 Гр на менее чем 50 % объема органа;
• печень — не более 18 Гр на менее чем 50 % поверхности органа;
• почки — одна из двух почек не должна подвергаться облучению;
• тонкий кишечник — не более 30 Гр.

При локализованных формах СЮ/ПНЭО в случае выполнения оперативного вмешательства на первом этапе лечения лучевую терапию проводят после 1-го курса химиотерапии; при выполнении операции после проведения 3 курсов химиотерапии 4-й курс проводят в послеоперационном периоде с последующим облучением. В случае микроскопически определяемой остаточной опухоли лучевую терапию назначают в СОД 30 Гр в режиме стандартного фракционирования (разовая очаговая доза — РОД 2 Гр).

При макроскопически остаточной опухоли и неоперабельных локализациях ЛТ проводят после 3-го, 4-го или 5-го курсов химиотерапии в соответствии со стандартными принципами: объем облучаемой зоны должен включать всю область распространения опухоли на момент постановки диагноза + 2 см вокруг пораженного участка. Облучение проводят в режиме гиперфракционирования в дозе 1,5 Гр 2 раза в день с интервалом 6 ч, 5 дней в неделю; СОД 50 Гр.

Крупнопольное облучение легких также доказало свою эффективность в профилактике рецидивов, повысив 4-летнюю выживаемость у больных с изолированным метастатическим поражением легких с 13 до 53 % случаев. Облучению подвергаются также и все выявленные метастатические очаги (СОД 30—36 Гр).

Крупнопольное облучение легких проводят после 2-го курса полихимиотерапии в режиме стандартного фракционирования — РОД 1,2 Гр, СОД 12 Гр. При сохранении очагов в легких после 6-го курса полихимиотерапии дополнительно производится локальное облучение очагов — СОД 12 Гр. Суммарная площадь облучения легочных метастазов не должна превышать 25 % от общей поверхности легких.

Все костные метастаэы должны облучаться в объеме, установленном при первичной диагностике до начала специального лечения. Облучение костных метастазов производится после 5-го курса полихимиотерапии параллельно облучению основного очага. Не подвергаются облучению костные поражения, определявшиеся только по данным сцинтиграфии и исчезнувшие после 2-го курса химиотерапии. Облучение при поражении более 50 % миелопролиферативных зон требует дополнительной консультации радиолога. Облучение проводят в режиме стандартного фракционирования — РОД 1,5 Гр в день, СОД 30 Гр.

При наличии изолированного метастаза в кости черепа облучают все кости черепа (СОД 24 Гр) с последующим локальным облучением метастатического очага — СОД 6,6 Гр. Метастазы в ЦНС облучают после 2-го курса химиотерапии в СОД 30 Гр. Регионарные и другие метастазы должны подвергаться облучению в объеме начального поражения с захватом 2 см от зоны нормальных тканей в режиме стандартного фракционирования (РОД 1,5 Гр, СОД 30 Гр).

Необходимо отметить, что суммарная площадь облучения не должна превышать 30 % поверхности тела (не более 50 % миелопролиферативных зон). Если необходимо облучать большую площадь, то преимущество имеют опухолевые очаги, плохо регрессировавшие на индуктивной терапии. Очаги же, не выявляемые доступными диагностическими методами к моменту начала ЛТ, не облучают. Вопрос об их облучении решается индивидуально после консультации с радиологом. Программа облучения пациентов, имеющих другие метастатические поражения, составляется индивидуально.

Химиотерапия

Сочетание адъювантной химиотерапии, лучевой терапии и расширение хирургического подхода улучшили прогноз для пациентов с саркомой Юинга и примитивной нейроэктодермальной опухолью.

В настоящее время в большинстве протоколов для лечения неблагоприятных в прогностическом отношении СЮ/примитивной нейроэктодермальной опухоли используют альтернирующие курсы VAC, VAdrC, IE (ифосфамид + вепезид). Существующие программы лечения больных с саркомой Юинга/ПНЭО из групп высокого риска включают высокоэффективные лекарственные препараты с обязательным увеличением дозовой интенсивности и уменьшением интервалов между курсами полихимиотерапии (ПХТ). Эффективность замены циклофосфана на ифосфамид в курсовой дозе 9 г/м2 (курс VAIA) у больных с первично-диагностированной СЮ/ПНЭО в протоколе ЕТ-2 (UK) позволила добиться достоверного увеличения бессобытийной 6-летней выживаемости по сравнению с предыдущим ЕТ-1 исследованием с 34 до 51%.

В исследовании CESS-86 показано увеличение 5-летней бессобытийной выживаемости у больных с локализованными нерезектабельными СЮ/примитивной нейроэктодермальной опухоли с 44 до 58 % по сравнению с предыдущим исследованием CESS-81 при применении к ним дифференцированного подхода и интенсивного облучения. В этой группе больных высокого риска (тазовая и другая центральная локализация) циклофосфан был заменен на ифосфамид в комбинации с адриамицином, винкристином, актиномицином. Общая длительность лечения — 12 курсов с облучением после 6 курсов ПХТ в СОД 60 Гр.

Более чем 65 % детей с первично-локализованным процессом имеют долговременную безрецидивную выживаемость при проведении современных программ лечения. Однако пациенты с наличием метастазов на момент постановки диагноза и больные с локализованной формой заболевания с неблагоприятной локализацией опухоли (кости таза, кости осевого скелета) или имеющие объем новообразования более 100 см2 образуют группу с очень плохим прогнозом, безрецидивная выживаемость в которой составляет 21—42 %.

В предварительных исследованиях была выявлена эффективность химиотерапевтических протоколов, включающих высокодозную химиотерапию (ВХТ) в самостоятельном варианте или в комбинации с тотальным облучением тела для пациентов с прогностически неблагоприятными формами саркомы Юинга. С начала 80-х годов была доказана эффективность высоких доз мелфалана в сочетании с аутотрансплантацией стволовых клеток у больных с СЮ/ПНЭО с крайне неблагоприятным прогнозом на стандартную ПХТ. За период с 1978 по 1999 г. в 89 европейских центрах проведено 192 ВХТ с трансплантацией гемопоэтических клеток пациентам с СЮ. Многофакторный анализ лечения больных группы высокого риска саркомы Юинга/примитивной нейроэктодермальной опухоли с применением ВХТ в Европе показал высокую эффективность данного метода.

В 1997 г. в НИИ ДО РОНЦ РАМН был создан протокол ESIPO-97 для пациентов группы высокого риска, состоящий из индуктивной химиотерапии в соответствии с протоколом CCG—7951; локальной терапии в виде хирургического удаления опухоли и/или облучения; фазы консолидации в виде высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или стандартной химиотерапии для пациентов, подвергшихся радикальному хирургическому вмешательству локализованной опухоли.

Индуктивная фаза протокола включает 5 курсов полихимиотерапии в альтернирующем режиме — 1-й, 3-й и 5-й курсы по схеме: винкристин, 1,5 мг/м5 в 1-й, 8-й, 15-й дни, адриамицин, 37,5 мг/м2 в 1-й, 2-й дни в виде 24-часовой инфузии, циклофосфан, 2,1 г/м2 в 1-й, 2-й дни (блок А); 2-й и 4-й курсы ПХТ по схеме: ифосфамид, 2,4 г/м2 в 1—5-й день, этопозид, 100 мг/м2 в 1—5-й день (блок В). Интервал между курсами составляет 21 день; критерием начала очередного курса ПХТ является восстановление уровня лейкоцитов >1,5 • 109/л и тромбоцитов >75 • 109/л. Забор периферических стволовых клеток и эксфузию костного мозга для обеспечения проведения ВХТ производят минимум после 2 курсов индуктивной полихимиотерапии при условии санации костного мозга.

Пациенты с метастатическим поражением легких подвергаются крупнопольному облучению легких в СОД 12 Гр после 2-го курса индуктивной ПХТ. Лучевая терапия на область первичного поражения проводится в СОД 50—55 Гр, на область метастатических очагов — в СОД 30—36 Гр. В некоторых случаях при наличии множественных костных поражений часть метастатических очагов облучают после проведения ВХТ. Схема высокодозной химиотерапии: бисульфан — 16 мг/кг на курс, мелфалан — 140 мг/м2 на курс, тиофосфамид — 600 мг/м2 на курс с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для пациентов с саркомой Юинга/примитивная нейроэктодермальная опухоль группы стандартного риска (отсутствие регионарных и отдаленных метастазов, объем опухоли менее 150 мм3, отсутствие патологического перелома или прорастания опухоли в магистральные сосуды) рекомендовано проведение 10 курсов ПХТ в альтернирующем режиме. Каждый курс нужно начинать на 21-й день от начала предыдущего или при восстановлении абсолютного числа лейкоцитов >2 • 109/л, тромбоцитов >7,5 • 1012/л (но не позднее 25-го дня). Уровень креатинина сыворотки крови не должен превышать 2-кратного нормального уровня и 1,5-кратного перед назначением ифосфамида.

• винкристин — 1,5 мг/м2 (максимальная доза) в 1-, 8-, 15-й день, в/в струйно;
• циклофосфан — 1400 мг/м в 1-й и 2-й день внутривенно капельно за 1 ч в 200 мл 0,9 % раствора NaCl (курсовая доза 2,8 г/м2);
• Месна — 1600 мг/м2 в 1-й и 2-й дни внутривенно. Первые 400 мг/м2 за 4 ч капельно в 0,9 % растворе NaCl (начать вместе с циклофосфаном), затем внутривенно капельно в течение суток или по 300 мг/м2 через каждые 3 ч внутривенно струйно или внутрь;
• доксорубицин — 25 мг/м2 в 1-й и 2-й дни внутривенно капельно в виде 4-часовой инфузии (курсовая доза 50 мг/м2).

Блок IE

• ифосфамид — 3 г/м2 в 1—3-й день внутривенно капельно в 200 мл 0,9 % раствора NaCl за 1 ч (курсовая доза 9,0 г/м2). Месна — 3000 мг/м2 в 1—3-й день внутривенно. Первые 800 мг/м2 за 4 ч капельно в 0,9 % растворе NaCl (начать параллельно с ифосфамидом), затем внутривенно капельно в течение суток или по 600 мг/м2 через каждые 3 ч внутривенно струйно или внутрь;
• этопозид — 150 мг/м2 в 1—3-й день внутривенно капельно 1-часовая инфузия (концентрация вепезида: 0,2—0,4 мг/мл разводят в 0,9 % растворе NaCl или 5 % растворе глюкозы; курсовая доза 450 мг/м2).

При отсутствии ифосфамида он может быть заменен на циклофосфан (БЛОК СЕ) в эквитоксической дозе (циклофосфан — 750 мг/м2 в 1—3-й день внутривенно капельно в 200 мл 0,9 % раствора NaCl за 1 ч (курсовая доза 2,25 г/м2) с аналогичным применением месны.

Биотерапия

В ходе проведения основных исследовательских протоколов были выявлены следующие прогностические факторы: наличие метастазов на момент постановки диагноза, локализация первичного очага поражения в костях таза и осевого скелета по сравнению с поражением костей конечностей, возраст старше 15 лет, объем опухоли более 100 см2 или поражение >8 см по длиннику трубчатой кости, повышение уровня сывороточной ЛДГ, наличие патологического перелома.

Значимыми прогностическими факторами являются метастазы, дозовая интенсивность химиотерапии, выраженность лечебного патоморфоза.