Бонефос при раке простаты

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь за последние 10 лет увеличилась почти в 2 два раза с 19,1 (в 1996 г.) до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. К сожалению, все еще в большом проценте случаев выявляются распространенные формы РПЖ, в большинстве которых имеются отдаленные метастазы, преимущественно в костях скелета, Кроме того, у значительного количества больных локализованным и местно-распространенным РПЖ метастазы в костях развиваются в процессе лечения. Таким образом, в Республике Беларусь имеется значительное количество больных РПЖ с злокачественным поражением костной системы.

У больных РПЖ с отдаленными метастазами риск костных осложнений выше, по сравнению с больными, имеющими другие злокачественные новообразования. Во-первых, у больных, длительно получающих гормональную терапию, чаще отмечается клинически значимое уменьшение костной массы [2]. Во-вторых, метастатическое поражение костной ткани вызывает местные и системные нарушения метаболизма в костной ткани, ведущие к нарушению целостности кости.

Костные метастазы являются наиболее частой причиной выраженного болевого синдрома у больных РПЖ, который нередко требует проведения паллиативной лучевой терапии на болезненную зону. Кроме того, костные метастазы могут приводить и к другим скелетным осложнениям, таким, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и необходимость ортопедических операций для лечения или предотвращения функциональной недостаточности костей, несущих вес тела человека. Все эти осложнения ведут к существенному ухудшению качества жизни больных РПЖ.

Исходя из этого, основной целью лечения больных РПЖ с костными метастазами является минимизация разрушения кости и предотвращение вышеописанных костных осложнений. Это может обеспечить более высокое качество жизни больных РПЖ и предотвратить быстрое ухудшение их статуса (общего состояния), что в ряде случаев может продлить жизнь некоторым пациентам.

Исторически бисфосфонаты широко использовались у больных раком молочной железы с поражением костей скелета. До появления золедроновой кислоты этот класс препаратов не приносил клинически существенной пользы у больных РПЖ и другими солидными опухолями. Только в последние годы было обнаружено, что золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом, обладающим доказанной эффективностью у больных с костными метастазами РПЖ.

Бисфосфонаты - это группа препаратов, являющихся аналогами пирофосфата, в которых кислород в цепи фосфор-кисолород-фосфор заменен на углерод, что обеспечивает связь с этих веществ с минеральной поверхностью кости.

Различные модификации в структуре цепи, обеспечивающей взаимодействие с костью, определяют эффективность различных бисфосфонатов. Бисфосфонаты первого поколения - этидронат и клодронат - считаются наименее эффективными. Из этих двух препаратов клодронат используется наиболее широко, преимущественно для купирования болей в костях, вызванных их метастатическим поражением. Памидронат - бисфосфонат второго поколения, который часто применяется для профилактики скелетных осложнений при раке молочной железы и множественной миеломе [3]. Препараты третьего поколения - ибандронат и золедронат (золедроновая кислота) - более чем в 100 раз эффективнее клодроната, что позволяет назначать их в значительно меньших дозах, и вводить внутривенно в виде менее продолжительных инфузий (15 мин против 120 мин для клодроната и памидроната).

Прием бисфосфонатов внутрь имеет существенные недостатки из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике (менее 5% от принятой дозы) и необходимости отсрочки принятии пищи после приема.

Побочные эффекты бисфосфонатов включают гриппоподобный синдром и местные реакции в месте инъекций [4]. При превышении рекомендуемой дозы золедроновой кислоты либо при быстром ее введении могут отмечаться случаи острой почечной недостаточности, однако при соблюдении режима дозирования такого обычно не наблюдается.

В костных метастазах происходит разрушение костной ткани остеокластами под влиянием стимулирующего воздействия опухолевых клеток при помощи различных факторов, к которым относятся: родственный паратиреоидному гормону пептид, интерлейкин-6, -1, фактор некроза опухоли-альфа и макрофагальный воспалительный протеин-1альфа [5]. Такое разрушение кости происходит как в остеолитических, так и остеобластических метастазах и в конечном итоге приводит к костным осложнениям рака. Резорбция кости может принимать генерализованный характер при развитии вторичного гиперпаратиреоидизма из-за гипокальциемии, вызванной усиленным остеобластическим процессом в костях [6]. Гормональная антиандрогенная терапия, приводя к остеопорозу, может способствовать этому разрушению кости и прогрессированию костных метастазов [7].

У больных РПЖ с костными метастазами увеличивается уровень маркеров костного образования и разрушения, и этот уровень в целом пропорционален распространенности поражения скелета [8]. Бисфосфонаты проявляют свое действие путем прямой и непрямой ингибции остеокластов. В процессе остеолиза остеокласты поглощают фиксированные на поверхности кости бисфосфонаты, что приводит к нарушению функции остеокластов и замедлению остеолиза. Кроме того, бисфосфонаты могут влиять на функцию остеокластов опосредовано путем изменения сигнала от остеобластов к остеокластам. Таким образом, бисфосфонаты замедляют резорбцию кости и могут приводить к быстрому снижению уровня маркеров костного разрушения, причем степень этого снижения коррелирует со степенью уменьшения боли [9].

Гормональная терапия РПЖ, как правило, подразумевает достижение низких значений уровня тестостерона в крови. Многочисленные наблюдения показывают, что снижение уровня тестостерона негативно влияет на костную ткань. Так, в течение первых лет гормональной терапии минеральная плотность костной ткани (МПКТ) снижается на 3-5% в год. Этот вторичный остеопороз увеличивает риск перелома, преимущественно бедренной кости, в 12 раз [2, 10, 11].

В ряде исследований показано, что бисфосфонаты третьего поколения эффективны в лечении вторичного остеопороза, вызванного гормонотерапией. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 106 больных РПЖ без отдаленных метастазов, получающих гормонотерапию, назначались 4 15-минутные инфузии 4 мг золедроновой кислоты с интервалом 3 мес. или плацебо [12]. У больных из группы золедроновой кислоты МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,6%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,2%. Различий между группами в частоте выраженных побочных эффектов не было, в том числе и по функции почек.

Менее частое введение золедроновой кислоты или назначение меньших доз препарата также может быть эффективно. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновой кислоты или плацебо у постменопаузальных женщин со снижением МПКТ введение этого бисфосфоната в дозе 4 мг 1 раз в год или 0,25-1 мг 1 раз в 3 мес. значительно увеличило МПКТ по сравнению с плацебо [13].

Эффективность памидроната в лечении вторичного остеопороза у больных РПЖ также была оценена и подтверждена в рандомизированных исследованиях. Так, однократная инфузия 90 мг памидроната приводила к увеличению МПКТ по сравнению с плацебо в небольшом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании [14]. В другом, более крупном исследовании внутривенное введение 60 мг памидроната 1 раз в 3 мес. предотвращало снижение МПКТ, хотя и не увеличивало ее по сравнению с исходным уровнем [15].

Исследования по изучению применения бисфосфонатов для лечения болей в костях, вызванных метастазами РПЖ, начали проводиться достаточно давно. В 1985 г. Adami с соавт [16] впервые сообщил о симптоматическом улучшении при лечении клодронатом у 16 из 17 больных РПЖ. В последующей работе этой группы авторов [17, 18] была подтверждена эффективность терапии клодронатом, которая начиналась с внутривенного введения 300 мг в течение 5-10 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1200 мг/сутки. Heidenreich с соавт. [19] опубликовал данные нерандомизированного проспективного исследования с участием 85 больных РПЖ. При внутривенном введении 300 мг клодроната в течение 8 дней с переходом на прием внутрь в дозе 1600 мг в день у 75% больных отмечено уменьшение боли в течение в среднем 9 нед. Это происходило параллельно с увеличением индекса Карновского в среднем с 45% до 70%. Среди побочных эффектов самым частым (у 18% больных) был гастроинтестинальный дискомфорт, что привело к прекращению приема клодроната у 6% больных.

Рандомизированные исследования, оценивающие анальгетические свойства клодроната у больных РПЖ, показывают несколько противоречивые результаты. Так, в шведском исследовании [20], включавшем 55 больных РПЖ, получавших плацебо или клодронат не было разницы в динамике болевого синдрома. В финском исследовании [21], сравнивающем терапию эстрамустином и клодронатом против эстрамустина и плацебо у 57 больных гормонорезистентным РПЖ, клодронат обеспечил уменьшение болей только на 10% по сравнению с плацебо. В последующей работе этой же группы авторов был получен более выраженный эффект при использовании большей дозы клодроната (3,2 г/день в течение месяца с переходом на 1,6 г/день) [22]. От анальгетиков отказалось 38% больных в группе клодроната по сравнению с 18% в контрольной.

Нерандомизированные исследования, использовавшие памидронат, также первоначально показали обнадеживающий эффект [23, 24]. Однако в совокупном анализе двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контроллируемых исследований, спонсированных фармацевтической компанией Novartis, использовавших одинаковую схему - внутривенные инфузии 90 мг памидроната каждые 3 нед. в течение 27 нед. или плацебо у 378 больных РПЖ с костными болями вследствие метастазов - не выявлено существенной разницы в группах плацебо и памидроната в динамике болей и частоте костных осложнений [25].

В небольшом нерандомизированном исследовании Heidenreich с соавт. [26] оценили эффективность ибандроната при симптоматическом РПЖ. Костные боль уменьшились у 92% больных, что сопровождалось улучшением общего состояния по шкале Карновского с 55% до 80%.

Прогрессирование метастазов в костях скелета у больных РПЖ может приводить к ряду осложнений, приводящих к существенному снижению качества жизни. Эти осложнения включают развитие патологических переломов, компрессию спинного мозга, необходимость в выполнении стабилизирующих ортопедических операций, проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии, либо в смене противоопухолевой терапии для лечения костных болей. Частота этих осложнений определяется как число осложнений в течение определенного промежутка времени, обычно 1 года.

Единственным исследованием III фазы, доказавшим эффективность золедроновой кислоты в предотвращении костных осложнений, было исследование Novartis 039 [27, 28]. В ходе исследования 643 больных РПЖ с костными метастазами и документированным прогрессированием на фоне гормональной терапии случайно распределись в две группы: в исследуемой группе проводилось стандартное лечение плюс золедроновая кислота (4 или 8 мг) в виде 15-мин. внутривенной инфузии 100 мл раствора каждые 3 нед. в течение 15 мес., в контрольной группе проводилось стандартное лечение плюс плацебо. Все больные получали 500 мг кальция и 400-500 МЕ витамина D ежедневно. Критерием эффективности была частота скелетных осложнений. После начала исследования доза 8 мг была снижена до 4 мг из-за риска почечных осложнений при введении золедроновой кислоты в этой дозировке.

Анализ результатов исследования после 15 мес. после его начала показал, что золедроновая кислота (4 мг) значительно превосходила плацебо по эффективности в отношении снижения костных осложнений. Так, в исследуемой группе число больных с >= 1 костным осложнением снизилась на 25% по сравнению с плацебо (с 33% до 44%; p = 0,021; рис. 1) [27], а число больных с патологическими переломами снизилось на 41% (с 13% до 22%; p = 0,015). Более того, число больных с костными осложнениями каждого типа было меньше в группе золедроновой кислоты. Введение золедроновой кислоты также продлило время до первого скелетного осложнения более, чем на 3 мес. (рис. 2; p = 0,011) [27]. Хотя интенсивность болей с течением времени увеличилась в обеих группах, в группе золедроновой кислоты костные боли были менее выражены.

Частота побочных эффектов золедроновой кислоты не превышала частоту побочных эффектов других азот-содержащих бисфосфонатов [29]. Несмотря на риск почечной недостаточности при использовании золедроновой кислоты, в исследовании не было различий между группами по частоте повышения креатинина. Единственными побочными эффектами, по частоте которых группы плацебо и золедроновой кислоты отличались, были слабость, анемия, миалгия и пирексия, относящиеся к гриппоподобному синдрому.

Результаты этого исследования стали основанием для одобрения Администрации по Лекарствам и Продуктам Питания (FDA) США в 2002 г. золедроновой кислоты (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лечения больных РПЖ с костными метастазами, прогрессирующим на фоне гормонального лечения [30].

Существует ряд наблюдений, позволяющих обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования костных метастазов РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [31]. Бисфосфонаты могут препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал [32, 33]. Применение бисфосфонатов может снижать количество остеолитических метастазов у мышей с индуцированным РПЖ [34].

Единственным законченным клиническим исследованием влияния бисфосфонатов на выживаемость при гормоно-чувствительном РПЖ является протокол MRC PR05, который включал 311 больных РПЖ с метастазами в костях, получающих гормональною терапию. Эти больные были рандомизированы в группу приема 520 мг клодроната внутрь в течение 3 лет или плацебо [35]. В результате был выявлен тренд к увеличению выживаемости в группе клодроната (относительный риск 0,81; p = 0,14). В группе клодроната медиана выживаемости составила 36,8 мес. по сравнению с 28,4 мес. в группе плацебо. Анализ в подгруппах показал, что чем раньше начиналась терапия клодронатом, тем выше была вероятность увеличения выживаемости. Учитывая небольшие размеры исследования эти наблюдения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

Бисфосфонаты доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза, купировании костных болей и предотвращении костных осложнений. В настоящее время золедроновая кислота входит в стандарты лечения распространенного РПЖ во многих экономически развитых странах. Высокая стоимость бисфосфонатов последнего поколения не позволяет широко использовать их преимущества, однако дополнительное изучение более дешевых бисфосфонатов может привести к обоснованию их эффективности у больных РПЖ.

В составе комплексной терапии рака простаты отдельное место отводится лечению медицинскими препаратами. При своевременном применении в совокупности с лучевой терапией, хирургическим вмешательством в среднем способна продлить жизнь пациента на 10 лет, а также существенно улучшить качество жизни онкобольного.

Сущность медикаментозного лечения
Виды используемых препаратов
Антиандрогены
Противоопухолевые
Иммунопрепараты
Кортикостероиды
Препараты на стадии экспериментов

Сущность медикаментозного лечения

Медикаментозная терапия рака простаты проводится комплексно, при лечении ставится много задач, каждую из которых решает отдельный медикамент. Так, одни лекарства уничтожают клетки рака, другие облегчают симптомы течения онкологии, устраняют причину болезни, снижают рост новообразования и т. д.

На ранних этапах онкологии предстательной железы используется гормональная терапия, по мере появления метастазов назначают химиотерапию. Медикаментозное лечение не применяется самостоятельно, его использование эффективно в комплексе с лучевой терапией и хирургическим вмешательством.

На крайних стадиях рака цель терапии – управлять онкологией, а не вылечить ее. Лечение позволяет максимально увеличить продолжительность жизни больного и предотвратить дальнейшее развитие метастазов. Кроме того, назначается прием симптоматических средств, чтобы облегчить состояние больного, снять болевой синдром, отечность.

Виды используемых препаратов

Выбор конкретного препарата при онкологии простаты проводится только лечащим врачом, учитывая следующие характеристики:

возраст пациента;
стадия рака;
агрессивность новообразования;
сопутствующие патологии.

Задайте вопрос врачу-урологу!

Выделяют следующие группы препаратов, используемых при онкологии:

гормональные;
патогенетические;
симптоматические.

Гормональные препараты воздействуют на причину возникновения рака. Медикаменты этой группы предотвращают синтез тестостерона и ограничивают его влияние на простату.

Патогенетическая терапия направлена на восстановление прежнего функционирования организма больного. После химиотерапии и лучевого лечения онкобольной нуждается в повышении иммунитета и восстановлении первичного метаболизма. Симптоматическое лечение направлено на устранение болевого синдрома, облегчение опорожнения мочевого пузыря.

Применяя препараты, угнетающие выработку андрогенов, невозможно полностью устранить воздействие тестостерона на раковые клетки. В небольшом количестве гормон вырабатывается надпочечниками. Антиандрогенные препараты не воздействуют на работу внутренних желез, они предотвращают взаимодействие простаты с тестостероном.

Список лучших представителей группы:

Абиратерон.
Бикалутамид.
Флутамид.
Фирмагон.
Нилутамид.
Энзалутамид.
Апалутамид.

Абиратерон является новейшим препаратом, может использоваться даже на запущенных стадиях онкологии. Таблетки обладают выраженным обезболивающим эффектом, благодаря чему используются у больных с метастатической формой рака. Подавляет выработку тестостерона в яичках, надпочечниках и самой опухоли. Препарат предназначен для мужчин с раком простаты, который перестал отвечать на гормональную терапию.

Бикалутамид относится к нестероидным медикаментам с противоопухолевыми свойствами. Воздействует на эндокринную систему, останавливает поступление андрогенов к клеткам рака. Препарат Касодекс является его аналогом, действующее вещество которого бикалутамид.

Флутамид применяется при метастатической форме патологии. Препарат подавляет активность тестостерона на клеточном уровне.

Фирмагон имеет действующее вещество дегареликс, способствует снижению продуцирования тестостерона в семенниках. Форма макропрепарата – инъекции.

Нилутамид применяют при паллиативном лечении рака с метастазами. Способствует нарушению деления раковых клеток железы. Назначают сразу после хирургической или медикаментозной кастрации. Энзалутамид блокирует андрогенные рецепторы и тормозит прогрессирование заболевания. Применяют при онкологии простаты завершающей стади. Апалутамид относится к классу нестероидных антиандрогенов (как и энзалутамид), однако имеет повышенную удельную активность и меньшее воздействие на нервную систему.

Это лекарства с цитостатическим эффектом. Препараты блокируют деление патологических клеток, их рост и развитие, способствуют гибели раковых клеток. Противоопухолевые медикаменты не используются на ранних этапах онкологии, они применяются на стадии появления метастазов, когда оперативным путем удалить новообразование не представляется возможным.

Препарат Эстрацит имеет действующее вещество эстрамустина фосфат. Действие заключается в понижении концентрация тестостерона в организме, как после хирургической кастрации. При этом Эстрацит при приёме умеренной дозы не допускает сильного кроветворного ингибирования.

Различают следующие разновидности иммунотерапии:

моноклональные антитела (искусственный аналог иммунитета);
ингибиторы контрольных точек (подавляют работу иммунитета, чтобы облегчить выявление и уничтожение раковых клеток);
противораковые вакцины (способствуют формированию противоопухолевого иммунитета при помощи вакцины, содержащей иммуногенные антигены);
иммуномодуляторы (активизируют силы иммунитета в целом).

Представители препаратов данной группы – бисфосфонаты. Используются для лечения костных метастазов, предотвращают костные осложнения и купируют болевой синдром. Золендроновая кислота относится к бисфосфонатам третьего поколения и в 100 эффективнее первого поколения.

Деносумаб – генно-инженерный препарат на основе моноклональных антител, применяется при костных метастазах рака простаты. Препарат способствует укреплению костных тканей, уменьшает вероятность компрессии спинного мозга. Лекарство воздействует на обмен веществ костной и хрящевой тканей.

Препараты снимают воспалительный процесс, используются при лечении онкологии с образованием метастазов при отсутствии улучшений после гормональной терапии. К кортикостероидам, используемым для лечения рака предстательной железы, относятся Преднизолон, Гидрокортизон и Дексаметазон.

Преднизолон улучшает самочувствие пациента, снижает показатель ПСА (простатспецифического антигена). Гидрокортизон, Дексаметазон и Преднизолон применяют в сочетании с противоопухолевыми препаратами. Небольшие дозы медикаментов способны подавлять надпочечниковые андрогены. Способствуют улучшению качества жизни больного, снимают воспаление.

Препараты на стадии экспериментов

Наиболее перспективным направлением в борьбе с онкологией простаты является вакцинирование от рака – разработка израильских врачей. За основу вакцины берется собственная кровь больного. После ее синтетической обработки и введения наблюдается активизация иммунитета.

Эксперты установили, что вакцина способна остановить метастазирование у 77% больных. Около 50% больных в ходе исследования отмечали уменьшение опухоли. Заявлено о способности продлить жизнь онкобольного на несколько лет. Апробирование методики происходит в Германии, США. Пока не обозначается дата, когда вакцина станет общедоступной, но обычно от момента клинических исследований до продажи препарата проходит 10–15 лет.

Если у вас остались вопросы, задайте их в комментариях (это абсолютно анонимно и бесплатно). По возможности, я или другие посетители сайта помогут вам.

Паллиативную и симптоматическую терапию при раке предстательной железы (РПЖ) можно представить в виде следующего алгоритма:

I. Методы паллиативного лечения больных РПЖ:

1. Гормонотерапия
2. Лучевая терапия
3. Гормональная и лучевая терапия
4. Паллиативные хирургические вмешательства
5. Химиотерапия
6. Иммунотерапия

II Основные клинические синдромы при прогрессировании РПЖ:

1. Хронический болевой синдром
2. Синдром инфравезикальной обструкции
3. Хроническая почечная недостаточность
4. Анемия
5. Отечный синдром
6. Диспепсический синдром

III Неотложные состояния:

1. Острая задержка мочи
2. Анурия, острая почечная недостаточность
3. Кровотечения из мочевого пузыря
4. Патологические переломы
5. Компрессия спинного мозга

Синдромальный подход в процессе лечения рака предстательной железы

С этих позиций формируется синдромальный подход в процессе лечения пациента с раком предстательной железы.

Появление болевого синдрома у больных РПЖ, как правило, связано с клинической манифестацией костных метастазов. Локализация болей обычно соответствует месту расположения костного метастатического очага, но иногда боли могут быть проводниковыми. Боли в костях появляются тогда, когда в опухолевый узел вовлекается надкостница, содержащая многочисленные болевые рецепторы.

В чувствительных нервных периферических окончаниях генерация возбуждения может осуществляться прессорным раздражением, пьезоэлектрическими эффектами, химическими соединениями.

В химической стимуляции нервных структур принимают участие: простангландины, фактор остеокластической активности, концентрация ионов кальция и фосфора.

В 1989 г. Комитет экспертов ВОЗ в зависимости от интенсивности болевого синдрома предложил трехступенчатую схему лечения хронической боли, которую у онкологических больных удобно оценивать по 5-балльной шкале вербальных оценок (ШВО):

• 0 — боли нет,
• 1 балл — слабая,
• 2 балла — умеренная,
• 3 балла — сильная,
• 4 балла — самая сильная боль.

Не вызывает сомнения тот факт, что болевые ощущения субъективны, зависят от настроения больного и сами провоцируют страх, тревогу, бессонницу.

В режиме паллиативной помощи уже само начало лечения восстанавливает психоэмоциональное состояние пациента, а на фоне гормонотерапии и противоболевых режимов лучевой терапии боли начинают стихать, вплоть до полного исчезновения.

В арсенале средств купирования болевых ощущений имеются следующие методы:

• ступенчатая фармакотерапия;
• наружная лучевая терапия на очаги наибольшей болезненности;
• системная лучевая терапия с помощью стронция хлорида;
• различные виды новокаиновых блокад и других местных анестетиков;
• протонная гипофизэктомия;
• лазертерапия.

Следует иметь в виду, что у тех пациентов, кому проводится паллиативное специальное лечение, может отмечаться значительное уменьшение боли на очень длительный срок, и рецидив болей может свидетельствовать о прогрессировании заболевания.

Наиболее распространенный подход к лечению боли — фармакотерапия. При этом предпочтение отдается неинвазивным лекарственным формам, и смена препарата осуществляется по нарастающей вплоть до сильных наркотических анальгетиков.

Так, при слабой боли назначают периферические ненаркотические анальгетики: парацетамол, баралгин, индометацин. При неэффективности этой группы лекарств назначают некодеинсодержащие анальгетики (пенталгин, седалгин) или слабые опиоиды (промедол, трамадол). При сильных болях переходят на синтетический опиоид бупренорфин. Последняя ступень — применение препаратов морфия.

Использование этой базовой концепции позволяет в каждом конкретном случае подобрать оптимальное сочетание с адъювантными средствами.

Первые исследования по применению радиофармрепаратов на основе солей стронция-89 у больных с костными метастазами рака предстательной железы выполнялись проф. R.Y. Robinson и его коллегами. Метаболизм стронция имитирует обмен кальция, поэтому он способен избирательно накапливаться в очагах усиленного костеобразования. Логичным поэтому представляется его использование при остеобластических метастазах РПЖ.

Режимы и дозы введения определены из радиофармакинетики стронция-89: период его полураспада составляет около 50 дней, он является в-излучателем и проникает в окружающие ткани на глубину до 8 мм, максимум энергии — 1,46 МэВ.

В отличие от нормальной костной ткани, в которой период полу выведения 14,5 дней, в метастатических остеобластических узлах стронций может быть локально фиксирован до 90 дней. Именно на этом эффекте базируется дозиметрическое обеспечение методики введения.

Было рассчитано, что доза облучения костного мозга составляет только 1/10 часть дозы в пораженных участках. Около 90%активности препарата вводится почками, причем, максимальный пик выведения регистрируется в первые два дня после инъекции, а через неделю уровень выведения стронция-89 обычно составляет менее 10%.

Опытным путем была установлена доза 150 МБк, что соответствует максимальной эффективности при пороговом уровне токсичности. Поглощенная доза в местах костных повреждений составляет от 2 до 64 Гр, в зависимости от степени распространения процесса и особенностей накопления препарата в очагах.

Для сравнения укажем, что курсовая доза при наружной лучевой терапии при костных метастазах составляет от 20 до 30 Гр за 5-10 фракций. Поглощенная доза в неизмененной костной ткани при введении 150 МБк составляет 0,7-1,5 Гр.

Обезболивающий эффект начинает проявляться уже через 5-7 сут, полностью реализуется в течение 4-5 нед. Средняя продолжительность обезболивающего эффекта отмечена до 6 мес.

При возобновлении костных болей повторно стронций можно вводить не ранее, чем через 3 мес, так как именно в течение этого срока сохраняется миелосупрессивный эффект (тромбоцитопения, лейкопения) после однократного введения препарата.

Безусловно, боль это не единственная проблема у больных раком предстательной железы на терминальной фазе. Нарушения пассажа мочи и акта мочеиспускания, осложненные хронической почечной недостаточностью, являются нередкими осложнениями, существенно ухудшающими общее состояние и затрудняющими проведение адекватной терапии.

Нарушение физиологического процесса выведения мочи может возникнуть в любом сегменте мочевыделительной системы.

Увеличенные вследствие метастатического поражения парааортальные и паракавальные лимфатические узлы могут вызвать сдавление мочеточника на любом уровне. Такой процесс может быть как одно, так и двусторонним. При местном распространении опухолевой инфильтрации сдавление может распространиться на интрамуральные и юкставезикальные отделы мочеточников. Иногда при прорастании опухоли в шейку мочевого пузыря формируется синдром инфравезикальной обструкции.

В практике чаще приходится сталкиваться с нарушениями акта мочеиспускания за счет местного распространения опухоли. Поэтому и элементы паллиативной помощи целесообразно излагать, начиная с этого осложнения.

При наличии острой задержки мочи у первично выявленного больного РПЖ объем лечебной помощи в настоящее время включает введение в мочевой пузырь баллонного катетера в сочетании с проведением комбинированной андрогенной блокады (КАБ).

В случае невозможности преодолеть препятствие в уретре эластическим баллонным катетером, показано наложение эпицистостомы. В ситуации, когда быстрое проведение депривации тестостерона с помощью гормональных препаратов по тем или иным причинам невыполнимо, необходимо проведение двусторонней орхиэктомии.

Если в процессе лечения акт мочеиспускания в течение 4-6 нед не нормализуется, или, наоборот, через 1,5-2 года после первичного курса лечения прогрессирует странгурия, коррекция мочеиспускания может быть произведена с помощью паллиативной трансуретральной резекции предстательной железы.

Если препятствия для нормального оттока мочи локализуются выше устьев мочеточников, то применяют следующие методы восстановления пассажа мочи:

• чрескожная нефростомия,
• стентирование мочеточников,
• наложение нефростомы,

• выведение мочеточников на кожу.

Хроническая почечная недостаточность далеко не всегда связана с нарушением пассажа мочи, так как она может быть следствием почечных осложнений сопутствующих болезней: гипертонической болезни, атеросклероза почечных артерий, сахарного диабета, хронического калькулезного пиелонефрита.

Особое значение в настоящее время приобретают возможности паллиативного лечения костных метастазов рака предстательной железы. За последние годы достигнут некоторый прогресс в лечении этого контингента больных.

Метастазы РПЖ могут быть остеолитическими, остеобласти-ческими и смешанными. При первом типе преобладает резорбция костной ткани в области метастатического очага, при втором типе — реактивное костеобразование. Частота остеобластического поражения составляет от 60 до 90%, остеолитические процессы встречаются в 10-11,5% случаев и около 3% составляют поражения смешанного характера.

В 88,5% случаев метастатические изменения в костях носят множественный характер. Частота и объем поражения скелета в основном коррелируют как с категорией Т, так и с уровнем простатоспецифического антигена. При множественных костных метастазах значительно увеличиваются показатели щелочной и кислой фосфатаз.

Основная цель паллиативного лечения костных метастазов заключается в упреждении патологических переломов и улучшении качества жизни за счет устранения болевого синдрома. При состоявшемся патологическом переломе эти мероприятия позволяют восстановить нарушенные функции и облегчить уход за больным.

Паллиативное лечение больных РПЖ с костными депозитами

Паллиативное лечение больных РПЖ с костными депозитами включает следующие способы воздействия:

• гормонотерапия (особенно хонван, протонная гипофизэктомия);
• химиотерапия (эстрацит, митоксантрон);
• лучевая терапия;
• системная радионуклидная терапия;
• бисфосфонаты (аредия, бонефос);
• кальцитонин, миокальцик;
• витамин D, кальций D3.

Гормонотерапия при наличии остеобластических метастазов способствует быстрому снижению интенсивности болевых синдромов. При наличии множественных остеобластических очагов в позвоночнике и в костях таза хорошо себя зарекомендовала комбинированная терапия, включающая двустороннюю орхиэктомию с последующим внутривенным введением стронция-89.

При выявлении литических процессов комбинированная терапия проводится в режиме двусторонней орхиэктомии, с применением бисфосфонатов, дистанционной лучевой терапии на фоне использования кальцитонина (миокальцик), кальция D3.

Основную роль в определении показаний к оперативному лечению больных с костными метастазами играет прогноз. В случае короткой ожидаемой продолжительности жизни пациента хирургические вмешательства не показаны.

К благоприятным прогностическим факторам в настоящее время относят:

• солитарный характер метастатического поражения;
• стабилизацию процесса на фоне специфического противоопухолевого лечения;
• быструю нормализацию уровня простатического специфического антигена (ПСА) и щелочной фосфатазы;
• отсутствие гиперкальциемии.

Вопрос о возможности и необходимости проведения паллиативной хирургической операции чаще всего встает при локализации костных метастазов в позвоночнике с угрозой развития и уже состоявшимся сдавлением спинного мозга.

С учетом анатомических особенностей позвоночника и преимущественно множественном характере метастазов в кости отбор больных на такие вмешательства представляет определенные трудности. Очень важно при этом оценить объемы и характер поражения.

Например, у пациента раке предстательной железы (возраст 50-55 лет) выявлен очаг деструкции во II поясничном позвонке, занимающем более 50% тела этого позвонка, и еще два остеобластических очага в лонных костях. По существу, имеется смешанный вариант множественных костных метастазов. В данном случае после проведения комбинированной противоопухолевой терапии можно поставить вопрос о выполнении стабилизирующей операции.

Виды оперативных вмешательств

В основе хирургического лечения лежат два вида оперативных вмешательств:

• декомпрессивные операции (ДО);
• декомпрессивно-стабилизирующие операции (ДСО).

Декомпрессивная ламинэктомия заключается в удалении дужек пораженного позвонка, вследствие чего достигается декомпрессия спинного мозга. Выполнение ДО возможно на любом отделе позвоночника, однако, эффект ламинэктомии может быть непродолжительным.

При ДСО удаляется весь пораженный позвонок, а не только дужки, и затем осуществляют стабилизацию позвоночника с помощью специальных фиксаторов или протезов тел позвонков, или трансплантатов, или специальных пластин.

В литературе почти совершенно не освещена проблема паллиативной помощи при кровотечениях из мочевого пузыря. И, если методы остановки мочепузырного кровотечения у первичного больного дают возможность рассчитывать хоть на кратковременный эффект, то со временем это перерастает в большую проблему.

Источником и причиной кровотечения, как правило, бывает следующее:

• распадающийся фрагмент опухоли предстательной железы при прорастании шейки пузыря;
• нередко метахронная опухоль мочевого пузыря при сочетании с РПЖ;
• поздний язвенный лучевой цистит;
• камень в мочевом пузыре;
• ятрогенные кровотечения при бужировании постлучевых стриктур простатической части уретры.

Методы контроля гемостаза:

• инстилляция в мочевой пузырь 5% раствора колларгола, 1% горячего раствора формалина (+38 °С);
• установка системы для орошения мочевого пузыря (трехходовой баллонный катетер);
• эндоскопические вмешательства (электрокоагуляция кровоточащей язвы опухоли);
• эпицистостомия;
• рентгеноэндоваскулярная окклюзия внутренних подвздошных артерий;
• хирургическая перевязка внутренних подвздошных артерий.

Методы локального контроля проводятся на фоне системного гемостатического воздействия и восполнения кровопотери. Организационно оказание таких видов помощи должно проводиться в условиях стационара.

Считаем необходимым остановиться еще на одном синдроме, развивающемся в заключительной стадии болезни и требующем большой изобретательности в выборе лечебных средств. Это отечный синдром. Отек начинается с тыльных поверхностей стоп, затем распространяется на голени, потом выше, захватывая полностью наружные половые органы.

Отеки могут быть двусторонние симметричные и асимметричные, иногда они захватывают только одну конечность. Появление и развитие слоновости связывают с лимфостазом и сдавлением тазовых венозных коллекторов. Лечение этого состояния обычно вызывает большие сложности.

Назначение диуретиков оказывает незначительный эффект только в начальных стадиях. Ношение эластичных чулок в течение дня некоторое время препятствует прогрессированию отеков. У части пациентов удается сдерживать нарастание отеков назначением препарата вобензим.

Наш опыт свидетельствует, что наиболее эффективным оказывается раннее лечение, основанное на применении антиаггрегантов (трентал, курантил), лазертерапии на область паховых лимфатических узлов, свечей с прополисом, электрофореза или фонофореза с калия йодидом на голень.

В плане паллиативного лечения больных РПЖ нельзя забывать про частое развитие вторичного восходящего пиелонефрита, протекающего в активной форме, но малосимптомной клинической картиной. Периодическая антибактериальная терапия позволяет сдерживать вспышки воспалительного процесса. Совершенно обособленно иногда вырисовывается проблема сексуальной инвалидизации в период рецидива болезни, развития гормонорезистентности.

Новиков Г.А., Чиссов В.И., Модников О.П.

Читайте также: