Что такое рефрактерный рак

Игорь Георгиевич Русаков

Д.м.н., проф., вице-президент Российского общества онкоурологов, зам. главного врача
по онкологической помощи ГКБ № 57 г. Москвы

Сергей Владимирович Мишугин

К.м.н., зав. отделением онкоурологии ГКБ № 57 г. Москвы

В последнее время тактика при метастатическом кастрационно‑ рефрактерном раке предстательной железы (РПЖ) предусматривала перевод пациента на цитостатическую терапию, однако проведенные исследования показывают, что подбор оптимального лечения не должен ограничиваться только этой группой препаратов. О возможностях выбора сразу же после прогрессии на фоне кастрационной терапии корреспондент УС беседовал с д.м.н., проф. Игорем Георгиевичем Русаковым и к.м.н. Сергеем Владимировичем Мишугиным.

УС: Правда ли, что РПЖ – одна из самых гормонозависимых злокачественных опухолей?

И. Г. Русаков: Действительно, гормональная терапия в виде медикаментозной или (реже) хирургической кастрации эффективна практически у всех больных с местно-распространенной и метастатической формами РПЖ. Это лечение проводится либо в самостоятельном варианте, либо в сочетании с другими лечебными приемами.

С. В. Мишугин: Однако эффект гормональной терапии в среднем не превышает 18–26 мес, а затем наступает так называемая кастрационная рефрактерность.

УС: На что может рассчитывать пациент в этой ситуации?

И. Г. Русаков: РПЖ долгое время считался достаточно устойчивым к цитостатической терапии, однако начиная с 2004 г. была доказана клиническая эффективность доцетаксела.

С. В. Мишугин: К сожалению, эффект применения доцетаксела не слишком длительный, и у большей части больных препарат приходится отменять через какое-то время либо в силу прогрессирования опухолевого процесса, либо из-за плохой переносимости лечения.

УС: Чем можно помочь таким больным?

И. Г. Русаков: В конце прошлого и начале этого веков была сформулирована и экспериментально подтверждена концепция о том, что с наступлением кастрационной рефрактерности не исчерпываются в озможности гормонального воздействия. Выяснилось, что целый ряд мутаций андрогенных рецепторов, направленных на поддержание возможности пролиферации опухолевых клеток в условиях отсутствия тестикулярного тестостерона, могут оказаться несостоятельными за счет применения лекарственных агентов, которые блокируют синтез андрогенов на всех уровнях и обеспечивают уровень тестостерона в 30–50 раз ниже кастрационного.

С. В. Мишугин: Удалось создать препарат на основе абиратерона ацетата, эффективность которого была доказана в ряде экспериментальных и клинических работ. В многоцентровом регистрационном исследовании III фазы препарат назначали больным после неудачи в лечении доцетакселом, результаты продемонстрировали достоверное увеличение общей выживаемости, уменьшение болевого синдрома, улучшение общего состояния пациента.

Примером применения абиратерона ацетата после химиотерапии может служить следующее клиническое наблюдение.

Первый клинический случай (представляет И. Г. Русаков)

У пациента Б. 74 лет в октябре 2008 г. был диагностирован РПЖ Т3NxM1 – 3 костных метастаза, сумма баллов по шкале Глисона 7 (3 + 4), уровень простатспецифического антигена (ПСА) 56 нг / мл, остеопения III степени, SD 2. Больному была назначена гормональная терапия в интермиттирующем режиме, с продолжительностью индукционного курса 6 мес, 1 раз в 2 мес пациент получал бисфосфонаты (Резорба, 4 мг). В июне 2011 г. при сцинтиграфии костей были выявлены два новых патологических очага в грудном отделе позвоночника на фоне кастрационного уровня тестостерона. Дополнительное назначение флутамида и затем бикалутамида в высокой дозе дало кратковременный эффект, но уже в январе 2012 г. снова продолжился рост уровня ПСА до 32 нг / мл. В связи с этим в феврале 2012 г. была начата терапия доцетакселом 75 мг / м2 1 раз в 3 нед. После 3-го курса отмечено снижение уровня ПСА до 15,1 нг / мл, однако после 8 курсов он увеличился до 45 нг / мл, усилились боли в грудном отделе позвоночника, появились новые костные очаги в ребрах. В августе 2012 г. была начата терапия абиратерона ацетатом (Зитига) 1 г / сут с преднизолоном. Уже через 1 мес терапии больной отметил уменьшение болей, улучшение общего состояния, повышение активности. Эффект терапии сохранялся в течение 13 мес, и лишь в октябре 2013 г. снова отмечен рост уровня ПСА до 63 нг / мл, в связи с чем препарат был отменен и начата цитостатическая терапия 2-й линии. После 2 курсов кабазитаксела больной отказался от лечения и в последующем получал только симптоматическую терапию.

УС: Как бы вы прокомментировали это наблюдение?

И. Г. Русаков: У пациента были шансы на более длительное эффективное лечение абиратерона ацетатом, поскольку повышение ПСА без появления других признаков прогрессирования опухолевого процесса в настоящее время не должно считаться поводом для отмены препарата.

С. В. Мишугин: Длительный положительный ответ на гормональную терапию 1-й линии предполагал вероятность хорошего ответа на абиратерона ацетат уже сразу после регистрации кастрационной рефрактерности, однако в то время для Зитиги были зарегистрированы показания к применению только после неудачи 1-й линии химиотерапии.

УС: Изменилась ли сейчас ситуация?

И. Г. Русаков: Да. В другом многоцентровом регистрационном исследовании III фазы у больных, не получавших химиотерапию, была продемонстрирована эффективность абиратерона ацетата, применяемого сразу после регистрации кастрационной резистентности. В связи с этим были зарегистрированы соответствующие показания к применению.

С. В. Мишугин: Некоторое время считалось, что на эффективность препарата можно рассчитывать только в случае опухолей с низкой биологической агрессией и костным метастазированием, однако дополнительное специальное изучение проведенных протокольных исследований показало, что это не так. Примером тому может служить следующее наше наблюдение.

Второй клинический случай (представляет С. В. Мишугин)

У больного С. 65 лет в феврале 2010 г. был выявлен РПЖ Т3N1M1, сумма баллов по шкале Глисона 9 (4+5), уровень ПСА 86 нг / мл, 5 метастазов в костях таза, крестцовом и поясничном отделах позвоночника. Выявлены по данным магнитно-резонансной томографии и подтверждены цитологически метастазы в лимфоузлах по ходу подвздошных сосудов с обеих сторон. В режиме максимальной андрогенной блокады была начата гормональная терапия, назначены бисфосфонаты (Резорба). В течение 22 мес отмечался положительный ответ по уровню ПСА до 3 нг / мл без клинических проявлений прогрессирования опухолевого прогресса. В декабре 2011 г. появился отек правой нижней конечности, слияние лимфоузлов в единый конгломерат, повышение уровня ПСА до 25,6 нг / мл. К проводимому лечению был добавлен Октреотид-депо (30 мг, 1 раз в 28 дней). Через 2 мес уровень ПСА снизился до 9,6 нг / мл, отек нижней конечности не нарастал, лимфоузлы и состояние костей при сцинтиграфии в течение 8 мес оставались без изменений.

В августе 2012 г. в поясничной области появились выраженные боли. При сцинтиграфии костей отмечались дополнительные костные очаги в позвоночнике и ребрах, в связи с чем была проведена симптоматическая лучевая терапия. В сентябре 2012 г. начато лечение абиратерона ацетатом (Зитига) с преднизолоном. До сентября 2013 г. сохранялась биохимиче ская и клиническая стабилизация, однако позже был зарегистрирован рост ПСА до 65 нг / мл без признаков появления новых метастазов. Терапия была продолжена, но еще через 5 мес выявились морфологиче ски не подтвержденные метастазы в печени, дальнейший рост ПСА продолжился до 150 нг / мл. Абиратерона ацетат был отменен и назначена терапия доцетакселом. Общая продолжительность ответа на абиратерона ацетат составила 18 мес. После 2 курсов химиотерапии обнаружено увеличение количества мелких очагов в печени, и больной от проведения дальнейших курсов химиотерапии отказался.

Анализируя это наблюдение, необходимо отметить, что низкодифференцированные, высокозлокачественные опухоли отвечают на лечение абиратерона ацетатом, и в большинстве случаев не надо спешить с переводом больного на цитостатическую терапию. Кроме того, поражение лимфоузлов не равноценно наличию висцеральных метастазов, и в этом случае врач должен рассчитывать на возможный эффект применения абиратерона ацетата.

С. В. Мишугин: В заключение хотелось бы сказать о том, что на сегодняшний день оптимальной лечебной опцией для большей части больных кастрационно-резистентным РПЖ может и должно стать применение абиратерона ацетата.

И. Г. Русаков: С момента регистрации препарата Зитига в России в нашей клинике накоплен опыт его применения более чем у 20 пациентов. Большинство из них получали абиратерона ацетат после прогрессии на доцетакселе, потому что данное показание было зарегистрировано раньше. Однако выраженная эффективность, безопасность и удобство применения препарата, которые мы наблюдаем при его назначении сразу же после прогрессии на фоне кастрационной терапии, делают очевидным выбор в пользу раннего применения препарата у пациентов с метастатическим кастрационно-рефрактерным РПЖ.

Рак предстательной железы занимает 4 ранговое место в структуре онкозаболеваемости мужчин России. Широкое внедрение в клиническую практику простатического специфического антигена (ПСА) привело к тому, что рак простаты вышел на 1 место по величине прироста [1].

Рак предстательной железы является солидной опухолью, уникально чувствительной к блокаде андрогенной стимуляции опухоли. Эффективность хирургической или медикаментозной (агонисты рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)) кастрации у пациентов, страдающих диссеминированными формами заболевания, достигает 80%. Однако длительность ответа на лечение составляет только 18-24 месяца, даже при использовании комбинации кастрации с антиандрогенами (максимальная андрогенная блокада (МАБ)). Стадия заболевания, ассоциированная с прогрессированием опухолевого процесса на фоне андрогенной аблации, называется гормоно-резистентным раком предстательной железы (ГР РПЖ). Данный диагноз устанавливается у больных с последовательным повышением уровня ПСА в нескольких последовательных измерениях с промежутком не менее 2 недель при наличии кастрационной концентрации тестостерона сыворотки крови (менее 20 нг/дл) [4,5].

Патофизиологические аспекты появления рефрактерности аденокарциномы простаты к андрогенной блокаде стимуляции опухоли изучались многими авторами. Раньше считалось, что переход заболевания в гормонально-рефрактерную фазу связан с резким снижением количества андрогенных рецепторов. Однако в более поздних работах была доказана гиперэкспрессия рецепторов андрогенов в опухолях, нечувствительных к эндокринному лечению. Вероятными патофизиологическими путями развития гормональной рефрактерности рака простаты в настоящее время считаются мутации и амплификация андрогенных рецепторов (в 1/3 случаев), альтерации рецепторных кофакторов, гиперметилирование промоторов рецепторной ДНК и перекрестное взаимодействие рецепторов андрогенов с интерлейкином-6 (ИЛ-6) [5].

Немалую роль в этих процессах играет длительное применение антиандрогенов, которые блокируют взаимодействие андрогенов с рецепторами, тормозя размножение андроген-зависимых клеток аденокарциномы. Возможно, использование антиандрогенов приводит к селекции опухолевых клеток с гиперэкспрессией андрогенных рецепторов, а также сохранению мутантных рецепторов, ассоциированных с протеинами-коактиваторами, что способствует прогрессированию опухоли.

Hara T. et al. (2003) в эксперименте in vitro доказали, что бикалютамид приводит к мутациям андрогенных рецепторов и, в дальнейшем, начинает воздействовать на них как агонист. Однако флутамид, нестероидный антиандроген, имеющий другое химическое строение, продолжает оставаться антагонистом измененных рецепторов, тормозя размножение клеток мутантной линии [3].

По данным Joyce R. et al. (1998), длительное использование флутамида также изменяет патофизиологические механизмы развития рака предстательной железы. Флутамид может способствовать селекции андрогенных рецепторов, которые стимулируются им, но ингибируются бикалютамидом. В гормоно-рефрактерных клеточных линиях аденокарциномы in vitro были выделены мутантные андрогенные рецепторы данного фенотипа. В них выявлены единичные замены аминокислот в кодонах 715, 874 и 877 [4].

До недавнего времени эффективных режимов лечения, влияющих на выживаемость и время до прогрессирования у данной категории больных, не было. С паллиативной целью предлагалось проводить гормонотерапию второй и третьей линии, включающую хирургическую или медикаментозную кастрацию, отмену антиандрогенов, назначение альтернативных антиандрогенов, кортикостероидов, кетоконазола и эстрогенов. Средняя продолжительность жизни пациентов после перехода заболевания в гормонально-рефрактерную фазу составляла 15- 20 месяцев [5].

В 2005 г. после завершения двух рандомизированных исследований III фазы (SWOG 9916 и TAX 327) был выработан новый стандарт химиотерапии, основанной на доцетакселе, позволяющий достоверно увеличить медиану продолжительности жизни пациентов, страдающих гормоно-рефрактерным раком, на 2-2,5 месяца. Несмотря на высокую эффективность данного лечения, оно ассоциировано с рядом серьезных осложнений, таких как фебрильная нейтропения и сепсис [7,11].

Хотя у большинства мужчин, страдающих гормонально-рефрактерным раком простаты, на определенном этапе появляются симптомы метастазов, в значительном проценте случаев первым признаком прогрессирования является бессимптомная элевация ПСА, выявляемая во время рутинного контрольного обследования. Переход заболевания в резистентную к андрогенной аблации фазу требует своевременной смены схемы лечения. Резистентность к андрогенной блокаде, развившаяся в процессе прогрессирования заболевания, диктует необходимость начала цитотоксического лечения.

Однако наличие объективных ответов на эндокринную терапию второй и даже третьей линии позволяет предположить, что прогрессирование рака предстательной железы после первой линии гормонотерапии еще не исключает сохранения андрогенной чувствительности опухоли и оставляет резервы для проведения дальнейших эндокринных манипуляций. Другим доказательством возможности использования гормонотерапии при так называемом гормонально-резистентном раке простаты является динамика ПСА у данной категории больных. Этот гликопротеин вырабатывается только при связывании андрогенов с рецепторами. Повышение его концентрации при переходе заболевания в гормоно-рефрактерную фазу является косвенным признаком продолжающейся экспрессии рецепторов опухолевых клеток, которые могут служить мишенью для дальнейшего эндокринного лечения [12].

Основываясь на положениях, приведенных выше, Sher H.I. et al. (1995) предложили разделить гормоно-рефрактерный рак предстательной железы на независимый от андрогенной стимуляции, но чувствительный к гормональному лечению и истинный гормонально-независимый типы [9]. Теоретически, выделение признаков, позволяющих определить чувствительность прогрессирующей на фоне андрогенной блокады опухоли к гормональному лечению, позволило бы точно сформулировать показания к эндокринной терапии второй линии и значительно улучшить результаты ее применения.

При оценке результатов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты обычно основываются на комплексе показателей. Наиболее объективным методом является оценка размеров измеряемых опухолевых очагов. Однако 80-90% пациентов данной группы таковых не имеет. Достаточно распространенным критерием оценки эффекта считается процент снижения уровня ПСА. Обычно показателем эффективности считают уменьшение концентрации маркера на 50% и более, реже используют границу, составляющую 75-80%. Помимо этого, как и при других формах заболевания, при оценке результатов принимают во внимание время до прогрессирования и выживаемость. Учитывая паллиативный характер всех видов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты, также регистрируются изменения качества жизни.

Прежде всего, к гормональным манипуляциям второй и третьей линии относится отмена антиандрогенов, что в ряде случаев позволяет добиться объективного ответа. Синдром отмены - снижение концентрации ПСА у больных с прогрессированием на фоне гормонотерапии после прекращения приема антиандрогенов - впервые был описан у пациентов, применявших флутамид [8]. В дальнейшем данный феномен зарегистрирован после отмены бикалютамида. Механизм этого явления окончательно не изучен. В случае синдрома отмены флутамида предполагается, что в процессе длительного приема данного антиандрогена происходит селекция мутантных андрогенных рецепторов, на которые флутамид воздействует как агонист. Отмена препарата вызывает отсутствие стимуляции измененных рецепторов и, как следствие, тормозит прогрессирование опухолевого процесса. Рецепторов дикого или мутантного типа, для которых агонистом являлся бы бикалютамид, пока не выделено. Частота объективных ответов на отмену антиандрогенов составляет 13-30% при медиане продолжительности эффекта 3,5 (1-12) месяца.

В качестве гормонотерапии второй линии у пациентов, не подвергавшихся полной андрогенной супрессии, возможно использование отсроченной максимальной андрогенной блокады. Данный подход основан на предположении, что прогрессирование заболевания является отражением способности отдельных клеточных клонов к росту и размножению в присутствии минимальных концентраций андрогенов, и регрессия опухоли может быть достигнута путем прицельного воздействия на источники мужских половых гормонов, не блокированные ранее. С этой целью применяются альтернативные антиандрогены, эстрогены, кетоконазол и аминоглютетемид.

В качестве антиандрогенов второй линии эффективность продемонстрировали нестероидные препараты бикалютамид, флутамид и нилютамид, блокирующие связывание андрогенов с их рецепторами. Наиболее исследованным антиандрогеном второй линии является бикалютамид.

В исследование ГУ РОНЦ РАМН (2005) вошло 36 больных гормоно-рефрактерным раком предстательной железы, которым в качестве гормональной терапии 2 линии назначали бикалютамид в дозе 150 мг/сут. Снижение уровня ПСА на 50% и более зарегистрировано в 6 (16,7%), случаях. Медиана продолжительности регрессии ПСА составила 4,2 месяца. Снижение интенсивности болевого синдрома отмечено в 9 (25%), улучшение соматического статуса - в 7 (19,5%) наблюдениях. Медиана продолжительности жизни составила 11,1 месяца. Лечение переносилось больными удовлетворительно. Наиболее распространенными побочными эффектами были приливы (25%) и нагрубание молочных желез (19,5%). Степень интенсивности проявления выявленных побочных эффектов не требовала снижения дозы препарата или его отмены.

Согласно данным литературы, частота снижения уровня ПСА>50% при использовании бикалютамида в качестве второй линии гормонотерапии колеблется от 15% до 44,4% при медиане продолжительности эффекта 4 месяца. Частота достижения паллиативного эффекта после назначения высоких доз бикалютамида в качестве гормонотерапии второй линии колеблется от 25% до 37%. Улучшение общего самочувствия отмечено у 19,5%-100% больных [2,4].

На эффективность лечения бикалютамидом оказывает влияние предшествующее гормональное лечение. Использование флутамида, предшествующее назначению бикалютамида, является фактором благоприятного прогноза эффективности терапии второй линии. Так, в исследовании Sher (1997), только у 15% больных, получавших бикалютамид в связи с прогрессированием после хирургической или медикаментозной кастрации, зарегистрировано снижение ПСА на 50% и более. Напротив, среди пациентов, получавших флутамид в составе первой линии гормонотерапии, снижение концентрации ПСА на 50% и более отмечено в 38% наблюдений [9]. Аналогичные результаты получены Fenton M.A. (1996), в работе которого у 3 из 10 больных с прогрессированием заболевания на фоне МАБ с включением флутамида назначение бикалютамида в дозе 150 мг привело к снижению ПСА более чем на 75% и значительному улучшению соматического статуса. Напротив, существенное уменьшение концентрации ПСА отмечено только у 1 из 10 пациентов с прогрессированием после кастрации [2].

Необходимо отметить, что в исследовании Sher H.I. клинический эффект отмены флутамида, предшествующий назначению бикалютамида, также коррелировал с частотой объективных ответов на высокодозную терапию бикалютамидом. Так, у больных с синдромом отмены после прекращения приема флутамида в 41% случаев отмечено снижение ПСА, в среднем, на 4 месяца, а в группе пациентов, у которых отмена флутамида была неэффективна, - 35%, в среднем на 3 месяца [8]. Это не нашло подтверждения в работах других авторов [2]. Вероятно, отсутствие объективного ответа на отмену флутамида не является фактором плохого прогноза эффективности бикалютамида как второй линии гормонотерапии.

Чувствительность аденокарциномы простаты к бикалютамиду после применения флутамида представляет собой значительный интерес. В молекулярных исследованиях было продемонстрировано существенное различие механизмов активации и аффинитета этих препаратов к андрогенным рецепторам. В настоящее время не до конца ясно, является ли резистентность к данным антиандрогенам истинно перекрестной. Также неизвестно, посредством каких именно рецепторов - нормальных (амплифицированных или неамплифицированных) или мутантных - реализуется эффект флутамида. Влияние предшествующего лечения флутамидом на эффективность бикалютамида доказывает, что флутамид может приводить к селекции устойчивых к воздействию антиандрогенов клеток или развитию их резистентности. Механизм сохранения чувствительности опухоли к бикалютамиду после отмены флутамида требует изучения. Однако независимо от реального патофизиологического механизма, полученные клинические данные свидетельствуют о том, что гетерогенность групп больных с гормоно-рефрактерным раком простаты может быть уменьшена за счет стандартизации первой линии лечения.

В одном исследовании флутамид в качестве второй линии гормонотерапии приводил к снижению ПСА>50% у 54% пациентов при медиане длительности эффекта 4 месяца. Аналогично, нилютамид в небольшой серии наблюдений позволил добиться объективного ПСА-ответа у 50% больных, в среднем, на 11 месяцев (таблица 1).

Таблица 1.

Результаты примененеия антиандрогенов второй линии при гормоно-рефрактерном раке предстательной железы.

Антиандрогенное действие кетоконазола реализуется за счет блокады энзимов цитохрома Р450, нарушающей стероидогенез как в яичках, так и в надпочечниках. Кетоконазол в качестве второй линии гормонотерапии позволяет добиться снижения уровня ПСА на 505 и более в 50-70% наблюдений при медиане длительности эффекта 3,5 месяца [10]. Стартовая суточная доза препарата составляет 200 мг; при отсутствии эффекта доза может быть повышена до 400 мг в сутки. При высокодозной терапии кетоконазолом необходимо проведение заместительной терапии гидрокортизоном в суточной дозе 30 мг. Следует учитывать, что абсорбция кетоконазола происходит в кислой среде, поэтому при гипацидных состояниях рекомендуется дополнительное назначение пероральных форм витамина С или кислое питье. Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, элевация печеночных ферментов, повышение уровня креатинина, сухость кожи.

Аминоглютетемид блокирует синтез андрогенов в организме за счет нарушения конверсии холестерола в прегненолон. Общая частота объективных ответов на данный препарат при гормоно-рефрактерном раке простаты составляет 9%, стабилизация достигается в 23% случаев [10].

Эффективность мегестрол-ацетата при гормоно-рефрактерном раке простаты обусловлена нарушением высвобождения лютеинизирующего гормона, блокадой андрогенных рецепторов, а также ингибированием 5-альфа-редуктазы. При использовании высоких доз препарата нельзя исключить и прямое цитотоксичское действие. Частота объективных ответов на мегестрол-ацетат во второй линии гормонотерапии достигает 40% в исследованиях, включавших пациентов, лечившихся до эры максимальной андрогенной блокады [10].

Эстрогены угнетают выделение гонадотропинов, а также могут оказывать непосредственное цитотоксическое действие на клетки аденокарциномы простаты. Несмотря на относительно высокую частоту объективных ПСА-ответов на препараты данной группы при гормоно-рефрактерных опухолях, достигающей 45%, их применение ограничено в связи с высокой частотой кардиоваскулярной токсичности. Наиболее часто применяется диэтилстильбэстрол в суточной дозе 1 мг [10].

В нескольких сериях наблюдений зарегистрировано снижение уровня ПСА у 15-20% больных гормоно-рефрактерными опухолями простаты, получавших кортикостероиды. Однако оптимальные препараты данной группы и их дозы, которые можно было бы рекомендовать к использованию, не определены [10].

Таким образом, гормональные манипуляции второй и третьей линий при переходе рака предстательной железы в гормоноально-резистентную фазу в ряде случаев позволяют добиться объективного ответа. Отмена антиандрогенов на срок 4-6 недель показана всем больным данной группы до назначения прочих лечебных режимов. У определенного процента пациентов проведение дальнейшей гормонотерапии после отмены терапии антиандрогенами также является эффективным. Понимание молекулярных механизмов действия гормональных манипуляций второй-третьей линии в перспективе может привести к разработке эффективных таргетных агентов.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кормош Н. Г., Лактионов К. П.

Представлен анализ результатов лечения 22 пациенток с рефрактерным раком яичников . Показано, что последовательное лечение активными не кросс-резистентными химиопрепаратами у больных рефрактерным раком яичников позволяет увеличить медиану обшей выживаемости до 12,5 мес во всей группе, а у 36 % больных достичь длительной стабилизации с медианой выживаемости 22,3 мес.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кормош Н. Г., Лактионов К. П.

Management and results of treatment of patients with refractory ovarian cancerr

The results of observation of 22 patients with refractory ovarian cancer were analyzed. The usefulness of chemotherapy the seco nd and subsequent lines of treatment is shown. Sequential treatment by not cross-resistant chemotherapy allows increase median surviv al up to 12.5 months in general group. In 36 % of patients with good performance status prolonged stabilization of disease with media n overall survival of 22.3 months was achieved.

Тактика и результаты лечения больных рефрактерным раком яичников

Н.Г. Кормош, К.П. Лактионов

НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Наталия Геннадьевна Кормош nkormosh@hotmail.com

Представлен анализ результатов лечения 22 пациенток с рефрактерным раком яичников. Показано, что последовательное лечение активными не кросс-резистентными химиопрепаратами у больных рефрактерным раком яичников позволяет увеличить медиану обшей выживаемости до 12,5мес во всей группе, а у 36 % больных достичь длительной стабилизации с медианой выживаемости 22,3 мес.

Ключевые слова: рефрактерный рак яичников, тактика лечения, выживаемость

Management and results of treatment of patients with refractory ovarian cancerr

N.G. Kormosh, K.P. Laktionov

Research Institute of Clinical Oncology of N.N. Blokchin Russian Cancer Research Center of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The results of observation of 22 patients with refractory ovarian cancer were analyzed. The usefulness of chemotherapy the seco nd and

subsequent lines of treatment is shown. Sequential treatment by not cross-resistant chemotherapy allows increase median surviv al up to 12.5 months in general group. In 36 % of patients with good performance status prolonged stabilization of disease with media n overall

survival of 22.3 months was achieved.

Key words: refractory ovarian cancer, management of treatment, survival

По стандартизованным показателям заболеваемости злокачественными новообразованиями в 2007 г. рак яичников занимает 7-е место и составляет 11 случаев на 100 тыс. женщин, а по смертности — 4-е место (5,9 на 100 тыс.). За последние 5 лет заболеваемость увеличилась на 4,1 %, а смертность

снизилась на 3,3 %. У 39,9 % пациенток диагностирована III стадия, а у 21,6 % — IV стадия заболевания. Летальность на первом году после постановки диагноза снизилась до 27,4 % по сравнению с 34,8 % в 1997 г. [1]. Основными причинами смертности в ранние сроки после постановки диагноза является рефрактерность к лечению больных с диссеминированным раком, а также осложнения от агрессивного противоопухолевого лечения. Группа больных платинорефрактерным раком яичников выделена по критерию отсутствия эффекта от химиотерапии (ХТ) 1-й стандартной линии. Данная группа больных включает до 25 % всех больных диссеминированным раком и имеет самый неблагоприятный прогноз по ответу на 2-ю линию ХТ и продолжительности жизни [2]. Это наиболее сложная категория пациенток, поскольку лечение проводится на фоне прогрессирования и, следовательно, различной степени выраженности как симптомов основного заболевания, так и различных органных и метаболических нарушений.

Больные этой группы также требуют активной симптоматической терапии и коррекции психоэмоциональной сферы.

На сегодняшний день в клинической практике нет надежных критериев для предсказания эффективности ХТ, но имеется широкий выбор активных цитостати-ков. Однако эффективность любого препарата во 2-й и последующих линиях ХТ не превышает 30 %, а медиана времени до прогрессирования составляет около 4 мес, поэтому выбор химиопрепарата определяется его токсичностью и побочными эффектами. Учет всех этих параметров в конкретной ситуации ведет, с одной стороны, к индивидуализации лечения, а с другой — значительно осложняет формирование групп для научного исследования. В связи с этим тактика дальнейшего лечения больных с прогрессированием на фоне ХТ 1-й линии не определена, а данные литературы противоречивы. Существует мнение о нецелесообразности проведения ХТ 3-й и более линий у исходно рефрактерных к препаратам платины больных, однако есть работы, указывающие на эффективность использования различных групп препаратов не только с учетом контроля симптомов заболевания и качества жизни, но и отдаленных результатов.

Цель исследования — определение целесообразности проведения ХТ 2-4-й линий у больных рефрактерным диссеминированным раком яичников.

Материалы и методы

В исследование были включены 95 первичных больных распространенным эпителиальным раком яичников, находившихся на лечении в клинике РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1998 по 2007 г. Из них 5 пациенток противоопухолевого лечения не получали, остальные были пролечены по принятым в данный период времени методикам. У всех больных

1-я линия ХТ включала производные платины. У 22 (23 %) пациенток наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне ХТ 1-й линии. Эти наблюдения включены в настоящий анализ.

У всех больных диагноз был верифицирован гистологически. Стадия заболевания определялась на основании данных обследования и интраоперационных находок. Эффект лечения оценивался по модифицированным RECIST-критериям (оценка опухолевых проявлений с помощью уль тразвукового томографа, проведенная одним специалистом с использованием одного аппарата). Прогрессирование заболевания определялось как увеличение на 20 % и более суммы диаметров контрольных очагов и/или появление новых на протяжении всего периода наблюдения. Стабилизация заболевания определялась как изменение суммы максимальных размеров контрольных очагов в диапазоне: рост 30 %.

До каждого курса ХТ 2-й и последующих линий мы оценивали больных клинически, и при наличии признаков прогрессирования, но при сохранении хорошего общего состояния (ECOG 0—2) и желании пациентки продолжить лечение назначался иной режим лечения.

Критерием оптимальной циторедуктивной операции считался размер остаточной опухоли Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Средний возраст менархе составил 13,8 года. На момент установления диагноза рака яичников 4 больные находились в репродуктивном возрасте, остальные 18 — в состоянии менопа узы. Количество беременностей колебалось в широких пределах: от 1 до 21, в среднем 4,8; количество родов — в среднем 1,5 (1-3). Возраст наступления менопаузы в среднем составлял 47,8 года.

У 3 больных этой группы рак яичников диагностирован как метахронный рак: в анамнезе рак молочной железы был у 2, рак толстой кишки — у 1 пациентки.

Размеры первичной опухоли яичников составляли в среднем 13,4 (4-30) см.Четвертая стадия диагностирована у 5 пациенток с опухолевым плевритом, который у одной сочетался с отдаленными метастазами в печени, у 2 пациенток — с поражением забрюшин-ных и лимфатических узлов (ЛУ) средостения. У 15 больных диагностирована ШС стадия процесса преимущественно за счет массивного поражения брюшины (п = 13), а у 2 пациенток имелись также уль тразву-ковые признаки поражения регионарных ЛУ. У 2 пациенток с предполагаемым раком на ранней стадии диагностированы ШВ и ШЛ стадии процесса по результатам ревизии брюшной полости и гистологическому исследованию биоптатов брюшины.

У 17 пациенток выявлен асцит (объем жидкости от 3 до 10 л), причем 11 из них требовалась неоднократная эвакуация жидкости. Объем жидкости, обнаруженной в плевральной полости у 5 пациенток, колебался от 1 до 2,5 л, во всех случаях потребовалась ее эвакуация из-за выраженной дыхательной недостаточности.

С учетом распространенности опухолевого процесса и тяжести сопутствующих заболеваний у 11 больных решено начать лечение с ХТ. Оставшимся 11 пациенткам на первом этапе комбинированного лечения проведены операции.

Характеристика больных, оперированных на первом этапе комбинированного лечения. Средний размер первичной опухоли составлял 15,7 (5-30) см. Во всех случаях опухоль была неподвижна относительно тазовых структур за счет инфиль тративного роста. По консистенции первичная опухоль была солидной в 6 слу чаях, кистозной — в 1, в остальных — кистозно-солидной.

Таблица 1. Объем оперативных вмешательств, выполненных больным рефрактерным раком яичников на первом этапе комбинированного лечения

В 3 случаях отмечены явления некроза опухоли. Метастазы в большом сальнике обнаружены в 10 случаях, по париетальной брюшине — в 6, по висцеральной — также в 6, по диафрагме — в 7 наблюдениях. Средняя площадь поражения брюшины составила 2,7 у. е. площади (1-4), средний размер метастазов по брюшине — 1,8 (0,5-4,0) см. У 3 пациенток метастазы по брюшине об-

разовали массивные опухолевые инфильтраты, у остальных имелись многочисленные отдельные метастазы. По морфологической структуре опухоли были представлены аденокарциномой: у 7 пациенток — серознососочкового типа, у 2 — муцинозного, у 2 — эндо-метриоидного типа. У 7 пациенток опухоль состояла из клеток различной степени дифференцировки, у 2 — преимущественно из высокодифференцированных и еще у 2 — низкодифференцированных. Объем выполненных операций представлен в табл. 1.

Только у 1 больной объем выполненного оперативного вмешательства признан оптимальным, средний размер остаточной опухоли в остальных случаях составлял 8,9 (4 -20) см. Средняя интраоперационная кровопотеря составила 430 (250—1000) мл. В послеоперационном периоде у 4 пациенток не отмечено осложнений, у остальных 7 развились осложнения, требующие интенсивной терапии: почечная недостаточность — у 1, септическое состояние — у 2, тромбоз глубоких вен нижних конечностей — у 2, длительный парез кишечника — у 1, сочетанные — у 1 больной.

Таким образом, в подавляющем большинстве случаев оперативное удаление всех, даже крупных опухолевых узлов не представлялось возможным ввиду наличия массивных опухолевых инфиль тратов или многочисленных метастазов по брюшине, наличия конгломерата в малом тазу с опухолевой инфиль тра-

Объем операции Общее число операций Число оптимальных циторедукций

Биопсия опухоли 1 -

Двусторонняя аднексэктомия 4 -

Резекция большого сальника 1 -

Надвлагалищная ампутация матки с придатками 1 -

Надвлагалищная ампутация матки с придатками, резекция большого сальника 4 1

Таблица 2. Первая линия ХТ у пациенток с рефрактерным раком яичников, у которых лечение начато с операции (п = 11)

Схема ХТ Интервал операция — ХТ, дни Число курсов ХТ Средний интервал между курсами ХТ, дни Максимальный эффект