Болезни вальденстрема болезни миелома

Поиск и подбор лечения в России и за рубежом

  • Классификация лейкозов
  • Острый миелобластный лейкоз
  • Острый лимфобластный лейкоз
  • Острый недифференцированный лейкоз
  • Редкие формы острых лейкозов
  • Хронический миелобластный лейкоз
  • Хронический лимфобластный лейкоз
  • Клинические формы ХЛЛ
  • Хронический эритромиелоз
  • Хронический моноцитарный лейкоз
  • Сублейкемический миелоз
  • Макрофагальные лейкозы
  • Эритремия - болезнь Вакеза
  • Парапротеинемические лейкозы
  • Гистиоцитоз Х
  • Хронический миелолейкоз у детей
  • Кожные проявления лейкозов
  • Нейролейкемия - нейролейкоз
  • Лейкемоидные реакции
  • Детские лейкозы
  • Ранняя диагностика и лечение лейкозов
  • Химиотерапия хронического миелолейкоза
  • Диагностика и лечение хронического миелолейкоза
  • Химиотерапия хронического лимфолейкоза
  • Диагностика и лечение хронического лимфолейкоза
  • Лечение острых лейкозов
  • Лечение острого лейкоза у детей
  • Лечение острого нелимфобластного лейкоза
  • Факторы риска в лечение ОЛЛ
  • Слабость у больных лейкозами
  • Осложнения химиотерапии лейкозов
  • Мабтера в терапии лейкозов
  • Препараты рубицинового ряда
  • Этопозид в химиотерапии острых лейкозов
  • Трансплантация костного мозга
  • Трансплантация стволовых клеток
  • Нетрадиционное лечение лейкозов
  • Как не пропустить начальную стадию лейкоза
  • Лечение лейкоза в России
  • Лечение лейкоза во Франции
  • Лечение лейкоза в Израиле
  • Поиск
  • Протокол лечения лейкоза - Израиль
  • Детская гематология - в Москве
  • Блинатумомаб (Blincyto) - новый препарат для лечения лейкоза
  • Генная терапия рака крови в Израиле
  • Терапия CAR Т-клетками - новейший метод лечения лейкоза

Парапротеинемические лейкозы

Миеломная болезнь - Макроглобулинемия Вальденстрема - Болезнь тяжелых цепей Франклина

Парапротеинемические лейкозы — группа заболеваний, относящихся к хроническим лимфоцитарным лейкозам. В эту группу входят три заболевания – миеломная болезнь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей Франклина.

Особенностью парапротеинемических лейкозов, которые также называются злокачественными иммунопролиферативными заболеваниями, является способность опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты – парапротеины. Опухолевые клетки при парапротеинемических лейкозах дифференцируются по плазмоцитарному типу, сохраняя в извращенной форме осо6енностъ иммунных клеток синтезировать иммуноглобулины.

Наиболъшее значение среди парапротеинемических лейкозов имеет миеломная болезнь.

Миеломная болезнь (от греч. myelós — костный мозг и -oma — окончание в названиях опухолей), болезнь Рустицкого-Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома.

Встречается в основном у взрослых. Известны редкие случаи у людей моложе 30 лет.

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, ре6ра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них поцессы костеразрушения- остеолизис и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Осложнения миеломной болезни развиваются вследствие разрушения костной ткани – самопроизвольные переломы, боли в костях, а также из-за продукции парапротеинов – амилоидоз, парапротеинемическая кома и парапротеиноз органов.

Иногда обнаруживаются опухоли, исходящие из костной ткани. Вследствие разрушения костей в крови увеличивается количество кальция, который в виде песка и камней откладывается в выделительных органах (почки, лёгкие, слизистая желудка). Поражение почек (миеломная нефропатия) в основном обусловлено поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Характерным для миеломной болезни является частота бактериальных инфекций из-за уменьшения количества нормальных иммуноглобулинов и нарушения образования антител.

Для лечения используют препараты цитостатического действия, лучевую терапию, гормональные препараты, переливание эритроцитной массы, цельной крови. При развитии инфекционных осложнений — антибиотики, гамма-глобулин. Большое значение имеет проведение правильных ортопедических мероприятий.

Макроглобулинемия Вальденстрема – это опухоль костного мозга, характеризующаяся высокой продукцией иммуноглабулина М. По всем признакам, особенно в начальной стадии заболевания, этот процесс очень похож на хронический лимфолейкоз. Однако из-за системных поражений возникает повышенная вязкость крови, которая может привести к множественным мелким тромбозам, тромбоцитопении, геморрагическому синдрому.

Болезнь тяжелых цепей Франклина. Основные симптомы - увеличенные и болезненные при пальпации лимфоузлы, лихорадка, анемия, недомогание, увеличение печени и селезенки, слабость; отек неба (из-за лейкемического поражения лимфатического кольца Вальдейера).

Обычно наблюдается быстрое ухудшение течения болезни с летальным исходом от инфекции; химиотерапия удлиняет длительность выживания.

Клинические симптомы вследствие их нехарактерных проявлений могут вызвать лишь предположение о наличии миеломы. Сюда относятся общая слабость, утомляемость, неопределенные, ноупорные ревматические боли, боли в костях, которые обычно локализуются в особо поражаемых местах (часто в позвоночнике), увеличение печени и селезенки. В конечной стадии на первый план иногда выступают уремические явления вследствие поражения почек — мне-домной почки (межуточный нефрит).

Сывороточная фосфатаза обычно не повышается. Отрицательные данные, если рентгенологически имеется подозрение на миелому (фиброзный остит Реклингаузена, метастазы, первичные злокачественные опухоли костей, остеомаляция), говорят против последней. Однако умеренное повышение уровня сывороточной фосфатазы встречается и при миеломе.

При экстрамедуллярной миеломе без видимых костных изменений с преимущественной локализацией на слизистой верхних дыхательных путей диагноз подтверждают данные биопсии..

Частота отдельных симптомов на основании изучения 61 достоверного случая миеломы (Brownell) представлена на рисунке.
Особо затруднителен диагноз изолированной миеломы, так как в подобных случаях отказывают два таких самых существенных диагностических критерия, как данные исследования стернального пунктата и рентгенологическое выявление очагов миеломы в своде черепа. При наличии ограниченных костных очагов также всегда следует думать о возможности миеломы. В некоторых случаях удается поставить диагноз, если в пунктате опухоли обнаруживаются миеломные клетки. Недавно мы наблюдали 2 случая изолированной миеломы крестца с рентгенологически установленными обширными костными дефектами и типичными изменениями белков крови.

Не всегда легко отличить от миеломы макроглобулинемию Вальденстрема (Waldenstrom) (редкое заболевание). Поражаются преимущественно мужчины пожилого возраста. В анамнезе задолго отмечаются кровотечения из слизистых и более или менее генерализованное увеличение лимфатических узлов. При исследовании обнаруживается (не обязательно) гепатоспленомегалия, умеренная или выраженная нормохромная анемия, легкий лейкоцитоз с лимфоцитозом. Количество тромбоцитов, продолжительность кровотечения и свертываемость крови, а также концентрация протромбина нормальны (несмотря на явления геморрагического диатеза).

В костном мозгу обычно отмечается преобладание лимфоидных клеточных форм и увеличение тучных тканевых клеток. Последнее наблюдается также в пунктате лимфатических узлов. РОЭ чрезвычайно резко ускорена. Электрофоретически узкие высокие зубцы в области глобулинов. Никаких болей в костях и никаких рентгенологических костных изменений не имеется в отличие от миеломы, при которой костные очаги обнаруживаются примерно в 70% (Schulten).

Лишь в единичных случаях были описаны рентгенологически выявленные костные очаги (Kappeler Krebs, Riva). Решающее диагностическое значение имеет обнаружение при ультрацентрифугировании макроглобулинов (константа осаждения 12—26 S). По-видимому макроглобулины, из-за которых это заболевание выделено в особую нозологическую форму, не во всех случаях превышают требуемые 5% (собственное наблюдение). Согласно новейшим данным, макроглобулины можно обнаружить также и иммунологически (Hassig—Schaub). Практический врач может обнаружить патологические белковые тела и поставить предположительный диагноз уже при помощи простой sia-реакции (сыворотка в воде—serum in aqua): при добавлении нескольких капель сыворотки больного в пробирку, наполовину заполненную дистиллированной водой, тотчас же происходит выпадение хлопьев.

В норме приблизительно через 15 минут появляется лишь легкое помутнение. Это заболевание можно рассматривать также как гистоплазмоцитарный ретикулоз.

Лимфатический лейкоз, миелома и макроглобулинемия Вальденстрема представляют собой родственные заболевания, которые, однако, почти всегда могут быть разграничены. Миелому и макроглобулинемию отличают прежде всего наличие парапротеинов и более редкое вымывание клеток в периферическую кровь, а лимфатический лейкоз — вымывание клеток в периферическую кровь и более редкое образование патологических белковых тел. Речь идет о разрастании находящихся в близком родстве, но функционально различных ретикулярных клеток.

Первичные ретикулозы в узком смысле слова — новообразование ретикулярных клеток.


Что такое макроглобулинемия Вальденстрема?


Макроглобулинемия — болезнь В-лимфоцитов

Злокачественное заболевание системы кроветворения приводит к тому, что клетки, которые затронуты патологическим процессом (В-лимфоциты), начинают продуцировать большие объёмы однотипного иммуноглобулина, который нарушает правильную работу иммунной системы. В начале развития болезнь практически неотличима от постоянного лимфолейкоза. Отличия активно проявляются при достаточной развитости патологического процесса, когда начинает в больших объёмах продуцироваться специфический белок, значительно повышающий показатель вязкости крови.

Причины заболевания


Тяжелые вирусные инфекции могут стать предрасполагающим фактором

Так как заболевание встречается редко, нет достаточных данных относительно того, какие внутренние или внешние факторы являются провокаторами его развития. В то же время врачи высказывают предположение о том, что патология имеет наследственную природу и развивается с большей вероятностью, если человек злоупотребляет алкоголем и курит. В некоторой степени возможность появления болезни повышается на фоне тяжёлых вирусных поражений.

Часть медиков предполагает, что способствуют появлению болезни частое воздействие рентгеновского излучения; пребывание в зоне с повышенной радиацией; работа, при которой приходится регулярно контактировать с химическими токсинами; длительный бесконтрольный приём сильнодействующих антибиотиков. У части больных патология дебютирует на фоне туберкулёза или после хирургического вмешательства.

Патология может развиваться самостоятельно или в сочетании с лимфомами злокачественной природы. Также возможно сочетание болезни с внутренними воспалительными процессами и неопластическими.

Симптомы и признаки макроглобулинемии Вальденстрема


Не специфический признак — боль внизу живота

В начале заболевания, когда ещё нет его клинических проявлений, у больного отмечается появление слабости, происходит снижение веса и присутствует постоянное общее недомогание. По мере развития нарушения начинается увеличение в размерах лимфатических узлов. Далее в злокачественный процесс вовлекаются внутренние органы и кости. У больного появляются выраженные симптомы болезни:

  • заметное снижение остроты зрения;
  • кожные кровоизлияния, которые появляются регулярно без видимых причин;
  • кровоточивость слизистой;
  • резкие боли в животе из-за кишечных кровотечений;
  • ухудшение свёртываемости крови из-за нарушения процесса склеивания тромбоцитов на фоне общего повышения её вязкости;
  • постоянное или эпизодическое повышение температуры до 37,3-37,5 градусов;
  • чрезмерная потливость;
  • головные боли;
  • склонность к инфекционным патологиям;
  • суставные боли;
  • нарушение микроциркуляции крови;
  • приобретение кожей тёмно-красного оттенка;
  • эпизодическое понижение слуха с его дальнейшим восстановлением без лечения.

Если у больного происходят кровоизлияния в глазах, то прогноз становится неблагоприятным, из-за особой злокачественности течения патологии.

Диагностика


Лабораторные изменения указывают на наличие заболевания

Диагноз ставится преимущественно на основании результатов анализов, при которых выявляется характерное нарушение сывороточных протеинов. Также уточняет диагноз наличие изменений в костном мозге и крови.

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема

Когда патология находится в начальной стадии и не наблюдается её прогрессирование, требуется только постоянный контроль состояния пациента. Если оно не ухудшается, то терапия не проводится. Когда происходит увеличение лимфатических узлов и есть риск появления чрезмерной вязкости крови, проводят цитостатическое лечение. При терапии в большинстве случаев наблюдается улучшение и нормализация размеров лимфатических узлов. Часть пациентов, благодаря лечению, в течение многих лет остаётся в удовлетворительном состоянии. В ряде случаев больным требуется регулярное переливание крови.

Осложнения заболевания


Заболевание осложняют мочевыделительные инфекции

Особенно активно осложнения развиваются при отсутствии терапии или при её неверном проведении. Основными осложнениями заболевания являются:

  • инфекционные поражения мочевыделительной системы;
  • значительные кровопотери на фоне кровоточивости слизистых;
  • анемия в тяжёлой форме;
  • парапротеинемическая кома.

Также из-за нарушений микроциркуляции крови у больных образуются очаги некроза.

Прогноз и профилактика

Прогноз при патологии неблагоприятный. Даже при проведении терапии, средняя продолжительность жизни не превышает 10-12 лет. Профилактика заболевания не разработана в силу малой изученности его самого и отсутствия точно выявленных факторов, провоцирующих болезнь.

Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой В-клеточную лимфоплазмоцитарную лимфому, при которой преимущественно поражается костный мозг, и происходит секреция моноклонального иммуноглобулина М (далее Ig M). Это очень редкая патология и встречается приблизительно с частотой 2-5 случаев на один миллион человек в год. В основном страдают люди старше 60 лет.

  • Причины возникновения заболевания
  • Классификация болезни и ее диагностика
  • Симптомы макроглобулинемии
  • Лечение макроглобулинемии Вальденстрема
  • Осложнения заболевания
  • Прогноз макроглобулинемии Вальдестрема
  • Профилактика макроглобулинемии

Причины возникновения заболевания

Причины возникновения макроглобулинемии Вальдестрема неизвестны. Предполагается влияние нескольких факторов:

  • Генетическая природа.
  • Нарушение Т-клеточного иммунитета.
  • Влияние ионизирующего излучения.
  • Влияние вирусов — вирус простого герпеса, ВИЧ, вирус гепатита С.
  • Наличие в анамнезе моноклональной гаммапатии неясного генеза.

Классификация болезни и ее диагностика

Специфической классификации макроглобулинемии Вальденстрема нет. Само заболевание характеризуется наличием В-клеточной опухоли (лимфоплазмоцитарной лимфомы). Ее субстратом являются лимфоидные клетки, имеющие плазмоцитарную дифференцировку, или плазматические клетки. Морофологически и иммунофенотипически эти клетки идентичны В-клеточной лимфоме маргинальной зоны. Главным отличием является секреция моноклонального IgM и поражение костного мозга диффузного, нодулярного или интерстициального характера.

При постановке диагноза также имеет значение клиническая картина — слабо выраженная лимфаденопатия на фоне поражения костного мозга и повышенного уровня IgM.

При подозрении на заболевание, пациент проходит комплексное обследование, включающее:

  • Сбор анамнеза, особое внимание обращается на наличие подобных заболеваний в семье, а также наличие моноклональной гаммапатии неясного генеза.
  • Физикальный осмотр. Проводится обязательная пальпация всех доступных лимфатических коллекторов, а также селезенки и печени. Осматривается полость рта и миндалины.
  • Проводятся лабораторные исследования. Помимо рутинных анализов, выполняют определение концентрации В2-микроглобулина, электрофорез сыворотки крови и мочи для определения М-градиента, а также определяют уровень иммуноглобулинов в крови.
  • Используются методы медицинской визуализации. С помощью УЗИ обследуют все возможные группы лимфатических узлов. С помощью рентгена определяют состояние костей, проводят КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.
  • Обязательно проводится аспирация и трепанбиопсия костного мозга с последующим гистологическим, иммуногистохимическим и иммунофенотипическим исследованием.
  • По показаниям выполняют исследование на криоглобулины, вязкость крови и осмотр глазного дна.

Симптомы макроглобулинемии

Обычно жалобы носят неспецифический характер:

  • Общая слабость.
  • Головные боли.
  • Эпизоды нарушения сознания.
  • Дерматологические проблемы — дерматиты, папулы.
  • Повышенная кровоточивость слизистых.
  • Нарушение чувствительности в кистях рук и стоп.
  • Акроцианоз.
  • Диарея.
  • Увеличение лимфатических узлов.

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема

Пациентам с тлеющей (вялотекущей) формой макроглобулинемии рекомендуется подождать с началом терапии, поскольку его возможности ограничены и есть вероятность получить устойчивость к химиотерапии еще до прогрессирования заболевания.

Показанием к началу терапии являются следующие признаки:

  • Упорные лихорадки, снижение веса и ночная потливость.
  • Увеличение лимфоузлов более 5 см.
  • Синдром гипервязкости крови.
  • Увеличение размеров внутренних органов, при котором имеются клинические проявления.
  • Периферическая нейропатия.
  • Нарушение работы костного мозга, при котором проявляются пенические синдромы — гемоглобин ниже 100г/л, тромбоциты ниже 100*10 9 /л.
  • Почечная недостаточность, амилоидоз.
  • Повышение уровня Ig M выше 50 г/л.

Для лечения первичных больных могут применяться несколько схем. Выбор осуществляется на основании клинической картины:

  • При наличии синдрома гипервязкости крови, больших лимфоузлов и инфильтрации внутренних органов, необходима быстрая редукция опухоли, поэтому предпочтение отдается протоколам с циклофосфамидом.
  • При гипервязкости крови назначают бортезомиб-содержащие протоколы, например, BDR.
  • При цитопеническом синдроме лечение проводят по протоколу RDC.
  • Также используются схемы R-CHOP, R-CVP и R-CP.

Все эти протоколы содержат в своем составе ритуксимаб, обладающий иммунологической активностью против CD20, который экспрессируется на поверхности лимфомных клеток. Он может использоваться и в монорежимах при благоприятном прогнозе. Однако необходимо учитывать, что он может вызвать резкое повышение уровня IgM. Поэтому всем больным с высокой парапротеинемией (более 50 г/л), криоглобулинемией и синдромом гипервязкости крови до начала химиотерапии проводят плазмоферез, чтобы снизить уровень Ig M. Обычно назначают 2-3 сеанса до снижения исходного уровня на 30-60%.

Необходимость в поддерживающей терапии продолжает обсуждаться. Единого мнения по этому вопросу нет. В отдельных крупных медицинских центрах, специализирующихся на лечении лимфом, проводят поддерживающую терапию ритуксимабом. С одной стороны, он позволяет улучшить результаты лечения, увеличить время до прогрессии заболевания и увеличить общую продолжительность жизни. С другой стороны, высока вероятность развития тяжелых инфекционных осложнений, которые могут стоить пациенту жизни. Данное направление продолжает изучаться в проспективных исследованиях, и по его результатам будет принято решение.

При выборе протокола лечения рецидивов во внимание принимаются следующие факторы:

  • Результаты лечения терапией первой линии.
  • Длительность ремиссии.
  • Общее состояние пациента и его возраст.
  • Наличие сопутствующей патологии.
  • Наличие осложнений при терапии первой линии.

Если рецидив развился спустя год и более после достижения ремиссии, возможно применение предыдущей схемы лечения. Если лимфома имела рефрактерное течение, или рецидив развился менее, чем через год после достижения ремиссии, применяется другая, более сильная схема терапии первой линии.

Кроме того, высокой эффективностью при рецидивах обладают схемы, включающие флударабин или бортезомиб. Для пациентов с множественными рецидивами должен рассматриваться вопрос о проведении высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Осложнения заболевания

Это осложнение встречается у 10-20% больных макроглобулинемией Вальдестрема. Обусловлена она токсическим действием Ig M на миелоассоциированный гликопротеин. Для лечение рекомендуется применять плазмаферез и схемы лечения, включающие ритуксимаб.

Синдром гипервязкости крови сопровождается спонтанными кровотечениями, нарушением зрения и сознания, вплоть до комы. В рамках лечения применяется плазмаферез. Когда уровень IgM снизится на 30-60%, следует немедленно начинать химиотерапию, поскольку его уровень может вернуться к исходному состоянию.

Как и все виды индолентных вялотекущих лимфом, макроглобулинемия Вальденстрема может трансформироваться в более агрессивные варианты заболевания.

Прогноз макроглобулинемии Вальдестрема

В среднем пятилетний рубеж переживает от 87 до 36% больных макроглобулинемией Вальдестрема. Все зависит от наличия следующих неблагоприятных факторов:

  • Возраст старше 65 лет.
  • Уровень гемоглобина менее 115 мг/дл.
  • Снижение уровня тромбоцитов ниже 100×10 9 /л.
  • Уровень IgM более 70 г/л.
  • Уровень В2-микроглобулина выше 3 мг/л.

Следует отметить, что с помощью этих признаков можно прогнозировать течение заболевания, но они не оказывают влияния на выбор тактики лечения.

Профилактика макроглобулинемии

Специфических методов профилактики макроглобулинемии Вальденстрема нет, поскольку неизвестны причины развития патологии. В процессе лечения и после достижения ремиссии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением врача онкогематолога. При этом необходимо каждые три месяца проводить анализы для определения уровня М-протеина и иммуноглобулинов. С такой же периодичностью проводят УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также лимфатических узлов. Раз в год выполняют рентген грудной клетки, рентген костей проводят по показаниям.

В Европейской клинике лечением макроглобулинемии Вальденстрема занимаются опытные врачи с использованием современных протоколов лечения. В сложных случаях решение принимается коллегиально консилиумом специалистов с учетом индивидуальных особенностей конкретного клинического случая.

В 1944 г. J.G. Waldenstrom описал двух пациентов с носовыми кровотечениями, лимфоаденопатией, анемией и тромбоцитопенией, ускорением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), высокой вязкостью плазмы крови, отсутствием остеодеструкций и наличием лимфоидной инфильтрации костного мозга (КМ).

Поскольку в то время электрофорез не производился, он предположил, что симптомы гипервязкости (ГВ) обусловлены наличием аномального белка с высоким молекулярным весом.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) является В-клеточным лимфопролиферативным заболеванием, характеризующимся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией КМ или лимфоидной ткани и наличием моноклонального иммуноглобулина М (IgM) в плазме. Заболеваемость составляет 3-5 случаев на 1 млн населения в год или 1-2% от всех гематологических новообразований.

Медиана возраста в момент установления диагноза между 63 и 68 годами, в основном (55-70%) заболевают мужчины, более часто болеют лица белой расы. Выявлена четкая семейная предрасположенность; в семьях пациентов выявлена генетическая предрасположенность к другим заболеваниям В-клеточного происхождения. Повышена частота заболеваемости у лиц (особенно при наличии криоглобулинемии II типа) при наличии гепатита С.

Таблица 21. Системная патология и ее применение у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема






Для установления диагноза необходимо установить наличие моноклонального IgM в плазме в сочетании с наличием инфильтрации КМ лимфоплазматическими клетками. Не имеет значения ни уровень моноклонального IgM, ни уровень инфильтрации костного мозга, поскольку пациенты могут иметь симптоматику и требовать терапии при низком уровне IgM (ниже 10 г/л) и при небольшом вовлечении КМ. Однако в целом уровень IgM плазмы коррелирует с массой опухоли. Исключением из этого правила являются пациенты с криоглобулинемией или получающими терапию биопрепаратами (ритуксимаб, бортезомиб).

При подозрении на наличие МВ рекомендуется выполнить общий анализ крови, электрофорез белков крови, количественное определение Ig, исследование функции печени, уровень мочевины и креатинина. Забор крови необходимо производить в подогретую пробирку во избежание ошибки определения при наличии криоглобулинемии.

Желательно определение уровня легких цепей Ig, но в обычной клинической практике оно не рекомендуется. Поскольку уровень IgM у этих пациентов повышен, уровень IgA и IgG снижен, что приводит к частым инфекциям. Уровень IgA и IgG редко возвращается к нормальным значениям, что отражает конституциональный дефект в развитии плазматических клеток. Печеночные тесты в начале заболевания редко бывают изменены.

Азотемия бывает при наличии высокого уровня легких цепей или отложений амилоида, а также при лимфоплазмоцитарной инфильтрации паренхимы почек. Возможно нарушение функции почек. В общем анализе крови может быть макроцитоз и ретикулоцитоз при наличии сопутствующего аутоиммунного гемолиза. Для прогностических целей желательно определение уровня альбумина и в2-микроглобулина.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) может наблюдаться при наличии холодовых или тепловых антител; в большинстве случаев гемолиз внесосудистый, поэтому необходимо исследование уровня ретикулоцитов, гаптоглобина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Исследование на наличие холодовых агглютининов, прямой и непрямой тест Кумбса обычно отрицательные за исключением пациентов с АИГА.

Ниже приводятся диагностические критерии и необходимый объем обследования при подозрении на наличие МВ.


.

1. Электрофорез сывороточного протеина.
2. Иммунофиксация - определение типа легких и тяжелых цепей.
3. 24-часовая моча для электрофореза белков - в 40-80% определяется белок Бенс-Джонса.
4. Сывороточный в2-микроглобулин - имеет прогностическое значение.
5. Биопсия КМ-интратрабекулярные моноклональные лимфоплазматические инфильтраты, с наличием преимущественно дифференцировки лимфоцитов до плазматических клеток.
6. Цитогенетическое изучение - желательно.
7. Компьютерная томография органов брюшной полости и таза - для определения органомегалии и лимфоаденопатии. (Скелетография и сканирование костей не требуется при отсутствии симптомов, поскольку остеодеструкции бывают крайне редко).
8. Вязкость крови или сыворотки - при наличии признаков или симптомов гипервязкости или IgM >50 г/л.

Железодефицитная анемия, рефрактерная к пероральному (но не к внутривенному) приему препаратов железа бывает часто, поэтому необходимо исследовать уровень сывороточного железа и ферритина при наличии микроцитарной анемии.

У части пациентов внутривенное применение препаратов железа ведет к улучшению показателей гемоглобина и его необходимо выполнять до проведения химиотерапии. При высоком уровне IgM анемия может быть обусловлена гемодилюцией. Исследование на наличие криоглобулинемии при гипервязкости плазмы необходимо при низком уровне IgM в плазме.

Вследствие повышенной вязкости плазмы у пациентов может быть ретинопатия, включая геморрагии на глазном дне. Периферическая нейропатия диагностируется у 20-25% пациентов, у которых определяется повышение анти-миелинассоциированного гликопротеина, анти-ганглиозида М1, и анти-сульфатидных IgM антител. Хотя наличие этих антител подтверждает диагноз МВ, их отсутствие не исключает данный диагноз, поскольку другие миелин-ассоциированные антигены в это время могут не определяться. Также не исключается наличие амилоидоза; в редких случаях может наблюдаться миопатия.

Костный мозг всегда вовлекается в процесс, поэтому всегда необходимо выполнение миелограммы и трепанобиопсии. Основным в диагностике макроглобулинемии Вальденстрема является наличие в КМ инфильтрации популяцией лимфоплазматических клеток, представленных малыми лимфоцитами с наличием плазмоцитоидной/плазмоклеточной дифференцировки. Инфильтрация КМ может быть диффузной, интерстициальной, нодулярной и обычно интратрабекулярной.

Паратрабекулярная инфильтрация может быть при фолликулярной лимфоме. Необходимо иммунофенотипирование для подтверждения наличия sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79+. В 20% случаев клетки опухоли могут экспрессировать CD5, CD10, CD23, в этих случаях необходимо исключить хронический лимфолейкоз и лимфому зоны мантии. Часто выявляется повышенное количество тучных клеток в ассоциации с лимфоидными агрегатами.

Цитогенетические исследования при МВ демонстрируют большое количество количественных и структурных генетических аномалий. У 21-55% пациентов МВ выявлена делеция 6q хромосомы с наличием 6q21-25. Некоторые исследователи сообщили, что наиболее частыми количественными аномалиями были трисомия 5 и моносомия 8 при наличии структурных аномалий 6 хромосомы.

Из генов, локализованных на 6q21 наибольшее значение имеет ген BLIMP-1, который является мастер-геном, регулирующим пролиферацию и дифференцировку В-лимфоидных клеток. Частичная или полная потеря этого гена может предрасполагать к развитию В-клеточнях опухолей. Представляет также интерес при МВ стимулятор В-лимфоцитов (BlyS), известный как В-клеточный активирующий фактор семейства фактора некроза опухолей (ФНО). BlyS экспрессируется моноцитами и отвечает за поддержку нормального В-клеточного развития и гомеостаза.

Он сверхэкспрессируется в различных В-клеточных опухолях и является ингибитором апоптоза в злокачественных В-клетках. Уровень BlyS в сыворотке пациентов МВ значительно выше, чем у здоровых лиц, и лимфоплазматические инфильтраты в костный мозг положительны при окраске на экспрессию BlyS.

TACI (трансмебранный активатор и кальций-модулятор и интерактор циклофилин лиганда), член семейства ФНО-рецепторов, экспрессированный на В-лимфоцитах, имеет высокий аффинитет к APRIL (индуцирующий пролиферацию лиганд) и BlyS. При макроглобулинемии Вальденстрема гипогаммаглобулинемия IgG и IgA превалирует в большинстве случаев при мутации в процессе передачи сигналов путем TACI.

Аномальная экспрессия гиалуронансинтетазы (HASs) считается возможным патогенетическим фактором в развитии МВ. Гиалуронан играет роль в миграции и метастазировании опухолевых клеток.

Сверхэкспрессия форм HAS1 и HAS3 в матриксе вокруг клеток МВ предохраняет их от элиминации иммунной системой и обеспечивает прогрессирование заболевания. Более поздние исследования показали, что точечный нуклеотидный полиморфизм в гене HAS1 вызывает повышенный риск развития МВ. Эти данные показывают, что уровень гиалуронана в сыворотке крови может иметь прогностическое значение. Уровень интерлейкина-6 (IL-6) отражает степень тяжести и массу опухоли у пациентов МВ.

Это также показывает, что клональная дифференцировка В-клеток крови в плазматические клетки при макроглобулинемии Вальденстрема спонтанно происходит под воздействием IL-6 и его уровень может отражать массу опухоли и ответ на лечение у пациентов с МВ. Однако в практике проведение цитогенетического исследования не рекомендуется за исключением дифференциальной диагностики при подозрении на наличие IgM миеломы.

Большинство пациентов с МВ имеют симптомы, обусловленные опухолевой инфильтрацией или моноклональным протеином сыворотки (или обеими причинами).

Симптомы, обусловленные опухолевой инфильтрацией

Экстенсивная инфильтрация КМ ведет к цитопении и прогрессирующая анемия является наиболее частым показанием для начала лечения. Литические поражения костей при макроглобулинемии Вальденстрема бывают очень редко. Хотя неопластический клон преимущественно поражает КМ, могут быть инфильтраты других органов, включая лимфоузлы, печень и селезенку, что представляется как органомегалия.

В редких случаях может наблюдаться лимфо-плазматическая инфильтрация легочной паренхимы и у пациентов выявляются диффузные легочные инфильтраты, узелки или плевральный выпот. Сообщается о злокачественной инфильтрации желудка, кишечника, а также основания черепа и орбит.

Синдром Бинг-Неела (нарушения сосудистой проницаемости при длительной гипервязкости, ведущей к периваскулярной злокачественной инфильтрации) ведет к головным болям, головокружению, атаксии, нистагму, диплопии и возможному развитию комы. Злокачественный витреит и инфильтрация конъюнктивы являются редкими поражениями глаз.

Симптомы, обусловленные циркулирующим иммуноглобулином

Повышенная концентрация моноклонального протеина ведет к повышению сосудистого сопротивления и вязкости. Гипервязкость сыворотки является наиболее значимым диагностическим признаком МВ, однако наблюдается менее чем у 15% пациентов во время установления диагноза.

Симптомы гипервязкости наблюдаются при повышении вязкости крови до 4-5 сантипуаз (в норме 1,4-1,8 с/п), что соответствует уровню IgM сыворотки выше 30 г/л и проявляется конституциональными симптомами, кровотечениями, глазными, неврологическими, сердечно-сосудистыми проявлениями.

Повышение сердечного выброса развивается вследствие повышенного осмотического давления при повышенном объеме плазмы. Нарушения времени кровотечения и времени свертывания наблюдается в связи с взаимодействием IgM с факторами коагуляции. IgM может также окутывать тромбоциты с нарушением их функций.

Циркулирующий IgM может преципитировать при пониженной температуре при наличии криоглобулинемии II типа. Криоглобулины определяются у 20% пациентов, но менее чем в 5% наблюдаются такие симптомы, как синдром Рейно, артралгия, пурпура, изъязвления кожи; как необычное проявление наблюдается приапизм.

Симптомы, обусловленные отложениями IgM в тканях

Отложения IgM могут наблюдаться в почечных клубочках, тонком кишечнике, коже и вызывать протеинурию, диаррею, образование кожных папул и узелков. Первичный амилоидоз вследствие отложения моноклональных легких цепей может наблюдаться в миокарде, периферических нервах, почках, мягких тканях, печени и легких.

Вторичный амилоидоз наблюдается при МВ редко, с нефротическим и гастроинтестинальным синдромами как первичной презентацией. Острая почечная недостаточность бывает редко при МВ, в большинстве случаев наблюдается прогрессирующая потеря функции почек. Хотя в моче опрелеяются легкие цепи, почечная недостаточность и цилиндровая нефропатия бывают крайне редко.

Симптомы, обусловленные активностью IgM-антител IgM может вызывать различные аутоиммунные симптомы при макроглобулинемии Вальденстрема. Менее чем у 10% пациентов МВ IgM реагируют со специфическими антигенами эритроцитов при температуре ниже 37оС, вызывая хроническую иммунную гемолитическую анемию, ассоциированную с повышенным титром холодовых агглютининов.

Сочетание моноклональной IgM гаммапатии в ассоциации с уртикарными поражениями кожи, лихорадкой и артралгиями является синдромом Шнитцлера. Периферическая нейропатия, в основном симметричная полинейропатия, наблюдается у 15-30% пациентов с IgM-МГНГ или МВ; другие ее формы включают мононейропатию или мультинейропатию.

Некоторые нейропатии обусловлены амилоидозом или криоглобулинемией. Антитела к анти-миелин-ассоциированному гликопротеину могут вызвать демиелинизирующую нейропатию при МВ; гистологическое исследование биоптата кожи показывает наличие депозитов. Наличие IgM на базальной гломерулярной мембране может вызывать гломерулонефрит.

Диагностические критерии для макроглобулинемии Вальденстрема и сходных заболеваний

Макроглобулинемия Вальденстрема:

- наличие моноклональной гаммапатии (независимо от уровня М-протеина),
- лимфоплазматическая инфильтрация, обычно интратрабекулярная, костного мозга (более 10%) малыми лимфоцитами с выраженной плазмоцитоидной или плазмоклеточной дифференцировкой и типичным иммунофенотипом (поверхностный IgM+, CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-), что достоверно исключает другие лимфопролиферативные заболевания, в том числе хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфому зону мантии.

IgM моноклональная гаммапатия неуточненного генеза:

- уровень моноклонального IgM сыворотки 30 г/л и/или лимфоплазматическая инфильтрация костного мозга >10% при отсутствии повреждения органов-мишеней; анемия, конституциональные симптомы, гипервязкость, лимфоаденопатия, спленомегалия могут быть признаками лимфоплазматического пролиферирующего заболевания.

Для установления диагноза рекомендуется выполнение компьютерного исследования (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и таза, поскольку около 20% пациентов имеют экстрамедуллярную локализацию: лимфоаденопатию, спленомегалию и пр. Повторное КТ-исследование проводится при подозрении на рецидив заболевания при наличии экстрамедуллярного поражения при установлении диагноза. Вариант КТ-исследования не играет роли.

Дифференциальная диагностика макроглобулинемии Вальденстрема

Наличие клональных В-клеток с лимфоплазматической инфильтрацией КМ или моноклонального протеина IgM не патогномонично для МВ и может наблюдаться при других лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфому маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС). Пациенты при наличии диагностических критериев МВ при отсутствии любых симптомов относятся к группе бессимптомной или тлеющей МВ.

Пациенты без выраженной симптоматики с моноклональным IgM без морфологических данных за инфильтрацию костного мозга (

Множественная (плазмоклеточная - по классификации ВОЗ) миелома или болезнь Рустицкого-Калера - это опухоль, состоящая из терминально дифференцированных В-лимфоцитов, которые имеют структуру плазматических клеток или их ближайших предшественников (проплазмоцитов и плазмобластов), с мн.

Установление диагноза множественной миеломы подразумевает необходимость начала лечения. Выжидательная тактика оправдана при индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания. Этим пациентам показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае про.

Миелома Бенс-Джонса не относится к редким формам множественной миеломы, но ее клиническая картина и лабораторные признаки имеют некоторые особенности. Заболевание характеризуется отсутствием М-градиента в сыворотке крови и наличием белка Бенс-Джонса в моче.

Клинические проявления могут отсутствовать у пациентов с множественной миеломой в течение нескольких месяцев и лет, поскольку они обусловливаются тремя основными патогенетическими признаками заболевания: 1. Инфильтрацией костного мозга миеломными клетками, 2. Секрецией миеломными клетками моноклонал.

По данным мировой литературы, клинически анапластическая крупноклеточная лимфома также гетерогенна. Пик заболеваемости анапластическая крупноклеточная лимфома приходится на молодой возраст: приблизительно 40% анапластическую крупноклеточную лимфому диагностируют у больных моложе 16 лет. Отмечено.

Анализ результатов терапии 1-й линии в группе ALK-позитивной системной анапластической крупноклеточной лимфомы показал, что общая эффективность (полная ремиссия + частичная ремиссия) составила 65% (15 пациентов): полная ремиссия была получена у 12 (52%) больных, ч.

Читайте также: