Cyramza ramucirumab рак желудка

Русское название

Латинское название вещества Рамуцирумаб

Фармакологическая группа вещества Рамуцирумаб

  • Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Рамуцирумаб

Человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу IgG1.

Фармакология

Фармакодинамика

Рамуцирумаб специфически связывается с рецептором 2-го типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2-го типа VEGF с лигандами VEGF-A, VEGF-С и VEGF-D. Рецептор 2-го типа VEGF является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF.

В результате рамуцирумаб ингибирует лигандстимулированную активацию рецептора 2-го типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в т.ч. митогенактивируемых протеинкиназ р44/р42, нейтрализуя лигандиндуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.

Иммуногенностъ

Как и все терапевтические протеины, рамуцирумаб обладает потенциальной иммуногенностью. Антитела к рамуцирумабу были выявлены у 2,2% пациентов, включенных в исследование и получавших терапию рамуцирумабом. Ни у одного из пациентов с обнаруженными антителами к рамуцирумабу инфузионные реакции не зарегистрированы. Ни у одного из пациентов не было обнаружено нейтрализующих антител к рамуцирумабу. Данных для того, чтобы оценить действие антител на эффективность и безопасность рамуцирумаба, недостаточно.

Фармакокинетика

При проведении монотерапии в дозе 8 мг/кг каждые 2 нед среднее значение Cmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляло 49,5 (диапазон 6,3–228) и 74,4 мкг/мл (диапазон 13,8–234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой дозы соответственно. При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 нед среднее значение Cmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой составляло 23,5 (диапазон 2,9–76,5), 44,1 (диапазон 4,2–137) и 60,2 мкг/мл (диапазон 18,3–123 мкг/мл) перед введением второй, четвертой и седьмой дозы соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 нед Cmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) составляла 28,3 (диапазон 2,5–108) и 38,4 мкг/мл (диапазон 3,1–128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 нед Cmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляла 46,3 (диапазон 7,7–119) и 65,1 мкг/мл (диапазон 14,5–205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой дозы соответственно.

Рамуцирумаб предназначен только для в/в инфузий.

Распределение

Средний Vss рамуцирумаба составляет 5,4 л.

Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0,015 л/ч, а средний Т1/2 — 14 дней.

Временная и дозовая зависимость

Четкого отклонения от пропорциональности дозы при исследовании фармакокинетики рамуцирумаба в дозах от 6 до 20 мг/кг не обнаружено. При введении рамуцирумаба каждые 2 нед наблюдался коэффициент накопления, равный 1,5. На основании моделей, построенных методом популяционного фармакокинетического моделирования, равновесное состояние достигается после введения шестой дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, отличия между экспозицией рамуцирумаба ( AUC ) у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов в возрасте до 65 лет отсутствуют.

Почечная недостаточность. Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, AUC была примерно одинаковой у пациентов с легкой ( Cl креатинина ≥60 и Cl креатинина ≥30 и Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) степенью почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек ( Cl креатинина >90 мл/мин).

Печеночная недостаточность. Исследования по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, AUC у пациентов с легкой (общий билирубин >1–1,5 ВГН при любой активности ACT или активность ACT выше ВГН при общем билирубине ВГН , согласно критериям Национального института рака США (NCI СТСАЕ), и умеренной (общий билирубин >1,5–3 ВГН при любой активности ACT) степенью печеночной недостаточности была примерно такой же, как у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT ≤ВГН). Исследования рамуцирумаба при участии пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3 ВГН при любой активности ACT) не проводились.

Другие группы пациентов. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, было показано, что возраст, пол, расовая принадлежность, уровень альбумина не оказывают влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Применение вещества Рамуцирумаб

Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода поздних стадий — в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого — в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины.

Метастатический колоректальный рак — в составе комбинированной терапии с иринотеканом, кальция фолинатом и 5-фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

Гепатоцеллюлярная карцинома — в качестве монотерапии у пациентов с уровнем альфа-фетопротеина ≥400 нг/мл с непереносимостью или прогрессированием заболевания после предшествующей терапии сорафенибом.

Противопоказания

Гиперчувствительность; НМРЛ при наличии инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или распада опухоли; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); беременность; период грудного вскармливания.

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии рамуцирумабом. Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении 3 мес после введения последней дозы рамуцирумаба.

Данные о применении рамуцирумаба у беременных женщин отсутствуют. Данных по репродуктивной токсичности, полученных при проведении исследований на животных, недостаточно. Так как ангиогенез крайне важен для сохранения беременности и развития плода, подавление ангиогенеза, вызванное введением рамуцирумаба, может отрицательно сказаться на течении беременности, в т.ч. состоянии плода. В случае наступления беременности во время терапии рамуцирумабом пациентку следует проинформировать о возможном риске, связанном с сохранением беременности, а также риске для плода. Применение рамуцирумаба не рекомендовано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Информация о проникновении рамуцирумаба в грудное молоко отсутствует. Ожидается, что проникновение в грудное молоко незначительно. Так как риск для новорожденных/грудных детей исключить нельзя, во время терапии рамуцирумабом и в течение как минимум 3 мес после введения последней дозы грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии рамуцирумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов, полученных при проведении исследований на животных, терапия рамуцирумабом может отрицательно сказаться на фертильности.

Побочные действия вещества Рамуцирумаб

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями, связанными с терапией рамуцирумабом (в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), являются желудочно-кишечные перфорации, тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, артериальные тромбоэмболические осложнения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдающимися у пациентов, получающих лечение рамуцирумабом, были нейтропения, утомляемость/астения, лейкопения, носовые кровотечения, диарея и стоматит. В соответствии с классификацией, представленной в MedDRA, нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований, распределены и представлены ниже по системам органов, частоте развития и степени тяжести. Частота развития представлена начиная с самых частых: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ЖКТ : очень часто — желудочно-кишечные кровотечения (данный термин включает в себя анальное кровотечение, диарею с кровью, желудочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, гематохезию, геморроидальное кровотечение, синдром Маллори-Вейсса, мелену, пищеводное кровотечение, ректальное кровотечение и кровотечение из верхних отделов ЖКТ), стоматит, диарея.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость/астения, периферический отек.

Наиболее клинически значимые нежелательные реакции, отмеченные у ≥1 и ЖКТ : очень часто — боль в животе, диарея.

Наиболее клинически значимые нежелательные реакции, отмеченные у ≥1 и ЖКТ : очень часто — стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость/астения, воспаление слизистой оболочки, периферический отек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовые кровотечения.

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия.

Наиболее клинически значимые нежелательные реакции, отмеченные у ≥1 и ЖКТ : очень часто — желудочно-кишечные кровотечения, стоматит.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень часто — периферический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипоальбуминемия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (включая случаи нефротического синдрома).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовые кровотечения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонноподошвенной эритродизестезии.

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия.

Наиболее клинически значимые нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥1 и нед , при этом максимально переносимая доза достигнута не была.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Рамуцирумаб

Артериальные тромбоэмболические осложнения

В ходе клинических исследований были зарегистрированы серьезные, иногда с летальным исходом, артериальные тромбоэмболические осложнения, включающие инфаркт миокарда, остановку сердца, инсульт, ишемию головного мозга. При возникновении серьезного артериального тромбоэмболического осложнения терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Желудочно-кишечные перфорации

Рамуцирумаб может повышать риск развития желудочно-кишечных перфораций. Сообщалось о случаях развитии желудочно-кишечных перфораций у пациентов, получавших терапию рамуцирумабом. При возникновении желудочно-кишечной перфорации терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Тяжелое кровотечение

Рамуцирумаб может повышать риск развития тяжелого кровотечения. При возникновении кровотечения 3-й или 4-й степени терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить. У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям, а также у одновременно получающих лечение антикоагулянтами или другими ЛС , повышающими риск развития кровотечения, необходимо контролировать клинический анализ крови и параметры свертываемости. У пациентов с раком желудка, получавших рамуцирумаб в составе комбинированной терапии с паклитакселом, и у пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших рамуцирумаб в составе комбинированной терапии по схеме FOLFIRI, были отмечены тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, в т.ч. с летальным исходом.

Легочное кровотечение при НМРЛ

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований с рамуцирумабом отмечены инфузионные реакции. Большинство реакций зарегистрировано при первой или второй инфузии рамуцирумаба. Во время проведения инфузии необходимо следить за симптомами гиперчувствительности. Симптомы могут включать мышечную ригидность/тремор, боль в спине/спазмы, боль в груди и/или чувство сдавления, озноб, гиперемию кожи, одышку, свистящее дыхание, гипоксию и парестезию. Тяжелые случаи могут сопровождаться следующими симптомами: бронхоспазм, наджелудочковая тахикардия, артериальная гипотензия. При возникновении инфузионных реакций 3-й или 4-й степени терапию рамуцирумабом следует незамедлительно и полностью прекратить.

Артериальная гипертензия

Сообщалось о повышении частоты случаев тяжелой артериальной гипертензии у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с плацебо. В большинстве случаев артериальную гипертензию купировали с помощью стандартной антигипертензивной терапии. В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента терапию рамуцирумабом не следует начинать до полного контроля уровня АД . Во время терапии рамуцирумабом рекомендуется осуществлять мониторинг АД . При возникновении тяжелой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддается контролю при помощи антигипертензивных ЛС , терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Замедление процесса заживления ран

Влияние рамуцирумаба на процесс заживления ран у пациентов с тяжелыми или незаживающими ранами не изучено. В ходе доклинических исследований на животных рамуцирумаб не замедлял процесс заживления ран. Однако рамуцирумаб потенциально может оказывать негативное влияние на процесс заживления ран, поэтому по крайней мере за 4 нед перед плановым хирургическим вмешательством терапию рамуцирумабом следует временно приостановить. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства следует принимать на основании клинического заключения о достаточном заживлении ран. В случае возникновения у пациента осложнений, связанных с заживлением ран, терапию рамуцирумабом следует прекратить до полного заживления ран.

Печеночная недостаточность

Терапия рамуцирумабом может способствовать повышению риска образования фистул у пациентов. В случае образования фистулы терапию рамуцирумабом следует прекратить.

Протеинурия

Сообщалось о повышении частоты случаев развития протеинурии у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с плацебо. Во время проведения терапии рамуцирумабом необходим мониторинг состояния пациентов с целью выявления развития или нарастания протеинурии. Если уровень белка в моче на тест-полоске составляет ≥2+, следует провести анализ суточной мочи. Если уровень белка в моче составляет ≥2 г/24 ч, терапию рамуцирумабом следует временно прекратить. После снижения уровня белка в моче до 3 г/24 ч, либо в случае развития нефротического синдрома терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

У пациентов, получавших рамуцирумаб в сочетании с химиотерапевтическими ЛС , было отмечено повышение частоты случаев развития стоматита по сравнению с получавшими плацебо в сочетании с химиотерапевтическими ЛС . При развитии стоматита следует незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Почечная недостаточность

Данные о безопасности применения рамуцирумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ( Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) ограничены.

НМРЛ у лиц пожилого возраста

Отмечалась тенденция к снижению эффективности рамуцирумаба с увеличением возраста пациентов, получавших рамуцирумаб в сочетании с доцетакселом для лечения НМРЛ поздних стадий с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины. Поэтому перед началом терапии у пациентов пожилого возраста следует тщательно оценить сопутствующие заболевания, характерные для этого возраста, общее состояние и ожидаемую переносимость химиотерапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Рамуцирумаб не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае возникновения симптомов, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций, следует воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами до исчезновения данных симптомов.

Цель исследования – изучить эффективность и безопасность рамуцирумаба и паклитаксела у больных неоперабельным распространенным раком желудка во второй линии терапии.
Материал и методы. Пациенты получали рамуцирумаб 8 мг/кг внутривенно один раз в две недели в комбинации с паклитакселом 80 мг/м 2 внутривенно в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Терапия в данном режиме продолжалась до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Результаты. Согласно окончательным результатам исследования, объективный ответ на терапию в виде частичной регрессии достигнут у семи пациентов, еще у 12 отмечалась стабилизация. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,5 месяца. В настоящее время у четырех пациентов сохраняется контроль над заболеванием, они продолжают получать терапию. Медиана общей выживаемости достигла 12,5 месяца. Восемь пациентов живы, они перешагнули 24-месячный рубеж. Спектр нежелательных явлений незначительный. В большинстве случаев имела место гематологическая и негематологическая токсичность 1–2-й степени, серьезных нежелательных явлений не зафиксировано.
Заключение. Комбинация рамуцирумаба и паклитаксела характеризуется высокой эффективностью, приемлемым профилем токсичности и потенциально ассоциируется с высокой общей выживаемостью у пациентов с метастатическим раком желудка, прогрессирующим на фоне первой линии терапии.

Цель исследования – изучить эффективность и безопасность рамуцирумаба и паклитаксела у больных неоперабельным распространенным раком желудка во второй линии терапии.
Материал и методы. Пациенты получали рамуцирумаб 8 мг/кг внутривенно один раз в две недели в комбинации с паклитакселом 80 мг/м 2 внутривенно в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Терапия в данном режиме продолжалась до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Результаты. Согласно окончательным результатам исследования, объективный ответ на терапию в виде частичной регрессии достигнут у семи пациентов, еще у 12 отмечалась стабилизация. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,5 месяца. В настоящее время у четырех пациентов сохраняется контроль над заболеванием, они продолжают получать терапию. Медиана общей выживаемости достигла 12,5 месяца. Восемь пациентов живы, они перешагнули 24-месячный рубеж. Спектр нежелательных явлений незначительный. В большинстве случаев имела место гематологическая и негематологическая токсичность 1–2-й степени, серьезных нежелательных явлений не зафиксировано.
Заключение. Комбинация рамуцирумаба и паклитаксела характеризуется высокой эффективностью, приемлемым профилем токсичности и потенциально ассоциируется с высокой общей выживаемостью у пациентов с метастатическим раком желудка, прогрессирующим на фоне первой линии терапии.

Рак желудка занимает четвертое место в структуре заболеваемости среди злокачественных новообразований у мужчин (7,8%) и шестое – у женщин (4,8%), но в структуре смертности прочно удерживает вторую позицию (10,3%). У большинства пациентов (69,6%) на момент постановки диагноза обнаруживается поздняя стадия заболевания (III или IV), когда возможности лечения существенно ограничены. У 45% больных с локальной формой рака желудка, выявленной при первичной диагностике, в течение пяти лет диагностируются метастазы. У 85% пациентов регионарная форма прогрессирует и переходит в метастатическую [1, 2].

В отсутствие противоопухолевого лечения продолжительность жизни больных диссеминированным раком желудка колеблется от трех до пяти месяцев.

Целесообразность и эффективность лекарственной терапии при диссеминированном раке желудка, подтвержденные в рандомизированных исследованиях II–III фаз, сегодня не вызывают сомнения. По сравнению с оптимальным симптоматическим лечением химиотерапия достоверно увеличивает продолжительность жизни больных.

Перечень противоопухолевых препаратов, эффективных при раке желудка, включает фторпиримидины для перорального и парентерального использования, производные платины, таксаны, антрациклины, ингибиторы топоизомеразы I, а также препараты таргетной терапии. Эффективность каждого препарата в монорежиме не превышает 30%. Увеличение эффективности лекарственной терапии связано с использованием комбинированных, достаточно токсичных режимов (DCXF, TOFL, FOLFORINOX и др.). Химиотерапия первой линии диссеминированного рака желудка носит паллиативный характер. Эффект отмечается у 35–40% больных с медианой общей выживаемости от восьми до десяти месяцев [3].

К настоящему моменту накоплены данные о молекулярно-генетических изменениях при раке желудка (экспрессия PDGF-альфа, HER2, TGF-бета, EGFR, c-met и др.), что позволяет рассчитывать на эффективность таргетной терапии.

HER2 – рецептор EGF гиперэкспрессирован у 13–22% больных раком желудка, чаще при кишечном типе рака. При НER2-позитивном раке желудка общая эффективность химиотерапии увеличивается на 12% при добавлении трастузумаба, а медиана выживаемости – до 13,8 месяца (в контрольной группе – 11,3 месяца). Иная ситуация при раке желудка с HER2-негативным статусом (78–87%). Например, в исследовании AVAGAST добавление бевацизумаба к химиотерапии способствовало увеличению частоты объективного ответа и медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП), но не влияло на медиану общей выживаемости.

Сегодня не существует зарегистрированных режимов второй линии. Актуальной остается проблема разработки новых таргетных системных препаратов для повышения эффективности лечения на поздних стадиях заболевания [4].

Пациентам со статусом 0–2 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group – Восточная объединенная группа онкологов), не отягощенным тяжелыми сопутствующими заболеваниями, рекомендована химиотерапия второй линии. Сравнение таксанов и иринотекана во второй линии химиотерапии показало их сопоставимую эффективность.

Рамуцирумаб – первый биологический препарат, который применяли в режиме монотерапии. В исследовании REGARD на фоне использования рамуцирумаба увеличивалась медиана выживаемости у пациентов с поздними стадиями аденокарциномы желудка и прогрессированием заболевания после первой линии химиотерапии [5]. Комбинация рамуцирумаба с паклитакселом, статистически значимо увеличивающая общую выживаемость по сравнению с режимом плацебо в комбинации с паклитакселом (исследование RAINBOW), может быть использована в качестве нового стандартного режима второй линии лечения при раке желудка поздних стадий [6].

Материал и методы

Набор пациентов в исследование, проведенное на базе Областного онкологического диспансера г. Иркутска, осуществлялся с 1 июня 2016 г. до 31 октября 2017 г. в рамках Всероссийской программы безвозмездной передачи препарата рамуцирумаб для оказания помощи больным раком желудка поздних стадий с прогрессированием заболевания на фоне или после предшествующей химиотерапии на основе производных платины и/или фторпиримидинов по жизненным показаниям.

Главными критериями включения в исследование стали возраст старше 18 лет, гистологически подтвержденный метастатический рак желудка, прогрессирование заболевания после первой линии химиотерапии, состояние на момент исследования по ECOG 0–1, лабораторные показатели без клинически значимых отклонений от нормы. В исследование не включались пациенты с плоскоклеточным раком желудка, циррозом печени, желудочно-кишечной перфорацией, свищами, артериальной тромбоэмболией в течение последних шести месяцев, любым значительным желудочно-кишечным кровотечением, значительной венозной тромбоэмболией на протяжении последних трех месяцев перед рандомизацией, плохо контролируемой артериальной гипертензией, метастатическим поражением центральной нервной системы.

Все участники исследования подписали информированное согласие. Индивидуальные планы лечения были подготовлены на общем мультидисциплинарном консилиуме диспансера и одобрены Министерством здравоохранения Российской Федерации.

Больные получали лечение по следующей схеме: рамуцирумаб 8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут один раз в две недели в комбинации с паклитакселом 80 мг/м 2 внутривенно в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Лечение проводилось на фоне профилактической противорвотной и десенсибилизирующей терапии, инфузионной поддержки. Каждые две недели исследователи оценивали эффективность по результатам компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости и малого таза, эзофагогастродуоденоскопии с биопсией, а также по определению лечебного патоморфоза. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Объективный ответ оценивали на основании данных мультиспиральной компьютерной томографии с внутривенным контрастированием по критериям RECIST v.1.1 и данных эзофагогастроскопии с биопсией (фото в формате DICOM, определение лечебного патоморфоза в биопсийном материале). При анализе токсичности использовали критерии СТС AE v. 4. Определялись ВБП (время от регистрации до документального подтверждения прогрессирования) и общая выживаемость (время от регистрации до даты смерти от любой причины). Функцию выживаемости описывали методом Каплана – Майера.

В исследование с 1 июня 2016 г. по 31 октября 2017 г. было включено 23 пациента в возрасте от 21 до 69 лет (средний возраст – 45 лет), из них 11 (48%) женщин и 12 (52%) мужчин. Проспективный анализ промежуточных результатов применения рамуцирумаба и паклитаксела у больных неоперабельным распространенным раком желудка во второй линии терапии подтвердил эффективность и безопасность данной лечебной опции в наблюдаемой популяции. Четыре пациента прекратили лечение из-за ухудшения общего состояния. На первом контрольном обследовании по критериям RECIST констатировано прогрессирование заболевания. Пациенты умерли спустя 1–3 недели после обследования. У 19 больных на контрольном обследовании после двух месяцев терапии зафиксирована стабилизация заболевания. Они продолжили лечение.

У всех пациентов при гистологическом исследовании выявлена аденокарцинома (G1 – 9%, G2 – 39%, G3 – 52%). Измеряемые очаги по критериям RECIST v.1.1 зарегистрированы у 12 (52%) больных. У 11 (48%) пациентов выявлены только неизмеряемые очаги. Время до прогрессирования заболевания на фоне первой линии терапии у 17 (74%) пациентов составило менее шести месяцев, у шести (26%) – более полугода. Наличие мутации HER2/neu имело место у одного пациента. Общее состояние всех больных (100%) расценивалось как удовлетворительное – ECOG 0–1. У 20 (87%) пациентов число органов метастазирования не превышало двух. У большинства пациентов (74%) диагностированы перитонеальные метастазы. Асцит выявлен в десяти (43%) случаях. В анамнезе гастрэктомию перенесли десять (43%) больных, 13 (57%) пациентов не были оперированы (табл. 1).

Пациенты получили от трех до 54 введений рамуцирумаба и от пяти до 81 введения паклитаксела (6–108 недель лечения, в среднем 57 недель). Пять введений рамуцирумаба с последующим контрольным обследованием получили все участники исследования. Четыре (17%) пациента продолжают получать терапию в прежнем объеме без коррекции доз препаратов с соблюдением режима введения. Результаты компьютерной томографии и эзофагогастродуоденоскопии показали в четырех случаях прогрессирование опухоли после 3–5 введений рамуцирумаба (6–10 недель терапии). 19 пациентов продолжили терапию рамуцирумабом 8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут один раз в две недели в комбинации с паклитакселом 80 мг/м 2 внутривенно в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла.

По данным мультиспиральной компьютерной томографии в соответствии с критериями RECIST v.1.1 и эзофагогастродуоденоскопии, объективный ответ на терапию получен у 19 пациентов. Частичная регрессия достигнута у семи (30%) больных, еще у 12 (52%) – стабилизация. У четырех (18%) пациентов при первом контрольном обследовании после 6–10 недель терапии зарегистрировано прогрессирование заболевания. ВБП у четырех (18%) больных составила 24 месяца. Случаев полной регрессии опухоли не зафиксировано. Частичная регрессия опухоли заключалась в выраженном улучшении эндоскопической картины первичной опухоли по результатам эзофагогастродуоденоскопии и определению патоморфоза опухоли 4-й степени в биопсийном материале (рис. 1). Динамика в отношении перитонеальных метастазов отсутствовала.

Медиана ВБП составила 9,5 месяца. Шестимесячная ВБП зарегистрирована у 14 (61%) пациентов, 12-месячная – у восьми (35%) (рис. 2). Медиана общей выживаемости составила 12,5 месяца. Общая выживаемость у 14 (61%) пациентов достигла шести месяцев, у 12 (52%) – 12 месяцев (рис. 3). На данный момент четыре (18%) пациента продолжают получать терапию, сохраняя контроль над опухолью. Продолжительность терапии превысила 24 месяца.

Четыре пациента умерли в течение 12 недель от начала терапии вследствие прогрессирования основного заболевания. Случаев гематологической и негематологической токсичности, приведших к отмене терапии, не отмечалось. Чаще имела место гематологическая токсичность. Нейтропения 1–2-й степени, обусловленная применением паклитаксела, зафиксирована у 23 (100%) пациентов. У шести (26%) больных наблюдалось развитие артериальной гипертензии, у восьми (35%) возникли носовые кровотечения, у четырех (18%) – протеинурия. Полный спектр токсичности представлен в табл. 2.

Рамуцирумаб в комбинации с еженедельным паклитакселом в отличие от других таргетных препаратов с антиангиогенным действием достоверно увеличивал частоту объективных ответов. В клиническом исследовании RAINBOW III фазы эффективность и безопасность рамуцирумаба и паклитаксела сравнивали с таковыми паклитаксела и плацебо. Добавление к терапии паклитакселом рамуцирумаба позволило добиться увеличения показателя средней выживаемости до 9,6 месяца. У пациентов, принимавших паклитаксел и плацебо, средняя выживаемость составила 7,4 месяца. Кроме того, на фоне терапии рамуцирумабом и паклитакселом снизился риск прогрессирования заболевания или смерти на 37% по сравнению с использованием паклитаксела и плацебо, ВБП увеличилась на 52% [6]. В настоящее время планируется исследование фазы III RAINFALL по применению рамуцирумаба в первой линии терапии рака желудка.

При выборе и проведении второй линии терапии метастатического рака желудка следует учитывать, что заболевание на этой стадии неизлечимо. Именно поэтому основными задачами лечения являются увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных (облегчение симптомов заболевания, профилактика и лечение осложнений терапии), сбалансированность терапевтического эффекта (в том числе выживаемости) и качества жизни.

Полученные нами данные о переносимости комбинированной терапии рамуцирумабом и паклитакселом демонстрируют хороший профиль безопасности и согласуются с данными исследования RAINBOW [6]. Данное исследование планируется продолжить. Это позволит получить более полные и подробные результаты применения рамуцирумаба и паклитаксела у больных неоперабельным распространенным раком желудка во второй линии терапии.

Полученные данные позволяют предположить, что рамуцирумаб может стать важной составляющей лечения при аденокарциноме желудка или желудочно-пищеводного соединения поздних стадий у пациентов с прогрессированием заболевания после химиотерапии первой линии. По механизму действия и профилю токсичности рамуцирумаб существенно отличается от стандартных режимов химиотерапии при аденокарциноме пищевода и желудка. Полученные результаты подтверждают роль сигнальной активности VEGFR-2 как важной терапевтической мишени при аденокарциноме желудка или желудочно-пищеводного соединения поздних стадий [16].

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.