Цисплатина при раке шейки матки
Рак влагалища
Рак влагалища составляет 1-2 % всех злокачественных опухолей женских половых органов. При ранних стадиях болезнь излечима.
Гистологическая классификация: плоскоклеточный рак (ПКР) — около 85 %, метастазирует чаще всего в легкие и печень; аденокарцинома — 15%, встречается чаще в возрасте 17-21 года, метастазирует в легкие, надпочечники и тазовые лимфоузлы.
Аденоэпидермоидная карцинома встречается редко (1-2% случаев) и обладает выраженной агрессивностью.
Очень редко наблюдаются светлоклеточные аденокарциномы у женщин моложе 30 лет, матери которых в I триместре беременности применяли диэтилстильбэстрол. Молодые женщины, имеющие этот факт в анамнезе, должны внимательно наблюдаться и обследоваться с целью возможно более раннего выявления заболевания, которое хорошо излечивается на ранних стадиях.
Терапевтические возможности зависят от стадии: хирургический метод и лучевая терапия — на ранних стадиях, лучевая терапия — при более распространенном процессе. Химиотерапия (XT) не столь эффективна при распространенном раке влагалища, чтобы быть стандартным методом лечения.
При ПКР in situ иногда, в случае невозможности оперативного лечения или лучевой и лазерной терапии, используют интравагинальную XT 5% фторурациловой мазью.
При плоскоклеточном раке применяют те же виды химиотерапии, что и при раке шейки матки.
Рак шейки матки
Рак шейки матки — наиболее частая злокачественная опухоль женских половых органов, он составляет 6% всех злокачественных опухолей у женщин.
Гистологически чаще всего наблюдается ПКР (около 90%) и аденокарцинома (около 10%). Крайне редко встречается аденоэпидермоидный и мелкоклеточный рак. Описаны случаи первичных сарком и злокачественных лимфом шейки матки.
Плоскоклеточный рак:
• крупноклеточный с ороговением;
• крупноклеточный без ороговения;
• мелкоклеточный (не нейроэндокринный);
• веррукозная карцинома.
Аденокарцинома:
• аденома злокачественная;
• муцинозная;
• папиллярная;
• светлоклеточная;
• аденозная киста.
Аденосквамозный рак — встречается редко. Глассиклеточная карцинома — редко. Нейроэндокринный мелкоклеточный рак — редко.
Степень гистологической дифференцировки
GX — невозможно определить.
G1 — высокодифференцированная.
G2 — среднедифференцированная.
G3 — низкодифференцированная.
G4 — недифференцированная.
Таблица 9.28. Клиническая классификация рака шейки матки FIGO и по системе TNM
Примечание: Буллезный отек слизистой оболочки не позволяет отнести опухоль к группе Т4. Поражение слизистой оболочки мочевого пузыря и прямой кишки следует доказывать путем биопсии.
5-летняя выживаемость зависит от стадии процесса (табл. 9.29).
Таблица 9.29. 5-летняя выживаемость при раке шейки матки
Возрастной пик заболеваемости приходится на возраст 48-55 лет, пик для карциномы in situ — 25-40 лет. Лечение больных раком шейки матки начальных стадий включает оперативное вмешательство и различные способы лучевой терапии.
Поскольку основные методы лечения рака шейки матки — хирургический и лучевой, роль XT при данной локализации изучена менее полно. Она применяется у больных с метастазами в тазовых и периаортальных лимфоузлах, имеющих малые шансы на излечение стандартными методами.
Кроме того, XT может играть роль сенсибилизатора при использовании в комбинации с лучевой терапией. С этой целью чаще используют цисплатин.
Одновременные с лучевой терапией цисплатинсодержащие режимы химиотерапии становятся стандартом при лечении местнораспространенного процесса. Цисплатин используется в дозе 40-50 мг/м2 1 раз в неделю. Изучается также применение карбоплатина в еженедельном режиме.
Одновременная химиолучевая терапия позволяет снизить смертность. Она должна проводиться у больных с высоким риском локального рецидива или с регионарными метастазами.
Выживаемость и эффективность первоначального лечения коррелируют с дозой лучевой терапии и временем введения. Наилучшие результаты получают при высокой дозе облучения и коротком периоде введения.
Локализация и частота отдаленных метастазов при раке шейки матки следующая: легкие — 21 %, кости — 16%, парааортальные лимфоузлы — 11%, брюшная полость — 8%, надключичные лимфоузлы — 7 %. Большинство рецидивов заболевания появляется в течение 2 лет от первоначального лечения.
В последние годы изучаются новые возможности XT, в т.ч. внутриартериальная XT через катетер, введенный по Сельдингеру во внутреннюю подвздошную или внутреннюю подчревную артерию. При регионарной инфузионной химиотерапии используют фторурацил и цисплатин; цисплатин, метотрексат и блеомицин; митомицин, блеомицин и винкристин.
Одним из новых направлений в XT рака шейки матки является применение ее в качестве неоадъювантной (до операции и лучевой терапии). Теоретическими предпосылками к этому служат лучшая доставка лекарств к опухоли сосудами, не поврежденными вследствие лучевой терапии и операции; возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности последующих методов лечения; вероятность патоморфологической оценки эффекта и эрадикация микрометастазов.
С целью неоадъювантной терапии предпочтительны режимы комбинированной XT (цисплатин + гемцитабин или цисплатин + иринотекан; таксаны + производные платины).
Нейроэндокринный рак шейки матки чрезвычайно редок, однако высокоагрессивен. 5-летняя выживаемость составляет 35,7% по сравнению с плоскоклеточным раком (60,5%) и аденокарциномой (69,7 %).
Многие авторы рассматривают мелкоклеточный и крупноклеточный рак шейки матки какэкстрапульмональный вариант мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и используют схемы лечения, применяемые при этом раке: VAC/РЕ, цисплатин + доксорубицин + этопозид. Вполне вероятна эффективность комбинации иринотекана (Кампто) с цисплатином.
Одновременная химиолучевая терапия Возможны три разных варианта лечения:
1. Цисплатин — 40 мг/м2 60-минутная инфузия с гидратацией в 1,8, 15, 22, 29 и 36-й дни за 4 ч до облучения еженедельно 6 нед. Лучевая терапия 1,8-2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 45 Гр.
2. Цисплатин — 50-75 мг/м2 с гидратацией за 4 ч каждые 3 нед., 3 цикла; введение начинается в течение 16 ч после начала лучевой терапии + 5-фторурацил (5-ФУ) 1000 мг/м2 24-часовая инфузия ежедневно в течение 4 дней (96-часовая инфузия каждые 3 нед.), начало в 1, 22 и 43-й дни, введение начинают сразу же после окончания инфузий цисплатина (доза на цикл — 4000 мг/м2).
3. Карбоплатин — AUC 2 в/в 30-минутные инфузий еженедельно.
Монохимиотерапия
Эффективность отдельных противоопухолевых препаратов при раке шейки матки составляет от 10 до 40%: цисплатин — 15-25%, фторурацил — 20%, ифосфамид — 31 %, карбоплатин — 28%, паклитаксел — 17%, доцетаксел — 13%, иринотекан (Кампто) — 21 % (у больных, прежде получавших химиотерапию), гемцитабин (Гемзар) — 11-18%, эпирубицин (Фарморубицин) — 48% (в дозе 120 мг/м2), топотекан — 19%, винорелбин — 18%.
Фторурацил используется в стандартных режимах или в виде длительной в/в либо внутриартериальной инфузий 1 г/м2/сут непрерывно в 1-5-й день цикла. Повторение циклов каждые 3 нед.
Цисплатин может быть использован в следующих режимах:
а) 75-100 мг/м2 в/в капельно однократно каждые 3 нед.;
б) 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день каждые 3 нед.
Ифосфамид — 1,2-1,5 г/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день каждые 3 нед. с уропротектором месной (Уромитексан) из расчета 100% к дозе ифосфамида.
Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия 1 раз в 3 нед. с общепринятой премедикацией дексаметазоном, димедролом, циметидином.
Доцетаксел (Таксотер) — 100 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия 1 раз в 3 нед. с общепринятой пре- и постмедикацией дексаметазоном.
Иринотекан (Кампто) — 250-300 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия каждые 3 нед. У больных старше 70 лет и с общим состоянием по критериям ВОЗ 2 балла и выше используются дозы менее 300 мг/м2.
Другими режимами иринотекана могут быть: 100 мг/м2/нед. 3-4 введения или 150 мг/м 21 раз в 2 нед.
Топотекан — 1,5 мг/м2/сут в/в в течение 5 дней каждые 3 нед.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни каждые 4 нед.
Комбинированная химиотерапия
Комбинированная химиотерапия с использованием цисплатина и новых лекарств улучшает эффективность медикаментозного лечения до 40-60%.
1. Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Топотекан — 0,75 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в 1-3-й день 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в 1-й день после завершения введения топотекана.
2. Иринотекан (Кампто) — 60 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия в 1,8 и 15-й или 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 60 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 1-й день или 40 мг/м2 в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 28 дней.
3. Иринотекан — 180 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.
4. Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день с премедикацией. Цисплатин — 60-80 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
5. Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 5-й день или карбоплатин AUC 6 в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
6. Гемцитабин (Гемзар) — 800-1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 80 мг/м2 в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
7. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Фторурацил — 1 г/м2/сут в/в инфузия непрерывно в 1-4-й дни. Повторение цикла каждые 3 нед.
8. Винорелбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.
9. Карбоплатин — AUC 4 в/в капельно в 1-й день. Ифосфамид — 1,5 г/м2 в/в капельно в 1-3-й день с месной. Повторение цикла каждые 21 день.
10. Доксорубицин — 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 15 мг/м2 в/в или в/м в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 3-4 нед.
11. Блеомицин — 15 мг/м2 в/в в 1-й день. Ифосфамид — 1000 мг/м2 в/в в 1-5-й день (+ месна). Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед. Режим может быть использован без блеомицина.
Л.В. Манзюк
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва
Рак шейки матки (РШМ) является второй по частоте злокачественной опухолью у женщин после рака молочной железы.
Гистологически чаще всего встречается плоскоклеточный рак (90%), значительно реже — аденокарцинома (около 10%). Крайне редки такие варианты опухоли как аденоэпидермоидный и мелкоклеточный рак.
Больные с распространенными формами заболевания имеют неблагоприятный прогноз, а основной вид лечения для них — системная химиотерапия. К этой категории относятся пациентки с IVB стадией, т.е. имеющие отдаленные метастазы, а также больные с рецидивами и/или отдаленными метастазами после проведенного ранее радикального лечения.
Возможности химиотерапии в лечении РШМ интенсивно изучаются последние 20-30 лет, но роль ее до сих пор окончательно не определена по сравнению с хирургическим и лучевым методами. К сожалению, эффективность лекарственного лечения распространенных форм заболевания не высока. Кроме того, имеется ряд объективных трудностей, возникающих при проведении химиотерапии:
предшествующее облучение в дозах 40-50 Гр снижает резервы кроветворения и не позволяет вводить цитостатики в максимально эффективных дозах;
при рецидивах опухоли вследствие постлучевого фиброза часто нарушена функция почек, что повышает токсичность лечения и требует снижения доз препаратов;
при выраженном фиброзе нарушен доступ лекарств к опухоли и затруднена оценка эффективности химиотерапии;
поскольку механизмы лекарственной и радиорезистентности во многом сходны, результаты цитостатической терапии снижаются.
За прошедшие десятилетия при плоскоклеточном РШМ оценены более 50 химиопрепаратов. Около 20 показали активность в пределах 15% и выше, но широкое практическое применение получили только некоторые из них. В таблице 1 представлена эффективность некоторых цитостатиков при запущенном РШМ.
Таблица 1.
Эффективность некоторых цитостатиков при плоскоклеточном РШМ.
| Препарат | Число больных | Эффективность (%) |
|---|---|---|
| Алкилаты | ||
| Циклофосфан [1, 2] | 251 | 38 (15%) |
| Дибромодульцитол [3, 4] | 102 | 23 (23%) |
| Ифосфамид [5, 6] | 157 | 35 (22%) |
| Соли тяжелых металлов | ||
| Цисплатин 10 | 815 | 190 (23%) |
| Карбоплатин [11, 12] | 175 | 27 (15%) |
| Антибиотики | ||
| Доксорубицин 14 | 266 | 45 (17%) |
| Блеомицин [13] | 172 | 17 (10%) |
| Митомицин С [13] | 70 | 10 (14%) |
| Антиметаболиты | ||
| 5-фторурацил [13, 19] | 142 | 29 (20%) |
| Метотрексат [13, 14] | 96 | 17 (18%) |
| Винкаалкалоиды | ||
| Винкристин [20] | 55 | 10 (18%) |
| Виндезин [21] | 21 | 5 (24%) |
| Другие | ||
| Гексаметилмеламин [20] | 64 | 12 (19%) |
| Тенипозид [22] | 22 | 3 (14%) |
Производные платины (цисплатин, карбоплатин) наиболее полно оценены в исследованиях Gynecological Oncology group (GOG) 8. В результате установлено, что цисплатин эффективен в дозе 50 мг/м2 1 раз в 3 недели. Увеличенная в два раза доза 100 мг/м2 дает небольшое, но статистически достоверное увеличение эффекта. Введение цисплатина в дозе 100 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии не улучшает результатов, но менее токсично. На сегодняшний день цисплатин является наиболее активным цитостатиком при РШМ.
Вторым по активности является алкилирующий препарат — ифосфамид, применяемый обязательно с уропротектором mesna. Ифосфамид изучен в различных дозах и режимах: 1) по 1,5 г/м2/д х 3 дня 8-час. инфузия; 2) по 1,5 г/м2/д х 5 дней 1-час. инфузия; 3) 5 г/м2/д х 1 день 1-час. инфузия и др. [23]. Его эффективность у нелеченных пациенток колеблется от 21 до 50%, у получавших ранее лучевую терапию или химиотерапию — от 0 до 11%.
Активность доксорубицина при РШМ по результатам III фазы, проведенной GOG, составляет 20% [17].
Из новых цитостатиков внимания заслуживают таксаны (таксол, таксотер), иринотекан, навельбин, гемзар. Их эффективность представлена в таблице 2.
Таблица 2.
Эффективность новых цитостатиков при распространенном РШМ.
| Препарат | Автор | Режим введения | Число б-ных (оценено) | Эффект, % (ПР) |
|---|---|---|---|---|
| Навельбин | Morris [24] | 30 мг/м 2 20 мин. инфузия 1 раз в неделю длительно | 35 (33) | 18 (1 ПР) |
| Навельбин | Lhomme [25] | 30 мг/м 2 20 мин. инфузия 1 раз в неделю длительно | 46 (41) | 17 (4 ПР) |
| Иринотекан | Verschraegen [26] | 125 мг/м 2 90 мин. инфузия 1 раз в неделю х 4 | 42 | 21% (1 ПР) |
| Иринотекан | Takouchi [27] | 100 мг/м 2 каждые 7 дней или 150 мг/м 2 каждые 14 дней | 69 (55) | 24% (5 ПР) |
| Иринотекан | Irvin [28] | 125 мг/м 2 90 мин. инфузия 1 раз в неделю х 4 | 16 (14) | |
| Иринотекан | Look [29] | 125 мг/м 2 90 мин. инфузия 1 раз в неделю х 4 | 54 (45) | 13% (1 ПР) |
| Иринотекан | Lhomme [30] | 350 мг/м 2 1 раз в 3 недели | 55 (53) А — 34 (33) В — 17 (16) | 15,7% 23,5 (1 ПР) |
| Таксол | McGuire [31] | 175 мг/м 2 24-час. инфузия 1 раз в 3 недели | 55 (52) | 17% (2 ПР) |
| Таксол | Kudelka [32] | 250 мг/м 2 3-час.инфузия 1 раз в 3 недели + G-CSF | 32 | 25% (1 ПР) |
| Гемзар | Goedhals [33] | 1250 мг/м 2 1 раз в неделю х 3, 1 неделя перерыв | 49 (45) | 11,1% |
В настоящее время монохимиотерапия при распространенном РШМ практически не применяется. Обычно лечение проводят различными лекарственными комбинациями, включающими цисплатин как наиболее активный агент. Чаще используют двойные комбинации: цисплатин + ифосфамид или цисплатин + 5-фторурацил. Однако существует мнение, что комбинированная химиотерапия при распространенном РШМ не превышает эффективности одного цисплатина.
В 1997 году были опубликованы результаты большого рандомизированного исследования, проведенного GOG (протокол 110), в котором сравнивались: цисплатин (137 больных), комбинация цисплатина с ифосфамидом (140 больных) и комбинация цисплатина с дибромодульцитолом (141 больная) [23]. Более 80% больных в каждой группе ранее получали лучевую терапию. Во всех трех группах цисплатин вводился в дозе 50 мг/м2 1 раз в 3 недели. Наиболее эффективной оказалась комбинация цисплатина с ифосфамидом — 33%, включая полные регрессии у 19 и частичные — у 28 пациенток. Комбинация цисплатина с дибромодульцитолом (митолактол) дала 22% общих эффектов, а монотерапия цисплатином — 19%, т.е. разницы в этих двух группах практически нет.
В последние годы производные платины комбинируют с новыми цитостатиками, результаты этих исследований представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Эффективность лекарственных комбинаций, включающих новые цитостатики при распространенном РШМ.
| Комбинация | Режим лечения | Число б-ных | Эффект, % | Автор |
|---|---|---|---|---|
| Таксол + цисплатин | 135 мг/м 2 24-час. инфузия 75 мг/м 2 после таксола 1 раз в 3 недели | 47 | 46,3% (5 ПР) | Rose [34] |
| Таксотер + карбоплатин | 75 мг/м 2 1-час. инфузия 1 д. AUC=5 1 д. 1 раз в 3 недели | 12 | 67% | Schroeder [35] |
| Иринотекан + цисплатин | 60 мг/м 2 90-мин. инфузия 1,8,15 д. 60 мг/м 2 90-мин. инфузия 1 д. после иринотекана | 29 | 59% (2 ПР) | Sugiyama [36] |
| Гемзар + цисплатин | 1250 мг/м 2 30-мин. инфузия 1, 8 д. 70 мг/м 2 1 д. после гемзара 1 раз в 3 недели | 25 (20) 4-нелеч 16-леч. | 75 (5 ПР) 100% (3 ПР) 69% (2 ПР) | Bouzid [37] |
| Гемзар + цисплатин | 1250 мг/м 2 1, 8 д. 50 мг/м 2 1 д. 1 раз в 3 недели | 19 (17) 7-нелеч 10-леч. | 41% (1 ПР) 57% 30% | Burnett [36] |
| Гемзар + цисплатин | 1250 мг/м 2 30-мин. инфузия 1, 8 д. 70 мг/м 2 1 д. после гемзара 1 раз в 3 недели | 24 (19) | 68,4% (1 ПР) | Lorvidhaya [39] |
| Доксил + карбоплатин | 40 мг/м 2 1 д. AUC=5 | 34 (18) | 38,8% (1 ПР) | Kavanagh [40] |
Применяются более сложные лекарственные комбинации, например: цисплатин + вепезид + митомицин С (МЕР), цисплатин + ифосфамид + 5-фторурацил (PIF) и др. Схема МЕР по результатам лечения 31 больной с распространенной аденокарциномой шейки матки показала 16,1% регрессий опухоли, включая полную регрессию у 4 пациенток. При этом, у не получавших ранее химиотерапию эффективность составила 26,7% [43].
Все большую популярность приобретает комбинация TIP: таксол + ифосфамид + цисплатин. Результаты двух исследований со схемой TIP представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Эффективность схемы TIP (таксол + ифосфамид + цисплатин) при распространенном РШМ.
| Схема лечения | Режим лечения | Число больных (оценено) | Эффект | Автор |
|---|---|---|---|---|
| TIP: Таксол Ифосфамид Цисплатин | 175 мг/м 2 3-час. инфузия 1 день 5 г/м 2 2 день (+ mesna) 50 мг/м 2 2 день | 45 (40) | 66,6% (15 ПР) | Zanetta [41] |
| TIP: Таксол Ифосфамид Цисплатин | 175 мг/м 2 3-час. инфузия 1 день 1,5 г/м 2 1,2,3 дни (+ mesna) 50-70 мг/м 2 1 день | 56 (52) | 44%(10ПР) | Papadimitriov [42] |
В исследовании Zanetta с соавт. [41] цисплатин в дозе 50 мг/м2 вводился ранее облучавшимся больным, а 75 мг/м2 — не облучавшимся. Эффективность лечения у облучавшихся составила 52,1% по сравнению с 75% во второй группе. 10 пациенток с полной клинической регрессией в дальнейшем были прооперированы, у 6 из них полная ремиссия подтверждена морфологически.
То, что эффективность химиотерапии зависит от предшествующего лечения (у не леченных больных она выше) показывают и другие авторы [30, 37, 38].
Комбинированная химиотерапия, давая больший процент непосредственных эффектов, в большинстве случаев не улучшает безрецидивную и общую выживаемость больных распространенным РШМ [23].
В последние годы при РШМ активно разрабатываются методы биотерапии: интерфероны, вакцины, антиангиогенные препараты, молекулярные модификаторы онкогенов и др. Возможно, в будущем они помогут улучшить результаты лечения этого заболевания, переведя его на качественно новый уровень.
1. Muscato MS, Perry MC, Yarbo JW. Semin. Oncol., 1982; 9:373-87.
2. Omura GA, Velez-Garcia E, Birch R. Cancer Treat. Rep., 1981; 65:901-3.
3. Stehman FB, Blessing JA, McGehee R, Barrett RJ, J. Clin. Oncol., 1989; 7:1892-95.
4. Lira-Puerto V, Piccart M, Wiernik P, et al. Proc. ASCO, 1985; 4:117.
5. Sutton GP, Blessing JA, Photopoulos G, et al. Semin. Oncol., 1989; 16 (suppl.3):68-72.
6. Sutton GP, Blessing JA, Adcock L, et al. Invest. New drugs, 1989; 7:341-3.
7. Thigpen JT, Shingleton H, Homesley H, et al. Cancer, 1981; 48:899-903.
8. Bonomi P, Blessing J, Stehman F, et al. J. Clin. Oncol., 1985; 3:1079-85.
9. Thigpen JT, Blessing JA, DiSaia PJ, et al. Gynecol. Oncol., 1989; 32: 198-202.
10. Baker L, Boutselis J, Alberts D, et al. Proc. ASCO, 1985; 4:120.
11. Arseneau J, Blessing J, Stehman F, et al. Invest. New Drugs, 1986; 4:187-191.
12. McGuire WP, Arseneau J, Blessing JA. J. Clin. Oncol., 1989; 7:1462-8.
13. Wasserman T, Cartes S. Cancer Treat. Rev., 1977; 4:25-46.
14. Cavin SJ, Geisler H. Gynecol. Oncol., 1978; 6:256-60.
15. Piver M, Barlow J, Xynos F. Am. J. Obstet. Gynecol., 1978; 131:311-3.
16. Malkasian G, Decker D, Green S, et al. Gynecol. Oncol., 1981; 11:235-239.
17. Wallace H, Hreshchyshyn M, Wilbank G, et al. Cancer Treat. Rep., 1978; 62:1435-1441.
18. Freeman R, Herson J, Wharton T, et al. Cancer Clin. Trials, 1980; 3:345-50.
19. Malkasian G, Decker D, Jorgensen E. Gynecol. Oncol., 1977; 5:109-20.
20. Thigpen JT, Vance RB, Balducci Z, et al. Cancer, 1981; 48:658-65.
21. Thigpen JT. Boston : Martinus Nijhoff, 1987: 119-36.
22. Muss HB, Bundy BN, Yazigi R, et al. Cancer Treat. Rep., 1987; 71:873-4.
24. Morris M, Brader K, Levenback C, et al. J. Clin. Oncol., 1998; 16:1094-8.
25. Lhomme C, Vermorken J, Mickiewicz E, et al. Eur. J. Cancer, 2000; 36 (2):194-9.
26. Verschraegen C, Zevy T, Kudelka A, et al. J. Cin. Oncol., 1997; 15: 625-31.
27. Takeuchi S, Noda K, Yakushiji M. Proc. ASCO, 1992; 11:224, abs. 708.
28. Irvin W, Price F, Bailey H. Cancer, 1998; 82:328-33.
29. Look K, Blessing J, Levenback C. Gynecol. Oncol., 1998; 70: 334-8.
30. Lhomme C, Fumoleau P, Fargeot P, et al. J. Clin. Oncol., 1999, 17:3136-42.
31. McGuire W, Blessing J, Moor D, et al. J. Clin. Oncol., 1996; 14:792-5.
32. Kudelka A, Winn R, Edwards C. Anticancer Drugs, 1997; 8:657-61.
33. Goedhals L, Bezwoda W. Proc. ASCO, 1996, 15, 296, abs. 819.
34. Rose P, Blessing J, Gershenson D, et al. J. Clin. Oncol., 1999; 17:2676-80.
35. Schroeder W, Reitmaier M, Junker A, et al. Proc. ASCO, 2000, 19, 408a, abs. 1618.
36. Sugiyama T, Yakushiji M, Noda K, et al. Oncology, 2000, 58 (1), 31-7.
37. Bouzid K, Mahfouf H. Proc. ASCO, 2000, 19, 391a, abs. 1549.
38. Burnett A, Roman L, Garcia A. Gynecol. Oncol., 2000, 76 (1):63-6.
39. Lorvidhaya V, Chitapanarux, Kamnerdpaphon P. Proc. ASCO, 2000, 19, 393a, abs. 1554.
40. Kavanagh J, Verschraegen C, Levenback C, et al. Proc. ASCO, 2000, 19, 394a, abs. 1561.
41. Zanetta G, Fei F, Parma G, et al. Semin. Oncol, 2000, 27 (suppl. 1): 23-27.
42. Papadimitriov C, Aravantinos G, Bafaloukos D, et al. Proc. ASCO, 2000, 19, 391a, abs. 1546.
43. Umesaku N, Izumi R, Fushiki H, et al. Gynecol. Oncol., 1999, 75 (1):142-4.
Рак шейки матки — наиболее частая злокачественная опухоль женских половых органов, он составляет 6% всех злокачественных опухолей у женщин.
Гистологически чаще всего встречается плоскоклеточный рак (около 90%) и аденокарцинома (около 10%). Крайне редко встречаются аденоэпидермоидный и мелкоклеточный рак. Описаны случаи первичных сарком и злокачественных лимфом шейки матки.
Возрастной пик заболеваемости приходится на возраст 48-55 лет, пик для карциномы in situ — 25-40 лет. Лечение больных раком шейки матки начальных стадий включает оперативное вмешательство и различные способы лучевой терапии.
Поскольку основными методами лечения рака шейки матки являются хирургический и лучевой, роль химиотерапии при данной локализации изучена менее полно. Она применяется у больных с метастазами в тазовые и периаортальные лимфатические узлы, имеющих малые шансы на излечение стандартными методами. Кроме того, химиотерапия может играть роль сенсибилизатора при использовании в комбинации с лучевой терапией. С этой целью чаще используют цисплатин.
Одновременные с лучевой терапией цисплатинсодержащие режимы химиотерапии становятся стандартом при лечении местнораспространенного процесса. Цисплатин используется в дозе 40-50 мг/м2 1 раз в неделю. Изучается также применение карбоплатина в еженедельном режиме, а также нового препарата платины — недаплатина. Наиболее эффективны режимы с гемцитабином (Гемзар) и иринотеканом (Кампто).
В последние годы изучаются новые возможности химиотерапии, в т.ч. внутриартериальная химиотерапия через катетер, введенный по Сельдингеру во внутреннюю подвздошную артерию или во внутреннюю подчревную артерию. При региональной инфузионной химиотерапии используют фторурацил и цисплатин; цисплатин, метотрексат и блеомицин; митомицин, блеомицин и винкристин.
Одним из новых направлений в химиотерапии рака шейки матки является применение ее в качестве неоадъювантной (до операции и лучевой терапии). Теоретическими предпосылками к этому являются лучшая доставка лекарств к опухоли сосудами, неповрежденными вследствие лучевой терапии и операции; возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности последующих методов лечения; вероятность патоморфологической оценки эффекта и эрадикация микрометастазов.
С целью неоадъювантной терапии предпочтительны режимы комбинированной химиотерапии (цисплатин+ гемцитабин или цисплатин+ иринотекан).
Метаанализ 21 рандомизированного исследования неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенных стадиях рака шейки матки показал значение дозы и длительности режима цисплатина: интенсивность дозы?25мг/м2/нед. и длительность цикла 14 дней или меньше улучшают показатели выживаемости при применении последующей лучевой терапии, дозы?25 мг/м2/нед. или удлинение цикла?14 дней — не улучшают.
Режимы химиотерапии
Эффективность отдельных противоопухолевых препаратов при раке шейки матки составляет от 10 до 40%: цисплатин — от 15 до 25%, фторурацил — 20%, ифосфамид — 31%, карбоплатин — 28%, паклитаксел — 17%, доцетаксел — 13%, иринотекан (Кампто) — 21% (у больных прежде получавших химиотерапию), гемцитабин (Гемзар) — 11%, эпирубицин (Фарморубицин) — 48%(в дозе 120 мг/м2), топотекан — 19%.
Фторурацил используется в стандартных режимах или в виде длительной в/в или внутриартериальной инфузии по 1 г/м2/сут. непрерывно с 1-го по 5-й день цикла. Циклы повторяют каждые 3 недели.
Цисплатин может быть использован в следующих режимах: а) 75-100мг/м2 в/в капельно однократно каждые 3 недели; б) 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно с 1-го по 5-й день каждые 3 недели.
Ифосфамид — 1,2-1,5 г/м2 в/в капельно ежедневно с 1-го по 5-й день каждые 3 недели с уропротектором месной (Уромитексан) из расчета 100% к дозе ифосфамида.
Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовой инфузией 1 раз в 3 нед. с общепринятой премедикацией дексаметазаном, димедролом и циметидином.
Доцетаксел (Таксотер) — 100 мг/м2 в/в 1-часовой инфузией 1 раз в 3 нед. с общепринятой пре- и постмедикацией дексаметазаном.
Иринотекан (Кампто) — по 250-300 мг/м2 в/в инфузией в течение 90 мин. Каждые 3 недели. У больных старше 70 лет и с общим состоянием, по критериям ВОЗ,? 2 используются дозы менее 300 мг/м2. Другими режимами иринотекана могут быть: 100 мг/м2/нед. 3-4 введения или 150 мг/м2 1 раз в 2 нед.
Топотекан — 1,5 мг/м2/день в/в в течение 5 дней каждые 3 недели.
Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 1, 8, 15 дни каждые 4 недели.
Комбинированная химиотерапия
Комбинированная химиотерапия с использованием цисплатина и новых лекарств улучшает эффективность лекарственного лечения до 40-60%.
Иринотекан — 180 мг/м2 в/в 90 мин инфузией в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Курс повторяют каждые 3 недели.
Гемцитабин (Гемзар) — 800-1000 мг/м2 в 1-й, 8-й день.
Цисплатин — 80 мг/м2 в 1-й день каждые 21 день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Фторурацил — 1 г/м2 в/в суточной инфузией непрерывно с 1-го по 4-й день.
Курс повторяют каждые 3 недели.
Винорельбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й день.
Цисплатин — 80 мг/м2 в 1-й день каждые 21 день.
Карбоплатин — AUC 4 в/в капельно в 1-й день.
Ифосфамид — 1,5 г/м2 в/в капельно в 1-3-й день с месной.
Паклитаксел (Таксол) — 135 мг/м2 в/в в 1-й день с премедикацией.
Цисплатин — 60-80 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 1-й день.
Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 5-й день.
Доксорубицин — 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Блеомицин — 15 мг/м2 в/в или в/м в 1-й и 8-й день.
Курс повторяют каждые 3-4 недели.
Блеомицин — 15 мг в/в в 1-й день.
Ифосфамид — 1000 мг/м2 в/в с 1-го по 5-й день (+месна).
Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Курс повторяют каждые 3 недели.
Режим может быть использован без блеомицина.
Читайте также: