Chek2 при раке молочной железы

Онкогенетика. мутации в генах brca1, brca 2 и chek2, ассоцированные с раком молочной железы и яичников

Рак молочной железы (РМЖ) представляет собой важную социально-медицинскую проблему в связи с высокой заболеваемостью и смертностью среди женского населения. В мире ежегодно регистрируется более 1 миллиона случаев РМЖ, а в Российской Федерации - свыше 50 тысяч. Генетическая предрасположенность является одним из факторов риска развития РМЖ и рака яичников (РЯ). Считается, что 5-10% случаев РМЖ и 10-17% случаев рака яичников (РЯ) являются наследственными.

В настоящее время достоверно доказано, что одну из ключевых ролей в развитии наследственных форм РМЖ и РЯ играют мутации в генах BRCA1 и BRCA2 . По данным многочисленных исследований ими обусловлены 20-50% наследственных форм РМЖ, 90-95% случаев наследственных РЯ у женщин, а также 4-40% рака грудных желез у мужчин . Функция белков, кодируемых генами BRCA1 и BRCA2, заключается в регуляции репарации ДНК и поддержании целостности генома. Мутации в генах BRCA приводят к дестабилизации генома, что проявляется развитием опухолей различной локализации. В первую очередь возрастает риск рака молочной железы и яичника. Вероятность РМЖ и РЯ достигает 70-90% к определенному возрасту . Также повышается риск рака желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, эндометрия, желчевыводящих путей, а также возникновения меланомы.

Показаниями к молекулярно-генетическому тестированию служат : онкологически отягощенный семейный анамнез (два и более кровных родственника с РМЖ и/или РЯ: РМЖ в возрасте до 50 лет, РЯ в любом возрасте, двусторонний РМЖ, первично-множественные злокачественные образования, РМЖ у мужчин) и личный анамнез (РМЖ в возрасте до 45 лет; двусторонний РМЖ; первично-множественные злокачественные образования, в том числе сочетание РМЖ и РЯ; морфологические особенности опухоли: трижды негативный и медулярный РМЖ; РЯ, рак фаллопиевых труб, метастатическое поражение брюшины в любом возрасте, РМЖ у мужчин).

Онкологически отягощенный семейный анамнез является самым важным показанием к генетическому тестированию. Однако в связи с малым размером семей и отсутствием достоверной информации в отношении родственников пациента использование только этого критерия недостаточно. В масштабном российском исследовании неотобранной выборки больных РМЖ (свыше 1000 человек) при медико-генетическом консультировании пациенток с выявленными мутациями в генах BRCA1, BRCA2 установлено, что у 23% пробандов* в семье не было отмечено случаев злокачественных новообразований. Поэтому скрининг на мутации генов BRCA1 и BRCA2 может проводиться по желанию пациента и при отсутствии прямых показаний.

Молекулярно-генетическое исследование проводится один раз в жизни, т.к. генотип не меняется. Определение генетической предрасположенности к развитию РМЖ и РЯ основано на выявлении наиболее часто встречающихся в российской популяции мутаций генов BRCA1 (мутации 185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G (Cys61Gly), 2080delA) и BRCA2 (мутация 6174delT)).

• Отсутствие мутаций в генах BRCA1, BRCA2 не позволяет полностью исключить риск онкопатологии, но существенно снижает вероятность наследственного рака.
• При обнаружении мутаций необходимо обращение к врачу-генетику, онкологу-маммологу, или в специализированные онкологические центры, где будет определен индивидуальный план дальнейшего обследования и профилактического лечения, форма которого будет зависеть от возраста пациентки и клинической ситуации.

Заболеваемость

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25% всех случаев рака молочной железы. Приблизительно 5-10% случаев рака молочной железы и яичников вызваны мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN. Гены BRCA1 и BRCA2 высоко чувствительны при раке молочной железы, в то время как мутации в CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 характерны для промежуточного риска возникновения рака молочной железы. Объединенные исследования идентифицировали другие общие варианты, связанные с низким риском возникновения рака молочной железы. Тем не менее, более 70% генетической предрасположенности к раку молочной железы остаются необъяснимыми.

Распространенность носителей мутации гена BRCA, в общем, по популяции составляет от 1/800 до 1/1000. Это обуславливает повышение риска развития рака молочной железы на 15%-20%. Распространенность мутаций генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутаций в зависимости от популяции были описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии.

Частота мутаций BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и яичников, изначально не дифференцированных по признаку наследственности либо возраста, в общей массе мала: 25 лет, после получения генетической консультации и информированного согласия. Пациентов с выявленными генетическими мутациями следует поддерживать в вопросах получения генетической консультации для близких членов семьи.

Снижение рисков: нехирургические превентивные меры

Наблюдение

Наблюдение с точки зрения возникновения рака груди у носителей BRCA включает ежемесячные самопроверки, клиническое обследование груди раз или два в год, а также раз в год маммографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) молочной железы, начиная с 25-30 лет [IIa, B]. Пока еще нет доступных данных, чтобы определить, что более эффективно в молодом возрасте – поочередно маммография и МРТ каждые 6 месяцев либо оба обследования раз в год, учитывая высокую степень появления рака в промежутках между обследованиями.

Профилактическая химиотерапия

Адъювантный тамоксифен сокращает риск контралатерального рака груди у носителей мутаций гена BRCA [III, B], тогда как преимущества тамоксифена для предотвращения первичного рака молочной железы не были доказаны [Ib, A].

Снижение рисков: профилактические хирургические методы

Профилактическая двусторонняя мастэктомия — наиболее эффективная из известных на сегодня стратегий по сокращению риска развития рака груди у носителей мутации гена [III, B], хотя не отмечены преимущества в выживании, и многие женщины не считают эту стратегию приемлемой по косметическим соображениям. Контралатеральная профилактическая мастэктомия — вариант к рассмотрению для носителей мутации BRCA с раком груди в раннем возрасте и односторонней мастэктомией [IV, C].

Типы профилактической мастэктомии могут быть от тотальной мастэктомии до кожесохраняющей и сосковосохраняющей мастэктомии. Различные варианты реконструкции молочной железы должны быть обсуждены с пациентом и включая преимущество и риски для каждого.

На сегодняшний день недостаточно доказательств для рутинного выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла у пациентов, подвергшихся профилактической мастэктомии.

Профилактическая двусторонняя сальпингоовариэктомия

Операция связана со снижением риска рака молочной железы у носителей мутации гена BRCA в пременопаузе, риска снижения рецидива ипсилатерального рака молочной железы после органосохранной операции и лучевой терапии, риска снижения рака яичников и гинекологических опухолей, а также имеются доказательства снижения общей смертности.[III, B]. Двусторонняя сальпингоовариэктомия рекомендована после 35 лет и в тех случаях, когда беременность больше не планируется [IV, C].

Кратковременная гормонозаместительная терапия после двусторонней сальпингоовариэктомии, по-видимому, не снижает общих преимуществ данной стратегии для уменьшения риска заболевания раком молочной железы [III, B].

Модификаторы риска

Риск BRCA-ассоциированного рака молочной железы может быть изменен внешними факторами. Гормональные и репродуктивные факторы, такие как беременность (количество беременностей и возраст в первую беременность), грудное вскармливание и оральные противозачаточные средства связаны с риском модификации у носителей мутации BRCA. Количество родов в анамнезе, кажется, снижает риск развития рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA в общей популяции. [III, B].

Органосохранная операция и лучевая терапия у носителей BRCA мутаций, которые подверглись профилактической овариэктомии, ассоциирована с подобной формой развития рецидивного рака молочной железы по сравнению с контролем в течение 10 лет. Риск развития контралатерального рака молочной железы у носителей BRCA выше по сравнению со спорадическим контролем, независимо от гормонального вмешательства.

Решение о хирургическом лечении рака молочной железы у носителей мутации BRCA должно основываться на тех же параметрах, как и при спорадических случаях диагностики рака, при этом принимая во внимание более высокую степень риска двустороннего рака молочной железы, и ипсилатерального рецидива если за органосохранным оперативным лечением следует лучевая терапия без выполнения овариэктомии [III, B].

Системное лечение

Согласно последним данным, общий прогноз рака молочной железы у носителей BRCA мутаций такой же, как и при спорадическом раке молочной железы, а отсутствие мутации BRCA1/2, считается прогнозирующим фактором химиочувствительности опухоли [III, B].

Продолжается II фаза рандомизированного клинического исследования по изучению чувствительности к платино-содержащей химиотерапии при BRCA ассоциированных метастатических опухолях по сравнению с таксан-содержащими режимами.

Ингибиторы PARP используются как единственные терапевтические агенты для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы и яичников. Эти препараты ингибируют путь репарации однонитевого разрыва ДНК и приводят к апоптозу в BRCA дефицитных опухолевых клетках, которые уже имеют дефицит в гомологичной рекомбинантной репарации. Некоторые клинические исследования II фазы изучают недостаток специфической репарации ДНК в BRCA ассоциированных опухолях с использованием ингибиторов PARP при метастатическом процессе.

Два клинических исследования II фазы с применением орального ингибитора PARP — олапариба при местно распространенном раке молочной железы и раке яичников с BRCA мутацией недавно показали поддерживающий клинический эффект при применении 400мг препарата непрерывно (процент ответивших: 41% и 33%, и безрецидивная выживаемость составила 5.7 и 5.8 месяцев, соответственно).

До сих пор не имеется окончательных выводов о лучших режимах химиотерапии для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы [III, B]. В настоящее время при выборе адъювантного лечения для больных раком молочной железы с наличием BRCA мутации должны использоваться стандартные прогностические факторы.

Современная диагностика рака молочной железы в обязательном порядке предусматривает тестирование HER2-статуса опухоли. HER2 (англ. human epidermal growth factor receptor 2; рецептор эпидермального фактора роста, тип 2) – это белок, который играет важную роль в патогенезе и прогрессировании определённых подтипов рака молочной железы. Другими словами, если клетки раковой опухоли молочной железы содержат избыточное количество белка HER2, то это заставляет её быстрее расти, способствует раннему метастазированию.

HER2 является важным биомаркером и терапевтической мишенью рака молочной железы. Знание того, какой у вас рак молочной железы (HER2-позитивный или HER2-негативный), помогает врачу определиться с наиболее эффективным лечением.

Позитивный статус HER2 свидетельствуют о том (иммуногистохимия – her2/neu 3+ или FISH – результат положительный), что опухоль чувствительна к препаратам таргетной терапии (например, к Герцептину). Кроме того, анализ на HER2 и другие онкомаркеры рака молочной железы дают возможность предугадать поведение онкологического заболевания – определить степень риска возникновения рецидивов и раннего метастазирования. Это помогает выбрать адекватную стратегию лечения.

Что такое HER2-статус?

HER2 белок присутствует на поверхности как нормальных клеток молочной железы, так и злокачественных. Ген (он обозначается как HER2 или ERBB2) содержит инструкцию, как синтезировать этот белок.

Каждая клетка содержит две копии гена. Однако возможен вариант появления дополнительных копий (амплификации гена HER2, англ. HER2 amplification), в результате чего появляется избыток HER2-рецепторов на поверхности клетки (гиперэкспрессия HER2, англ. HER2 overexpression). Этот белок содержат все клетки, однако на клетках HER2-позитивного рака молочной его находится слишком много (показатель может превышать норму в 100 раз).

Чем больше рецепторов, тем больше факторов роста присоединяться к поверхности злокачественной клетки. Дополнительные сигналы заставляют клетки чаще делиться. Результат – опухоль становится более агрессивной (быстро растет, рано дает метастазы).

Почему важно знать HER2-статус опухоли молочной железы?

Определение HER2-статуса важно в нескольких аспектах:

HER2-положительный рак молочной железы ассоциирован с худшим прогнозом (высокий риск рецидива);
этот рак хорошо отвечает на химиотерапию, в частности на терапию антрациклинами (доксорубицин, эпирубицин), и относительно резистентен к гормонотерапии;
знание HER2-статуса позволяет определиться с чувствительностью опухоли к препаратам таргетной терапии.

На сегодняшний день доступны следующие анти-HER2-препараты – лекарства, подавляющие активность этого белка:

Герцептин/Herceptin (трастузумаб)
Перьета/Perjeta (пертузумаб)
Тайверб/Tykerb (лапатиниб)
Нерлинкс/Nerlynx (нератиниб)

Также значительную помощь оказывает точное знание того, какой HER2-статус у вторичной опухоли (метастаза), что важно при лечении метастатического HER2-положительного рака молочной железы.

HER2-позитивные опухоли молочной железы выявляются у каждой четвертой пациентки. Совсем недавно такой диагноз ассоциировался с неблагоприятным прогнозом. Появление в арсенале онкологов препаратов таргетной терапии позволило существенно улучшить прогноз HER2-положительного рака молочной железы.

Кому показан анализ на her2 при раке молочной железы?

Все стадии рака молочной железы, начиная с первой по четвёртую, должны быть проверены на статус HER2 перед началом лечения.

Возможна ситуация, когда потребуется повторное тестирование, например:

Рецидив заболевания, будь то местный, региональный или появились отдаленные метастазы.
Если при метастатическом раке выявлены новые метастазы (прогрессирование заболевания).
Если вы и ваш онколог считаете, что необходимо провести тестирование HER2-статуса с помощью другого метода.

Методы определения HER2-статуса

Для анализа используется кусочек ткани опухоли, полученных во время биопсии или операции. Кроме того, для анализа может быть использован архивный образец ткани (парафиновые блоки). Для определения HER2-статуса применяется два метода:

Иммуногистохимия HER2 (ИГХ, англ. IHC): определение количества белка HER2 на клеточной поверхности (повышенная экспрессия HER2).
Гибридизация in situ (ISH): определение количества копий гена HER2 (амплификации гена HER2). Существует две методики гибридизация in situ: флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и ISH с использованием наборов PathVysion (выполняется с помощью обычного микроскопа в светлом поле).

Иммуногистохимия, как правило, дешевле. Тестирование проводится быстро, поэтому иммуногистохимия используется чаще. FISH, однако, считается более точным исследованием. Чаще его используют в качестве дополнения к иммуногистохимическому исследованию, если точность результата последнего вызывает сомнение.

Расшифровка результатов тестирования HER2-cтатуса рака молочной железы

Хотя IHC и ISH предназначены для определения одного и того же параметра, их результаты описываются по-разному.

Вот, что вы можете прочитать в заключение после проведения иммуногистохимического исследования на HER2:

Результаты ИГХ	Статус гиперэкспрессии HER2
her2/neu 0	Отрицательный
her2/neu 1+	Отрицательный
her2/neu 2+	Пограничный (неопределенный)
her2/neu 3+	Положительный

Как упоминалось выше, определение HER2-статуса опухоли методом FISH является более точным, хотя возможна двусмысленность трактовки полученного результата.

Результаты FISH	Статус гиперэкспрессии HER2
Позитивный	Выявляется амплификация гена HER2
Негативный	Нет амплификации гена HER2

В соответствии с рекомендациями ASCO / CAP 2013 года, если HER2-статус расценивается как неопределенный по IHC 2+, то необходимо проведение дополнительного исследования методом ISH для определения амплификации гена HER. Неопределенный HER2-статус по ISH (HER2/CEP17 1,8—2,2) требует анализа дополнительного количества ядер опухолевых клеток (не менее 40) или повторения IHC и ISH.

Положительные результаты исследований IHC (3+) и FISH (есть амплификация гена HER2) означают, что вам будет рекомендован препарат таргетной терапии, который будет подавлять размножение клеток HER2-позитивного рака молочной железы.

Вы узнали, почему необходимо тестирование HER2 статуса, но также важно знать и о его недостатках:

Неточность (ошибки): порой результаты тестирования бывают неубедительными. Поэтому может потребоваться дополнительное тестирование образца ткани, взятого из другого участка опухоли.
Гетерогенность: Возможна такая ситуация: одни участки опухоли дают HER2-положительный результат, а другие HER2-отрицательный.
Изменение статуса: опухоль может поменять свой HER2-статус, поэтому результаты, который был перед началом лечения, может не соответствовать результатам, которые вы получите в последующем.

Изменение HER2-статуса

Многие думают, что злокачественная опухоль состоит только из клеток потомков одной мутантной клетки. Но это не так, клетки опухоли продолжают накапливать новые мутации. Различные участки одной опухолевой массы могут содержать клетки с различными характеристиками (гетерогенность опухоли), и эти отличия могут стать еще более очевидными, когда опухоль прогрессирует, например, при рецидиве или метастазировании.

По этой причине может измениться не только HER2-статус, но и статус рецептора эстрогена (ER) и рецептора прогестерона (PR). Это можно наблюдать при рецидиве заболевания или когда прогрессирует метастатический рак груди. Такое изменение рецепторного статуса называется диссонансом. Опухоль может изменить свой статус с позитивного на негативный по одному из этих рецепторов или наоборот.

Вероятность несоответствия по рецептурному статусу исходной опухоли и первого или второго метастазов:

Статус	Вероятность изменения статуса
HER2	19.6 %
ER	20.7 %
PR	40.7 %

В одном исследовании (2016 года) было установлено, что почти 20% опухолей изменили свой статус с HER2-позитивного на HER2-негативный или наоборот. Знание этого, очень важно при выборе оптимального варианта лечения.

Кроме того, в этом исследовании установлен следующий факт – опухоли, которые не соответствовали своему первоначальному HER2-статусу (на положительный или отрицательный), имели такой же прогноз, как и те, которые этот статус не поменяли.

Это исследование обнаружило несоответствие между исходными метастазами и первым или вторым метастазом, но также может возникнуть несоответствие между первым и вторым метастазами.

Ошибочный диагноз

Если ваша опухоль на самом деле HER2-положительная, но вы получаете HER2-негативный результат, то вы рискуете не получить лечение, которое может улучшить выживаемость. С другой стороны, если ваш HER2-статус в действительности отрицательный, но вы получаете положительный результат статуса, вы подвергаетесь риску получения побочных эффектов, связанных с анти-HER2 таргетной терапией.

Несколько слов от OncoInfo

До проведения какого-либо лечения (за исключением случаев хирургического удаления опухоли) инвазивный (от стадии I до стадии IV) рак молочной железы должен быть протестирован на наличие HER2-рецепторы, а также определен статус рецепторов эстрогена и прогестерона.

Тестирование также следует повторить, если у вас был тест, который вернулся как неопределенный, если ваш онколог считает, что необходима другая методика определения HER2-статуса, а также при рецидиве заболевания. Со временем опухоль может поменять свой HER2-статус.

Список использованных источников:

Один из распространенных видов рака – это рак молочной железы у женщин. Каждые пять минут в мире умирают три женщины от рака груди. HER2 положительный – это молекулярный подтип рака молочной железы. Опухоль HER2 может быть положительной и отрицательной. HER2 положительный подтип характеризуется развитием эстроген-независимой агрессивной опухоли, с выраженным процессом образования дополнительных копий определенных участков хромосомной ДНК. При развитии такого типа рака молочной железы существует повышенный риск негативного исхода заболевания.

В онкологическом отделении Юсуповской больницы проводится обследование женщин с подозрением на рак молочной железы на инновационном оборудовании известных производителей медицинского оборудования в мире. Раннее обнаружение рака молочной железы увеличивает шансы женщины на благополучный исход заболевания. Каждой женщине следует проходить один, два раза в год осмотр у врача-гинеколога, делать маммографию, проводить ежедневный осмотр молочных желез перед зеркалом. При появлении узелков в молочной железе, изменении положения соска, цвета кожи груди следует обратиться к врачу-онкологу.

Молекулярный тип рака груди определяется по наличию рецепторов на поверхности клетки. HER2 определяется по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2, обнаруживается у 20% женщин, болеющих раком молочной железы. HER2 положительный – это более агрессивная форма рака в отличие от HER2 отрицательного. Опухоль HER2 отрицательная встречается у 80 % заболевших раком молочной железы женщин, характеризуется отрицательным статусом рецепторов человеческого эпидермального фактора роста 2.

Рак молочной железы HER2 позитивный: симптомы

Симптомы положительного HER2 зависят от стадии развития опухоли. Опухоль отличается агрессивным ростом, имеет большое количество рецепторов к белку HER2. На ранней стадии развития диагностируется редко, случайно обнаруживается во время обследования или профилактического осмотра. Диагностируется опухоль с помощью маммографии, УЗИ, МРТ. В большинстве случаев рак молочной железы диагностируется после появления первых симптомов. Выраженные симптомы проявляются на поздних стадиях развития опухоли. Появляются уплотнения в подмышечных лимфоузлах, уплотнение в молочной железе, боль, дискомфорт, выделения из соска, изменяется положение соска, цвет кожи груди над местом поражения.

HER2 позитивный рак молочной железы: выживаемость

Выживаемость при раке груди зависит от многих факторов:

Стадии развития заболевания и типа опухоли.
Локализации опухоли.
Состояния тканей вокруг опухоли.

Около 60% женщин обращается за помощью на 2 ранней стадии развития рака молочной железы, около 30% обращаются на третьей стадии развития опухоли. Позднее обращение к онкологу повышает риск негативного исхода, шанс на выживание на протяжении 5 лет есть у 15 % поздно обратившихся женщин. HER2 позитивный рак молочной железы, прогноз при котором неблагоприятный, характеризуется более частыми рецидивами, в отличие от трижды негативного рака молочной железы.

HER2 негативный рак молочной железы

Согласно исследованиям, проведенным в США, более чем в 75% случаев поздней диагностики рака молочной железы определяется HER2 негативный рак. При исследованиях рака молочной железы выделены следующие иммуногистохимические подтипы рака:

А и В – люминальный тип.
Тройной негативный тип.
Позитивный рак – HER2.

Трижды негативный рак не характеризуется экспрессией HER2, в группу негативного подтипа рака входят заболевания с благоприятным прогнозом (варианты слизистого, тубулярного, медуллярного рака) и неблагоприятно протекающий рак (протоковый тип злокачественной опухоли).

Лечение HER2 положительного рака молочной железы

Одной из причин гибели женщин при раке молочной железы становятся метастазы опухоли. Для лечения положительного подтипа опухоли HER2 применяют хирургическое лечение с последующим проведением гормонотерапии, химиотерапии или проводят предоперационную неоадъювантную терапию. Адъювантная терапия трастузумабом при данном типе рака позволяет увеличить показатель выживаемости женщин больных позитивным HER2 раком. HER2 положительный подтип имеет высокую чувствительность к антрациклинам, в то же время антрациклины обладают высокой кардиотоксичностью. Совместное применение трастузумаба и антрациклинов усиливает токсическое воздействие на сердце, в случае риска развития осложнений трастузумаб рекомендован как монотерапия после проведения лечения по схеме АС. Для адъювантной химиотерапии при HER2 положительном подтипе, в результате исследований был рекомендован режим АС с последующим применением других препаратов химиотерапии. Исследователи добивались снижения токсического воздействия препаратов на организм женщины.

HER позитивный рак молочной железы: схема АС

Схема АС – это лечение с помощью доксорубицина, циклофосфамида, а также паклитаксела в некоторых странах. Исследователи проводили лечение рака молочной железы различными методами – это могло быть первоначальное лечение химиотерапией, затем проведение операции. Или проведение операции по удалению опухоли груди, затем применение адъювантной терапии. Варианты с применением неоадъювантной терапии:

Первый вариант – 4 курса доксорубицина, циклофосфомида или доцетаксела.
Второй вариант - 4 курса по схеме АС, затем 4 курса трастузумаба и/или паклитаксела, доцетаксела.

Высокая эффективность отмечена во втором варианте лечения. После неоадъювантной терапии по второму варианту чаще проводились органосохраняющие операции, часто наблюдался полный регресс злокачественной опухоли. В Юсуповской больнице проводят лечение злокачественных опухолей с помощью адъювантной и неоадъювантной терапии. Больница оснащена современным оборудованием, в штате онкологической клиники опытные, высококвалифицированные врачи.

Необходимо отметить, что применение препаратов, блокирующих активность HER2, целесообразно только в том случае, если в опухоли есть повышенная выработка этого белка вследствие наличия амплификации гена HER2. Если она отсутствует, раковые клетки не вырабатывают этот белок, следовательно, назначение препаратов, блокирующих активность этого белка не приведет к желаемому результату. По этой причине перед началом лечения всем пациенткам с диагнозом рака молочной железы перед началом лечения проводится специальное обследование, направленное на определение повышенной выработки HER2. Эта информация критически важна для правильного лечения рака молочной железы.

По результатам иммуногистохимического определения HER2 статуса опухоли может быть получен один из следующих результатов:

0 баллов – в опухоли не отмечено признаков экспрессии HER2 (результат исследования отрицательный, назначение анти-HER2 препаратов нецелесообразно);

1+ - в опухолевых клетках обнаружена незначительная экспрессия HER2 (результат исследования отрицательный);

2+ - в опухолевых клетках обнаружена умеренная экспрессия HER2 (результат сомнительный, требуется проведение дополнительного исследования, см. ниже);

3+ - в опухолевых клетках обнаружена повышенная экспрессия HER2 (результат положительный, назначение анти-HER2 препаратов целесообразно).

Если по результатам иммуногистохимического исследования была выявлена выраженная экспрессия HER2 (3+), пациентке показано назначение препаратов, блокирующих активность этого белка, так как опухолевые клетки активно вырабатывают этот белок и процессы их роста зависят от его функционирования. Если результат исследования отрицательный (0 или 1+) назначение такого лечения не приведет к желаемому результату.

На данный момент разработано и внедрено в клиническую практику 4 препарата, подавляющих активность HER2. Они несколько различаются по структуре и механизму действия, а также по показаниям к применению, эти лекарства могут назначаться как в комбинации с другими препаратами, например химиотерапевтическими агентами, так и самостоятельно (в монотерапии). В этом разделе представлено краткое описание этих препаратов.

Пертузумаб – также как и трастузумаб, пертузумаб представляет собой моноклональное антитело к HER2, однако в отличие от трастузумаба он связывается с другим участком этого белка. Препарат назначается в комбинации с трастузумабом и позволяет повысить эффективность лечения. Препарат вводится внутривенно капельно.

Лапатиниб – препарат, блокирующий сигнальный путь, который проводит сигналы от HER2. Препарат применяется для лечения пациенток, у которых было отмечено прогрессирование на фоне применения режимов лечения с использованием трастузумаба, а также для лечения HER2-положительного гормонозависимого рака молочной железы, в этом случае лапатиниб применяется в комбинации с гормонотерапией. Препарат выпускается в виде таблеток и принимается внутрь.

Указанные препараты назначаются только пациенткам с HER2-положительными опухолями (экспрессия HER2 3+ при проведении иммуногистохимического исследования или выявленная амплификация гена при проведении FISH или схожего метода исследования).

Необходимо отметить, что HER2 статус опухоли может меняться в процессе проведения лечения как результат изменений, происходящих в раковых клетках. Клетки опухоли ищут способ выжить на фоне проводимой терапии и постоянно изменяются. Например, в случае, если произошел рецидив исходно HER2-положительной опухоли, во вновь выявленных опухолевых очагах может отмечаться исчезновение выработки этого белка и утрата зависимости опухолевых клеток от влияния этого гена. Возможно и обратное – появление гиперэкспрессии HER2 в опухолях, которые исходно не вырабатывали этот белок. По этой причине в случае развития рецидивов или появления метастазов врач может рекомендовать повторное проведение биопсии и проведение нового тестирования для определения HER2 статуса опухоли.

Читайте также: