Биотерапия злокачественных опухолей клюева

Медицина

Описание книги

Для бесплатного просмотра предоставляются: аннотация, публикация, отзывы, а также файлы на скачивания.

Медицина

Ни одной рецензии нет

ТОП-15 лучших книг 2020 года
Что в имени тебе моем.
Заразительное одиночество
75 ракурсов Победы. ТОП-ВОВ-75 от ведущих издательств
Юмор всему голова
ТОП-20 Новинки ведущих издательств
Самоизоляция. Как провести время, чтобы оно не провело тебя. Советы от Book24 и Litres
Вирусы. Пограничники жизни
Вирус-вдохновитель
Читаем первыми. ТОП-15 новейших книг 2020 года
От классического до военного. Заведи свой роман
Почитаем мультики

ветеринария
Исторические книги
О любви
10 книг, которые помогут разобраться в медицине
юмор
Нумизматика
рисование
Биографии
Деньги
Игра Престолов
Любовь
sashsha

F.A.Q.
О проекте
Пользовательское соглашение
Помощь и контакты

Все 0
Друзья 0
Похожие 0

Если у Вас возникли вопросы по работе сайта - напишите нам!

Для восстановления обратитесь к администратору

Уважаемые пользователи!

На нашем сайте происходят большие изменения: мы усиленно работаем над улучшением дизайна и логики сайта, а также пополняем базу новыми книгами.

Администрация сайта приносит свои глубочайшие извинения всем пользователям.

Борьба с космополитизмом, дата которого прочно вошла в советскую историю, была санкционирована правительством. Это была идеологическая кампания, направленная против граждан, представлявших, по мнению руководства страны, опасность для государства. Они отличались другими мыслями, не согласовывавшимися с направлением внутренней и внешней политики советского правительства. Рассмотрим далее, как проходила борьба с космополитизмом.

Общие сведения

Борьба с космополитизмом в СССР, кратко говоря, была направлена против советской интеллигенции. Они считались носителями прозападных идей. Чем было ознаменовано начало борьбы с космополитизмом? Дата кампании совпадает с периодом холодной войны. Основной ее мишенью стали деятели культуры и науки, советские евреи. Все они считали себя русскими, однако были обвинены правительством в отсутствии патриотизма, связях с Западом, отступлении от идей Маркса и Ленина.

Причины борьбы с космополитизмом

Победа в Великой Отечественной вызвала у страны гордость за подвиг своего народа, мощный подъем патриотизма. Это все посеяло в умах людей надежду на улучшение жизни, расширение свободы, ослабление жесткого госконтроля в разных сферах. Но назрела холодная война. Она разрушила веру в светлое будущее. В качестве первых признаков ухудшения отношений страны с Западом выступала политика государства в 1946 г. Правительство оказывало давление на представителей буржуазии и интеллигенции. В популярных журналах на первых полосах публиковались постановления ЦК о культуре. В изданиях "Ленинград" и "Звезда" критике подвергались писатели, поэты, режиссеры, композиторы. Среди них были Ахматова, Довженко, Зощенко, Твардовский, Эйзенштейн, Шостакович, Прокофьев. Они, как и многие другие, характеризовались в постановлениях ЦК как пошлые и безнравственные люди. Осуждение у правительства вызывали и работы Тарле. Он обвинялся, в частности, в ошибочности оценок Крымской войны, оправдании сражений, проходивших при Екатерине Второй. Это все сопровождалось смещениями с занимаемых должностей, арестами. Эти люди подвергались гонениям из-за того, что они считали себя в определенной степени независимыми от идеологии Советского Союза, свободными в выборе между Востоком и Западом. Слово "космополит" означает всеобщность. Она выражает принадлежность гражданина к миру, вне зависимости от того, в какой он стране родился и проживает.

Борьба с космополитизмом в СССР (кратко)

Первые обвинения людям в следовании западным традициям стали появляться еще до холодной и даже до Великой Отечественной войны. Так, широко известны репрессии в отношении тех, кто не соглашался с общественно-политическим устройством страны. Если говорить о том, кто возглавил борьбу с космополитизмом в СССР, то это, несомненно, был Сталин. Толчок кампании был дан его речью 24 мая 1945 г. в ней Сталин отмечал значение русского народа, называя его направляющей силой всей нации. Все его слова активно поддерживались советской прессой. В умах народа укоренялось мнение о том, что именно русские явились главной силой, уничтожившей фашистов, что без их помощи ни одна другая нация в составе Советского Союза с этим не смогла бы справиться. Вся агитация проходила под знаменем культивирования патриотизма. Зачастую в зарубежных и отечественных изданиях борьба с космополитизмом, кратко говоря, приравнивается к антисемитизму Сталина. Такое мнение выражают многие историки.

Идеологические кампании в послевоенный период получили широкое распространение и вызвали большой общественный резонанс. Основная цель правительства, по мнению ряда исследователей, состояла в установлении и сохранении контроля над нациями для последующего манипулирования. Борьба с космополитизмом (год первых проявлений - 1948) всегда находилась под пристальным вниманием Сталина. Он придавал ей особое идеологическое значение.

"Суды чести"

Как развивалась борьба с космополитизмом? Год 1948 считается наиболее ярким периодом ее проявления. По инициативе Сталина были учреждены "суды чести". Их образование – официальное начало борьбы с космополитизмом. "Суды чести" должны были выявлять все проявления низкопоклонства и раболепия перед культурой Запада. На них возлагалась обязанность ликвидировать недооценку роли деятелей советской культуры и науки в развитии всей мировой цивилизации. Начало борьбы с космополитизмом сопровождалось в первую очередь гонениями евреев. Кампания прошла во всех городах страны. Суды действовали в каждом ведомстве. Они рассматривали антиобщественные и антигосударственные поступки и действия, не подлежащие наказанию по действовавшему в то время УК.

Дело "КР"

Оно стало поводом для широкомасштабной кампании во всех исследовательских институтах страны. Ученые Клюева и Роскин создали в 1947 г. эффективный препарат против рака. Назывался он "Круцин" ("КР"). Открытием сразу же заинтересовались в Америке. США предложили провести совместные исследования. По их завершении предлагалось издать книгу. С согласия правительства была достигнута соответствующая договоренность. В Америку был направлен Парин (академик-секретарь АМН). Он передал американцам ампулы препарата и черновик записей о биотерапии злокачественных опухолей. Все эти действия Парин совершал с согласия министра здравоохранения СССР. Но этим событием оказался крайне недоволен Сталин. Вернувшегося из Америки Парина арестовали. Он был осужден на 25 лет по статье "Измена Родине". Кроме этого, состоялся суд над Роскиным и Клюевой.

Кампания в Ленинграде

Борьба с космополитизмом активно развернулась и в городе на Неве. В 1948-м он стал центром кампании. Сильнее всех пострадал Ленинградский университет. На историческом и филологическом факультетах прошли аресты и изгнания лучших профессоров. Среди них были Вайнштейн, Гуковский, Рабинович, Мавродин и другие. Евреев выгоняли из аспирантуры. Окончив университет, после распределения они получали направление в глухую провинцию или вовсе оставались безработными. На долгое время был прекращен прием евреев на должности преподавателей. Всем сотрудникам и студентам запрещалось печататься в зарубежных изданиях. Борьба с космополитизмом была очень выгодна "бездарным ученым". Многие из них скрыто использовали запрещенные иностранные издания, выдавая публикации за свои.

Негативная окраска термина

В марте 1945 г. Александров опубликовал статью в журнале "Вопросы философии". В ней он обвинял в антипатриотических настроениях таких видных деятелей, как Троцкого, Милюкова, Бухарина. Космополитами, по его мнению, были и левые эсеры и коммунисты, в особенности перешедший к фашистам во время войны генерал Власов. Именно с этой статьей многие историки связывают появление яркой негативной окраски термина. Космополиты сравнивались с "врагами народа" или "изменниками Родине". Александров в своей статье называл конкретные фамилии. В числе них был и главный редактор "Вопросов философии" – того журнала, где она была напечатана. С этого момента борьба с безродным космополитизмом перешла в литературу.

"Антипатриотическая группа театральных критиков"

Сталин, придавая идеологическое значение кампании, сам нередко печатался в передовых изданиях под псевдонимом. Так, он опубликовал статью в газете "Правда". В ней было несколько разъяснений понятия, однако в литературе получил распространение только один "безродный космополит". В 1949 году разгорелся настоящий конфликт между критиками Театрального общества и руководителями Союза писателей. Первые в своих статьях подвергали опале произведения социалистов (Фадеева, в частности). Последние, в свою очередь, обвиняли критиков в космополитизме. Инициатором конфликта стал Попов, лично обративший внимание Сталина на происшествие. В результате была развернута крупномасштабная борьба с космополитизмом в писательских кругах. Больше всех пострадали, разумеется, снова евреи.

Последствия

Борьба с космополитизмом привела к изоляции советского народа от внешнего мира. По мнению ряда исследователей, вся кампания была развернута Сталиным для ужесточения своей политики (и внешней, и внутренней). Среди последствий следует назвать негативное влияние борьбы на развитие советской науки и культуры. Возможности ученых и деятелей были существенно ограничены. Усиление идеологического контроля значительно отбросило Советский Союз назад в сравнении с Западом. В качестве примера можно привести закрытие дороги отечественным генетикам. Академиком Лысенко была монополизирована агробиология. Множество медиков, почвоведов и других специалистов было отнесено на последний план. Это серьезным образом препятствовало развитию ключевых агробиологических сфер. В рамках кампании критиковались важнейшие направления науки, запрещалось сотрудничество с иностранными коллегами. Существенно была ограничена возможность дискуссии, выражения мнения в среде образованнейших и передовых деятелей.

Заключение

Следует сказать, что борьба с космополитизмом считалась проявлением антисемитизма. Однако, по мнению ряда исследователей, она не была направлена конкретно на евреев. Кроме этого, масштабных репрессий, таких, как были в 30-е годы, не проводилось. Основной целью борьбы был захват общественной мысли и установление контроля над ней. В результате действий правительства, "судов чести" был нанесен серьезный урон многим научным направлениям. Существенные ограничения устанавливались для свободы слова, мысли, печати. Правительство вело деятельность, направленную на изоляцию страны от любого западного влияния. Это было добровольное жертвование положением государства на международной арене. В советском обществе велась работа по искоренению морального и научного авторитета Запада. Несомненным является влияние холодной войны на активизацию кампании. Сталин, оценивая ситуацию в мире и в стране, решил переставить акценты в коммунистической пропаганде и идеологии против инакомыслия с целью усиления патриотизма среди населения. В ходе борьбы пострадали деятели разных национальностей. Однако, как свидетельствуют исторические источники, больший удар был нанесен евреям.

— Пётр Михайлович, не могли бы вы рассказать, в чём заключается суть вашего метода?

— Есть вирусы, которые могут подавлять рак. Они обладают онколитическими свойствами. И они безвредны для здоровья человека. Этот способ лечения практически не даёт побочных эффектов. Возможно только кратковременное повышение температуры, что является положительным признаком, говорящим о том, что вирус в организме прижился и оказывает реакцию. Это легко снимается обычными жаропонижающими средствами.

— Когда метод станет широко применяться в практической медицине?

— Сейчас основная наша задача — сертифицировать те препараты, которые у нас есть. Эта работа поддерживается Минздравом и Минобрнауки. У нас есть несколько грантов, по которым мы испытываем эти препараты. Мы делаем новые варианты онколитических вирусов с усиленными свойствами. Скоро должны начаться доклинические испытания в институте имени Смородинцева в Санкт-Петербурге. Мы уже передали туда препараты. Врачи говорят, что на испытания уйдёт месяцев пять-шесть. Учитывая ситуацию с коронавирусом, я думаю, что в начале 2021 года испытания могут быть закончены и тогда мы уже сможем договариваться с клиниками о проведении клинических испытаний.

— Что собой представляет препарат, который должен пройти испытания?

— Препарат — это живой вирус, который выращивается на культурах клеток. Это лекарство нового типа, которого не нужно много. Важно, чтобы он попал в организме в те клетки, которые чувствительны к нему. А дальше он сам размножается. То есть лекарство само себя воспроизводит уже в том месте, где оно нужно. Это раствор, 100 млн вирусных частиц в 1 мл. Но самая большая проблема в этом лечении — это способ доставки вируса в опухоль, в случае с глиобластомой — в мозг, в ту область, где находится опухоль.

Если препарат ввести просто внутривенно, то очень небольшая часть вируса может попасть в опухоль. В кровотоке есть неспецифические факторы, которые этот вирус быстро инактивируют. Кроме того, в мозгу есть гематоэнцефалический барьер, который препятствует попаданию туда всяких нежелательных агентов, в том числе и вирусов. Поэтому вирусу очень трудно добраться до опухоли.

— Как вы смогли решить эту проблему?

Эти клетки, как торпеды, идут в очаги воспалений, где находится опухоль. Там вирус выходит из них и начинает убивать опухолевые клетки. Этот метод мы уже отработали на нескольких пациентах. Есть хорошие примеры, когда на МРТ или КТ видно, как опухоль уменьшается и исчезает. Но это происходит не у всех.

— Почему же одни и те же вирусы не справляются с одними и теми же видами опухолей?

— Дело в том, что каждый конкретный вирус нашей панели действует только на 15—20% пациентов. Остальные оказываются к вирусу устойчивы. Однако у нас есть много разных вирусов, и мы можем подобрать свой для любого пациента. Но для этого нужно иметь живые клетки пациента.

Сейчас мы разрабатываем такие тесты, которые могут по обычной биопсии быстро показать, к какому вирусу опухоль будет чувствительна. Это очень сложная работа. Возможно, в будущем специальные клинические лаборатории будут получать от пациентов все необходимые материалы и в режиме конвейера проводить тестирование, подбирать препараты и далее — лечение.

Но сейчас к нам обращаются те, кому уже никто не может помочь. Некоторые из них лечатся у нас по полгода и более. Если идёт стабилизация и видно, что опухоль не растёт, мы делаем перерыв до тех пор, пока рост не возобновится. Но есть случаи, когда рост не возобновляется. У нас есть пациент, который живёт уже четыре года, притом что шансов у него не было. Глиобластома — это смертельное заболевание, средняя продолжительность жизни с ним — 12—15 месяцев с момента постановки диагноза.

— Прежде всего должен сказать, что пока это экспериментальное лечение. Когда Макаров доложил об этом методе на совещании у президента, мне кажется, он не рассчитывал на то, что это вызовет такой резонанс. Сейчас меня буквально атакуют письмами десятки больных с просьбой помочь.

Мне кажется, что не стоило рассказывать про Заворотнюк. Я знаю, что родные Анастасии долгое время вообще не комментировали её состояние и не хотели, чтобы в прессе поднимали этот вопрос. Сам я Анастасию ни разу не видел. Ко мне обращались её близкие с просьбой о помощи. Я сказал, что мы могли бы на первом этапе протестировать её клетки.

Дело в том, что во время операции были забраны живые клетки опухоли и переданы в один из институтов, где их удалось вывести в культуру клеток, чтобы они делились в пробирке. Мы взяли их и протестировали на чувствительность к нашим онколитическим вирусам, которые мы рассматриваем как средство лечения глиобластомы. Обнаружилось, что из 30 вирусов 7—8 вполне подходящие. И на этом этапе мы остановились, потому что муж Анастасии Пётр Чернышов сказал, что сейчас ситуация более-менее спокойная, если будет крайняя необходимость, они к нам обратятся. Это всё, что касается Заворотнюк.

Но всё это мы делали и делаем в очень ограниченном масштабе. Сейчас, когда всё выплеснулось в СМИ, мы просто не справимся с таким валом пациентов.

— Можете ли вы прокомментировать связь между ЭКО и появлением глиобластомы? Есть такие исследования?

— Как я понимаю, этот вопрос опять поднят историей Заворотнюк. В данном случае у неё было ЭКО. Но это никак не говорит о том, что есть какая-то связь. Во-первых, ЭКО не так много делают и глиобластомы — это 1% всех опухолей. Глиобластома встречается не только у женщин. Я думаю, что никакой связи нет. Ведь как может воздействовать ЭКО? Повышается уровень половых гормонов. Но тех гормонов, которые достаточно физиологичные, и так всегда есть в организме. Они просто появляются в другое время и в другой дозе. И вряд ли могут оказать влияние именно на глиальные клетки, с тем чтобы они переродились.

— В мире ведутся подобные исследования по лечению глиобластомы? Что вам известно об этом?

— Мы не первые, кто проверяет вирусы на глиобластоме. Сейчас это очень горячая тема во всём мире. И разные вирусы тестируют для лечения разной онкологии во многих странах. Я знаю один случай, который начали лечить в 1996 году вирусом болезни Ньюкасла, это птичий вирус. И больной до сих пор живёт с глиобластомой. Это опубликованные данные. И есть ещё несколько случаев лечения с помощью рекомбинантных вирусов герпеса.

В прошлом году вышла нашумевшая работа о том, что 20% больных глиобластомой могут быть вылечены вакциной рекомбинантного вируса полиомиелита.

Но нейрохирурги — люди консервативные. Они ни за что не согласятся даже в порядке эксперимента проводить такие опыты на людях. Потому что они очень сильно рискуют, если будет осложнение. Поэтому мы должны дождаться доклинических испытаний, с тем чтобы потом убедить их опробовать схему с прямым введением вируса прямо в опухоль.

— А кто и когда впервые заметил действие вируса на раковые клетки?

— Ещё в начале ХХ века учёные заметили, что опухолевые клетки особенно хорошо размножают вирусы. После инфекционных вирусных заболеваний у некоторых больных при разных видах рака наблюдались ремиссии. И уже тогда возникла мысль о том, что в будущем можно будет лечить онкобольных с помощью вирусов.

В 1950-е годы в Америке проводились эксперименты по лечению рака безнадёжных больных с помощью патогенных вирусов. Считалось, что это меньшее зло по сравнению с самим раком. И тогда были получены положительные результаты. Но поскольку многие больные умирали от инфекционных заболеваний, возник очень большой резонанс. Врачи, которые начали это делать, дискредитировали всю эту область на долгие годы. Были введены дополнительные этические правила. Само упоминание о том, что вирусом можно лечить рак, стало табу.

В 1990-е годы уже стало понятно, как устроены вирусы, структура их генома. Учёные научились вносить изменения в геном вирусов, чтобы сделать их безвредными. И тогда во всём мире начался бум разработки препаратов на основе вирусов для лечения рака. Но тут новая беда. Этому стали сопротивляться фармацевтические компании. Потому что это совершенно другой способ лечения, который подрывает базу их благосостояния.

В начале 10-х годов нашего века многие небольшие компании разрабатывали препараты, которые потом проходили какие-то клинические испытания, были показаны какие-то многообещающие свойства. Но фармацевтические компании скупали эти разработки и практически прекращали деятельность этих небольших стартапов.

— Удалось ли кому-нибудь преодолеть фармацевтическое лобби и зарегистрировать препарат?

— Сейчас в мире зарегистрировано три препарата онколитических вирусов. Один препарат разрешён к использованию в США для лечения злокачественных меланом. Ещё один рекомбинантный аденовирус — в Китае, и один энтеровирус — в Латвии. Но, в общем-то, каждый из этих препаратов находит пока очень ограниченное применение, из-за того что все они действуют только на часть пациентов.

— Пётр Михайлович, а как давно вы ведёте свои исследования?

— Всю жизнь, ещё с 1970-х годов. Мне выпало такое время, когда мы вначале практически ничего не знали о вирусах. И по мере того, как мы что-то узнавали, мы вносили какой-то вклад в эту науку и сами учились. И я начинал как раз с вирусов. Потом переключился на проблему рака — фундаментальные механизмы деления клеток: как нормальная клетка превращается в рак. А потом снова вернулся в вирусологию.

Должен сказать, что и мои родители были вирусологами, они занимались противополиомиелитной кампанией. Моя мать в 1970-е годы изучала, как у детей образуются антитела к полиомиелитной вакцине, и она обнаружила, что у многих детей не образуются антитела. Оказалось, что в кишечнике у детей в это время шла бессимптомная инфекция другого безвредного энтеровируса. И он вызывал неспецифическую защиту от вируса полиомиелита. Поэтому вакцинный полиовирус не мог индуцировать антитела у этих детей. Эти безвредные вирусы были выделены из кишечника здоровых детей. И на их основе были созданы живые энтеровирусные вакцины, которые испытывались для того, чтобы предотвращать какие-то ещё неизвестные инфекции.

И вот мы решили возобновить тот подход, который был предложен моей мамой, когда используется панель энтеровирусов. Оказалось, что те больные, которые нечувствительны к одному вирусу, могут быть чувствительны к другому. Возникла идея подбора вируса под пациента. Мы разработали целую панель собственных вирусов, которые могут также обладать усиленными свойствами. Мы продолжаем эту разработку.

— Ваши вирусы могут побеждать рак. А есть вирусы, которые вызывают развитие опухоли?

— Да. Например, рак шейки матки в 95% случаев вызывается вирусом папилломы. Сейчас уже есть даже вакцины против онкогенных папилломовирусов 16—18-го серотипа, которые применяются для девочек, чтобы не заболевали раком шейки матки. Но это самый большой пример. У большинства видов рака сейчас можно полностью исключить вирусную природу.

— Вы используете естественные вирусы или конструируете их?

— У нас разные есть вирусы. Как я говорил, первая панель была выделена из кишечника здоровых детей. Это природные непатогенные вирусы, которые, кстати говоря, хорошо защищают детей от многих вирусных инфекций. Кроме того, мы делаем синтетические и рекомбинантные вирусы, когда мы вводим определённые изменения в их состав, которые усиливают их онколитические свойства.

— На планете есть ещё места, где может быть очень много вирусов, о которых мы ещё и понятия не имеем. Например, те, что живут в океанских глубинах. Как вы считаете, если вдруг кто-то возьмётся за изучение океана именно с точки зрения вирусов, там могут найтись полезные для вас?

— Да, и сейчас это тоже очень горячая тема. Когда разработали метод секвенирования геномов, ДНК, РНК, то возник соблазн: профильтровать сточные воды, океанические воды, из прудов, морей. Уже пробурили скважину в Антарктиде к древнему озеру, чтобы посмотреть, что там, выделить оттуда биологические компоненты и секвенировать их. И оказывается, что нас окружает огромное количество вирусов, которые абсолютно безвредны. И такое впечатление, что наше исходное представление о вирусах как о чём-то вредном и вызывающем только болезни неверно. Болезнетворный вирус — скорее исключение, чем правило.

В последние годы в онкологии наблюдается существенный прогресс, связанный с революционными открытиями в молекулярной биологии.

Идентифицированы онкогены и гены-супрессоры, факторы роста, изучены основные аспекты генной и клеточной регуляции и роль ангиогенеза в развитии опухоли.

Определены ключевые элементы иммунной системы, участвующие в механизме распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Достигнуты успехи в гибридомной технологии получения моноклональных антител. На базе этих достижений разрабатывается принципиально новое, очень перспективное направление лечения больных злокачественными новообразованиями — биотерапия.

Под биотерапией (иммунотерапией) понимают метод лечения злокачественных новообразований, основанный на использовании модификаторов биологического ответа, непосредственно и косвенно влияющих на уменьшение объема опухолевой массы.

Сам термин отражает использование препаратов биогенного происхождения (цитокины, факторы роста, антитела) или ресурсов организма, усиленных с помощью этих препаратов (ЛАК-клетки), а также модифицированных опухолевых клеток, способных изменять реакции организма-носителя на опухоль с терапевтическим эффектом.

Эти вещества в качестве модификаторов биологических реакций свои эффекты реализуют через активацию противоопухолевого иммунитета, снижение трансформации и/или усиления дифференцировки опухолевых клеток, торможение процессов ангиогенеза и метастазирования, активацию апоптоза (антисенсы). Возможны модификации и других биопогических аспектов взаимоотношений организма и опухоли.

Общие свойства модификаторов биологического ответа, используемых в биотерапии рака:

• подавляют ростовые факторы, обусловливающие опухолевую профессию;
• повышают распознаваемость опухолевых клеток клетками иммунной системы:
• повышают цитотоксичность клеток иммунной системы (Т-, NK-клетки и макрофаги);
• блокируют процессы трансформации доброкачественных клеток в злокачественные;
• повышают восстановление числа иммуноцитов после химиолучевой терапии или на поздних стадиях развития злокачественных новообразований;
• регулируют апоптоз;
• блокируют неоангиогенез;
• снижают риск метастазирования.

Хотя цели и патогенетические подходы биотерапии характеризуются значительным разнообразием, предпринята попытка ее систематизации [S. Rosenberg, 1997]:

I группа — активная иммунотерапия:

• неспецифическая (BCG, левамизоп);
• специфическая (вакцинотерапия).

II группа — пассивная иммунотерапия:

• неспецифическая (цитокины);
• специфическая (моноклональные антитела, ЛАК-клетки);

III группа — непрямые методы биотерапии: удаление или блокирование факторов роста или ангиогенеза;

IV группа — высокодозная неаблативная химиотерапия с аллогенной трансплантацией стволовых клеток (указанная группа выделена позже).

Биотерапия представляет самостоятельный вид лекарственного лечения опухолей, который имеет существенные отличия от химиотерапии (табл. 9 18).

Таблица 9.18. Сравнительная характеристика био- и химиотерапии [Демидов Л.В. и соавт., 2006].

Успехи биотерапии дают основание рассматривать ее как четвертый способ воздействия на опухоль, наряду с хирургическим, лучевым и химиотерапевтическим.

В настоящее время наиболее изучены способы иммунологического воздействия на опухолевый процесс. Активно ведутся исследования по изменению фенотипа (дедифференцировке) опухолевых клеток и воздействию на апоптоз, ангиогенез и метастазирование.

Опухоли, при которых биотерапия нашла применение:

• Меланома кожи: терапия метастазов, профилактика развития метастазов
• Почечно-клеточный рак: терапия метастазов, профилактика развития метастазов
• Колоректальный рак: профилактика развития и терапия метастазов
• Гемобластозы: терапия основного заболевания
• Рак мочевого пузыря: терапия поверхностной формы, профилактика рецидива
• Рак молочной железы: терапия метастатических химиорезистентных форм
• Карциноид: терапия метастазов
• Гепатоцеллюлярная карцинома: терапия первичной опухоли и метастазов

Иммунотерапия злокачественных новообразований

Однако попытки иммунизации онкологических больных после радикальных операций при спонтанных опухолях для профилактики рецидивов и метастазов с помощью термически инактивированных нативных опухолевых клеток или их экстрактов оказывались, как правило, малоэффективными. Более того, в ряде исследований было отмечено увеличение частоты рецидивов и ускорение метастазирования опухолей.

Общеизвестно, что все компоненты иммунной системы, как и любой другой признак организма, генетически детерминированы. Но активность ее генов и соответствующий им уровень функционирования всех звеньев иммунитета зависят от конкретного на данное время антигенного окружения организма.

Антигены, в их числе и опухолевые, служат, таким образом, пусковым механизмом кооперированного многокомпонентного ответа систем иммунитета. Его биологический смысл состоит в защите организма от генетически чужеродных агентов, в том числе и опухолевых клеток.

Злокачественные новообразования занимают особое место в развитии вторичных иммунодефицитных состояний. В настоящее время не вызывает сомнений факт участия иммунной системы в канцерогенезе. Об этом свидетельствуют такие известные факты, как спонтанный регресс злокачественной опухоли, нередко весьма значительная продолжительность безрецидивного периода после ее хирургического удаления, многократно доказанная на различных моделях способность лимфоцитов больного лизировать опухолевые клетки, по крайней мере, in vitro.

Несомненно, что существующие на сегодняшний день методы лечения новообразований не позволяют уничтожить все опухолевые клетки в организме. Предполагается, что такую задачу может осуществить сам организм посредством спонтанной и/или индуцированной стимуляции (включения) иммунных механизмов защиты либо замещения подавленных компонентов иммунитета.

Эти положения является отправной точкой для различных методов воздействия на иммунитет онкологических больных. Однако посредством существующей системы иммунной противоопухолевой защиты организм может элиминировать сравнительно небольшое (до 10 6 ) количество опухолевых клеток, не сопоставимое с числом имеющихся в растущей опухоли.

Именно поэтому клинически выявляемые солидные опухоли практически недоступны эффективному воздействию иммунных механизмов, но, очевидно, что наибольшая эффективность иммунотерапии возможна после циторедуцирующих методов воздействия на опухоль.

Общеизвестно разделение иммунотерапии в онкологии на экстраиммунную и собственно иммунотерапию. Экстраиммунная терапия, с точки зрения онколога — это, прежде всего, снижение антигенной нагрузки на организм и устранение причин вторичного иммунодефицита путем удаления опухоли.

Собственно иммунотерапия при печении опухолей состоит в применении различных вариантов активного и/или пассивного воздействия на эффекторные механизмы врожденного и приобретенного иммунитета. При этом постулируются три общих подхода, согласно которым все методы противоопухолевой иммунотерапии разделяются на активные, пассивные и коррегирующие (рис. 9.39).

Рис. 9.39. Классификация методов иммунотерапии в онкологии

Различные методы биотерапии рака

Долгое время подавление пролиферации опухолевых клеток считалось главной целью химиотерапии. Однако сейчас стало очевидным, что рост опухоли существенно зависит не только от скорости пролиферации ее клеток, но и от скорости их гибели. Поэтому логично предположить, что в лечении рака направленная индукция апоптоза в опухолевых клетках может оказаться более эффективным подходом, чем подавление их пролиферации.

Одним из новых направлений в противоопухолевой терапии является разработка препаратов, избирательно стимулирующих апоптоз опухолевых клеток. Известно, что малигнизированные клетки обладают разнообразными антиапоптическими механизмами. Угнетение процесса апоптоза — главное условие возникновения и формированию злокачественной опухоли.

Как отмечалось ранее, процесс апоптоза регулируется определенными генами, активность которых может существенно изменяться в ходе канцерогенеза. Так, около 60% опухолей человека имеют в геноме мутации, инактивирующие проапоптический ген р53, а в более чем 50% опухолей отмечается активация антиапоптического гена BCL-2.

Кроме того, опухолевые клетки могут стать устойчивы к апоптозу, индуцированному цитостатиками и/или лучевой терапией, что делает применение этих средств малоэффективным. Поэтому разработка препаратов, действие которых избирательно направлено на гены р53 и BCL-2 и кодируемые ими белки, является перспективным направлением в онкологии

Традиционно считалось, что используемые цитостатики вызывают гибель опухолевых клеток путем повреждения тем или иным способом ДНК. Сейчас достоверно известно, что антибластическая активность многих из этих препаратов связана с их способностью индуцировать апоптоз.

В частности, выявлена различной степени индукция апоптоза у ряда противоопухолевых препаратов цитотоксического действия (адриамицин, винкристин, камптотецин, 5-фторурацип, доксорубицин, паклитаксеп, цисплатин, этопозид и др.). Поэтому отбор цитостатиков по способности индуцировать апоптоз (но не некроз) опухолевых клеток представляет собой важное направление в химиотерапии.

В настоящее время изучаются ряд лекарственных агентов, обладающих исходной способностью активировать апоптоз в злокачественных клетках. Так, успешно проходит клинические испытания препарат prevatac (exisulind), избирательно усиливающий апоптоз опухолевых клеток различного гистогенеза.

Другой препарат — апоптин (белок вируса анемии кур) — способен с высокой избирательностью индуцировать апоптоз в злокачественных клетках ряда опухолей, не затрагивая нормальные.

Поэтому не исключено, что именно апоптин станет одним из немногих противоопухолевых средств природного происхождения, не обладающих побочным действием на нормальные клетки. Среди различных индукторов апоптоза следует также отметить препарат rituxan уже широко используемый для лечения больных неходжкинской В-клеточной лимфомой.

Препарат представляет собой моноклональные антитела против поверхностного антигена В-клеточных лимфом, которые стабильно активируют апоптоз таких клеток. Как один из вариантов селективной индукции апоптоза в злокачественных клетках может быть антисенс-терапия.

Одним из современных направлений терапии рака является создание новых типов противоопухолевых лекарств, высокоспецифичных по отношению к клеткам опухоли и обладающих благоприятным профилем токсичности. Новым классом противоопухолевых препаратов являются антисенс-олигонуклеотиды.

Они представляют собой искусственно синтезированные, небольшие по количеству нуклеотидов последовательности, которые при попадании в опухолевую клетку обладают способностью связываться с участком информационной рнк определенного гена и блокировать синтез соответствующего белка.

Важным клиническим аспектом использования антисенс-терапии является эффективная внутриклеточная доставка олигонуклеотидов, поскольку для осуществления своей функции должны попасть в цитоплазму, а затем и в ядро клетки. В качестве носителя (вектора) антисенс-олигонуклеотида чаще всего используются ретровирусы и липосомы. Вирусные векторы более эффективны при внутриопухолевом их введении, поскольку при системном введении большая часть вирусных частиц элиминируется клетками иммунной системы.

Однако локальное введение вирусных носителей гена ограничивает их противоопухолевое действие на отдаленные метастазы. Поэтому различные типы липосом имеют преимущества в качестве носителя, хотя их способность поражать клетки-мишени значительно ниже, чем вирусных векторов.

Так, один из первых препаратов антисенс-терапии — генасенс — приводит к снижению выработки BCL-2 белка, стимулирует апоптоз клеток различных солидных и системных опухолей.

А введение генасенса в комбинации с химиопрепаратами повышает противоопухолевую активность последних. В настоящее время еще более 10 препаратов антисенс-терапии, находятся на разных фазах клинических исследований, которые подтверждают потенциальную противоопухолевую эффективность антисенс-олигонуклеотидов.

Таким образом, в последние годы достигнут значительный прогресс не только в выяснении молекулярных механизмов апоптотической гибели клеток, но и получены положительные результаты in vitro и in vivo по направленной индукции апоптоза в опухолевых клетках.

Результаты экспериментальных и клинических исследований окончательно определят целесообразность использования индукторов апоптоза в монотерапии или в комбинации с традиционными методами печения онкологических больных.

В настоящее время ведется активная разработка различных вариантов биотерапии, которые относят к наиболее перспективным методам достижения максимального эффекта в лечении злокачественных опухолей.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Читайте также: