Биологический фактор вызывающий опухоли


В лабораторных условиях канцерогенные свойства обнаружены более, чем у 2000 химических продуктов. Считается, что для человека безусловно канцерогенными является несколько десятков агентов.

  • Полициклические ароматические углеводороды (3,4-бензпирен, 9,10-диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.) обладают главным образом местным действием, но могут вызывать опухоли и в отдалении от места попадания в организм. Встречаются везде, их источниками является промышленность, отопительные системы, транспорт. Природные источники химических канцерогенов - горючие ископаемые, вулканы. Однако, по сути дела, это проканцерогены (т. е. предшественники), а канцерогенами являются продукты их обмена (для бензпирена - это дигидродиолэноксиды, для других веществ - фенолы, хиноны и т. д.
  • Ароматические амины - b -нафтиламин (вызывает опухоли мочевого пузыря).
  • Нитрозосоединения (нитрозамины), такие как диметилнитрозамин, нитрозомочевина, нортитрозоникотин и нитрозоанабазин (содержащиеся в табаке) и др., оказывают системное политропное действие на организм. Наиболее важный источник этих веществ - эндогенный синтез из пищевых аминов и нитратов, а также - курение, некоторые сорта пива, амидопирин.
  • Производные гидразина, источниками которых являются некоторые лекарственные вещества (гидразид изоникотиновой кислоты, фенилэтилгидразин и др.), гербициды, некоторые грибы.
  • Природные канцерогены (микробные, грибковые, растительные) - микотоксины (афлатоксин), пирролизидоновые алкалоиды, гризеофульвин, азасерин. Асбест и другие минеральные волокна - вызывают мезотелиому, рак легкого, может быть, опухоли органов желудочно-кишечного тракта. Неясно, правда, физико-химический, химический это канцерогенез или канцерогенез инородных тел. Источниками канцерогенов этой группы являются промышленность, транспорт, воздух, иногда питьевая вода.
  • Соединения металлов - As (легкие), Cr (легкие), Ni (полость рта, легкие, гортань? ), Be (легкие), Pb, Ka (дыхательные пути, предстательная железа).
  • Эндогенные канцерогены - продукты обмена тирозина и триптофана (рак мочевого пузыря, лейкозы, лимфомы, рак яичников, печени), серотонина, стероидные гормоны. Считается, что эндогенные канцерогены (например, тирозин) могут оказывать трансплацентарное действие и вызывать, в частности, гемобластозы.

Известно, что некоторые канцерогены, эффективные в экспериментальных условиях, действуют на организм человека. При этом одни из них обладают довольно четкой органотропностью (асбест у животных и человека - мезотелиома плевры, винилхлориды - ангиосаркома печени), другие могут вызывать опухоли различных органов. Очень большое значение для чувствительности к канцерогенам имеет пролиферативная активность тканей.

Несмотря на огромное количество химических канцерогенов (проканцерогенов) их конечным продуктам присущи одинаковые свойства:

  1. электрофильность (способность взаимодействовать с нуклеофильными центрами макромолекул (в частности с ДНК);
  2. мутагенность;
  3. короткий период полураспада (десятки минут - часы).

Первым и наиболее сильным канцерогеном является солнечное излучение, с которым коррелирует возникновение рака кожи. Он возникает в основном на открытых частях тела у лиц, проводящих значительную часть времени на открытом воздухе. Не зря его давно называют "болезнью фермеров” и "болезнью моряков”. Частота рака кожи больше у блондинов, чем у брюнетов; у белых, чем у людей с темным цветом кожи. Также коррелирует с интенсивностью воздействия на кожу солнечного излучения и развитие меланомы.

Ионизирующая радиация влияет на частоту развития лейкозов (преимущественно миелоидных). Накопление в организме радиоактивного йода и цезия вызывает рак щитовидной железы, радиоактивного стронция - опухоли костей.

Сведения о канцерогенном влиянии других видов излучения противоречивы.

В настоящее время считается доказанной роль ряда вирусов в развитии опухолей.

  • Вирус ATLV (adult T-cеll leukemia virus), эндемичный для района Японского моря и у негров стран Карибского моря, вызывает у лиц старше 50 лет последовательное развитие гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, а затем и лейкоза. Передается он Т-лимфоцитами от матери к ребенку, от мужа к жене, а также при переливании крови.
  • Высоко вероятна роль вируса Эпстайна - Барра в этиологии лимфомы Беркитта, а также опухолей носоглотки.
  • Вирус герпеса II типа, а также вирус папилломы человека (передаваемые половым путем) являются, вероятно, индукторами в развитии рака шейки матки. Активаторами процесса могут явиться, например, раннее начало половой жизни с частой сменой партнеров.
  • Инфицирование вирусом гепатита В и С - один из основных факторов риска развития гепатоцеллюлярного рака печени.
  • Давно известна роль шистосомы в развитии рака мочевого пузыря в Египте, Ирак и странах Юго-Восточной Азии, а печеночной двуустки - в развитии рака желчных путей в Японии, Корее, странах Юго-Восточной Азии, на Дальнем Востоке.
  • Не вызывает сомнения роль гормонов (как экзогенных, так и эндогенных). Можно привести две опухоли, развитие которых связано с действием гормонов:
  1. светлоклеточный рак влагалища у молодых женщин под действием диэтилстильбестрола;
  2. аденома печени у женщин, принимавших гормоны.

При этом гормоны принимают различное участие в канцерогенезе:

  • оказывают прямое канцерогенное действие;
  • оказывают активирующее действие путем стимуляции пролиферации;
  • влияют на метаболизм химических канцерогенов;
  • влияют на иммунитет.


Следует, однако, отметить, что в развитии гормонально-зависимых опухолей имеет значение не избыток или недостаток того или иного гормона, а нарушение всего гормонального баланса. Различный гормональный статус может предрасполагать к развитию различных (определенных) опухолей. Например, рак эндометрия часто сочетается с ожирением, гипертонической болезнью, сахарным диабетом. В развитии рака молочной железы определенно имеет значение наличие или отсутствие у женщины беременностей, а также кормила она ребенка грудью или нет. В отношении беременности, однако, данные противоречивы. Профилактическое значение имеет лишь 1-я беременность, если она завершилась нормальными родами до 30 лет.

Роль организма в возникновения и развития рака

Не вызывает сомнений, что большая роль в развитии опухолей принадлежит наследственности. При некоторых опухолях (например, таких, как ретинобластома,) отмечается отчетливая семейная предрасположенность. Существуют также семьи, у которых из поколения в поколение отмечается множественный полипоз желудка и кишечника, являющийся облигатным предраком.

В настоящее время описано много наследственных синдромов и болезней, при которых опухоли являются одним из частых или основных проявлений или при которых вероятность развития опухолей становится очень высокой (болезнь Дауна, при которой лейкоз встречается в 11 раз чаще, синдром Клайнфелтера и рак молочной железы). Отчетливо обнаруживается корреляция между пороками развития и возникновением опухолей, например, нефробластома и пороки мочеполовой системы, гемигипертрофия, аниридия.

Отмечаются половые особенности частоты различных опухолей. Многие опухоли в Европе чаще у мужчин, чем у женщин (кстати, у них отмечается более высокий метаболизм канцерогенов): опухоли носоглотки - в 2 раза чаще; глаз - в 2,4 раза; желудка - в 2,1 раза; гемобластозы - в 1,8- 1,3 раза; костей - в 1,7 раза, нервной системы и соединительной ткани - в 1,4 раза. Первое место по частоте у мужчин занимают опухоли дыхательных путей.

У женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин встречаются опухоли щитовидной железы; несколько чаще - опухоли желчного пузыря и меланомы. Первое место по частоте у женщин занимают опухоли молочной железы и половых органов.

После 60 лет риск рака в 50-100 раз выше, чем в возрасте 25 лет.

  • с возрастом увеличивается суммарная доза канцерогена или латентный период ("доза - время - эффект);
  • одновременно с возрастом снижается активность клеточного иммунитета, имеющая первостепенное значение в противоопухолевом резистентности.

Для разных опухолей характерны разные возрастные кривые. Например, ретинобластома, рак кишечника при наследственном полипозе, остеогенная саркома длинных костей встречаются преимущественно в первые годы жизни. В последующие 10- 15 лет частота их снижается почти до 0.

Для большинства опухолей (желудок, легкие и др.) характерно прогрессивное увеличение частоты, начиная с 30 до 80, после чего темп несколько замедляется. Рак шейки матки встречается тем чаще, чем раньше начинается половая жизнь, чем больше женщина имеет половых партнеров и чаще рожает. Правда, в отношении влияния родов существует обоснованное мнение, что основное значение при этом имеют возникающие при родах, плохо зашитые разрывы шейки матки.

Рак молочной железы, напротив, чаще встречается у не беременевших и не рожавших женщин (у монахинь, незамужних женщин), что связывается с большой ролью в развитии этих опухолей стероидных гормонов. Считается, что до 2/3 опухолей у женщин являются гормонально зависимыми.

Канцерогены могут проникать и через плаценту. Введение канцерогенов в 1-й трети беременности оказывает эмбриотоксический эффект; во 2-й - тератогенный; в 3-й - преимущественно канцерогенный. Одним из проявлений наследственной предрасположенности, возможно, является очень высокая чувствительность тканей плода к действию минимальных доз эндогенных и экзогенных канцерогенов.

Канцерогены и статистика рака

В развитии опухолей человека безусловно играют роль различные факторы, относительная роль которых оценивается следующим образом:

  1. табак - 25-40%
  2. пища - 10-70%
  3. сексуальная активность и репродуктивная деятельность - 1- 13%
  4. производственные факторы - 2 - 8%
  5. загрязнение среды обитания (в том числе промышленными отходами) - 2- 7%
  6. алкоголь - 2 - 4%
  7. геофизические факторы - 2 - 4%
  8. лекарственные препараты и медицинские процедуры - 0,5 - 3%


Курение - главная причина увеличения частоты рака легкого (у курящих рак легкого в 11,3 раза чаще, чем у некурящих), при этом в так называемых развитых странах на долю рака легкого в настоящее время приходится более 6% от общего количества смертей. Квартирующее в Лионе Международное агентство по исследованию рака в своем обзоре, посвященном проблеме курения, приводит сведения, что увеличение частоты рака легких у женщин отмечается с начала в 60-х годов текущего столетия, то есть через 15-20 лет после того, как женщины приобрели привычку к курению во время второй мировой войны.

Табак влияет также и на развитие опухолей других локализаций: у курящих рак полости рта, глотки, гортани, пищевода встречается в 7 раз, рак мочевого пузыря - в 2,2 раза, поджелудочной железы - в 1,7 раз, почек - в 1,4 раза чаще, чем у некурящих. Считается, что в США с курением связано 43% злокачественных опухолей у мужчин и 15% у женщин.

В табаке содержится более 3000 химических веществ, в том числе 10 безусловно канцерогенных полициклических углеводородов, а также нитрозамины, мышьяк, никель, кадмий, свинец и другие канцерогенные продукты.

Курение в любом виде и в любых количествах опасно для жизни и представляет собой форму медленного самоубийства.

Питание. Здесь имеет значение комплекс факторов, но в первую очередь отмечается высокая корреляция между поступлением в организм жира и распространенностью опухолей молочной железы, предстательной железы, тела матки, яичников, толстой кишки. Кстати, экспериментальные исследования показывают, что многие канцерогены накапливаются именно в жировой ткани.

  • К развитию рака желудка предрасполагает недостаток белка и большое количество углеводов в пище, копчености, вяленая рыба, соленая рыба, соленые и маринованные овощи, недостаток свежих овощей и фруктов, много соли (атрофический и анацидный гастрит), хранение пищи при комнатной температуре (образование нитратов, предшественников нитрозаминов).
  • Для учащения развития рака толстой кишки продуктами риска в отношении развития опухолей является жир (жирные кислоты являются активатором канцерогенеза), животные белки, мало волокон, пиво.
  • Фактором риска для развития рака желчного пузыря и эндометрия является ожирение (эстрогены).

Кроме того в пище может содержаться примесь явных химических канцерогенов. Канцерогенными являются некоторые пищевые добавки.

Веществами, тормозящими рост опухолей, являются витамин А, С, каротин. Из пищевых продуктов больше всего антиканцерогенных свойств приписывают капусте.

Роды и риски развития женских опухолей

Риск развития рака молочной железы гораздо выше у не рожавших, мало рожавших, не кормивших грудью, а также у женщин, родивших первого ребенка в сравнительно зрелом возрасте.

Рак шейки матки развивается тем чаще, чем раньше начинается половая жизнь и больше женщина имеет половых партнеров.

Риск развития рака молочной железы и яичников увеличивается при применении эстрогенных гормонов в период менопаузы и постклимактерическом периоде. Роль пероральных противозачаточных средств, вероятно, двояка: с одной стороны (во всяком случае у молодых женщин при длительном применении) они увеличивают риск развития рака молочной железы, но с другой - уменьшают риск развития рака матки и яичников.

На сегодняшний день известно более 30 канцерогенов, с которыми человек сталкивается в процессе производственной деятельности.

  1. Сельское хозяйство - мышьяковые инсектициды (опухоли кожи и легких).
  2. Горнодобывающая промышленность - продукты радона (опухоли легких).
  3. Асбестовая промышленность, судостроение и моторостроение - асбест (мезотелиома и рак легкого).
  4. Нефтяная промышленность - полициклические углеводороды (опухоли кожи).
  5. Металлургическая промышленность - хром (опухоли легких).
  6. Химическая промышленность - поливинилхлорид (ангиосаркома печени), анилиновые красители (рак мочевого пузыря)
  7. Газовая промышленность - продукты карбонизации газа, b -нафтиламин (опухоли легкого, мочевого пузыря).
  8. Производство резины - бензол (лейкозы).
  9. Производство кожи и ремонт обуви - кожаная пыль, бензол (опухоли носоглотки, лейкозы).
  10. Производство мебели - древесная пыль (опухоли носоглотки).
  11. Текстильная промышленность - минеральные масла с загрязняющими добавками (опухоли кожи).

При лечении лейкозов цитостатиками часто возникают вторые опухоли. Доказана канцерогенное влияние анальгетика с фенацетином (рак почечной лоханки), диэтилстильбестрола, конъюгированного эстрогена (рак эндометрия), винкрестина (острый лейкоз) и др.

Алкоголь, вероятно, является не канцерогеном, а активатором, повышая частоту опухолей, в частности, вызываемых курением. Отмечается связь тяжелого пьянства и рака полости рта, глотки, гортани и пищевода. Накапливаются свидетельства, что употребление пива повышает риск рака прямой кишки и молочной железы. Алкогольный цирроз печени (как и постнекротический цирроз другой этиологии) является предраковым состоянием.

Ультрафиолетовое излучение повышает риск развития опухолей кожи (базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, меланома).

Ионизирующее излучение у человека может вызывать любые опухоли, кроме хронического лимфолейкоза. Имеют значение доза (особенно ее мощность), вид излучения, возраст в момент облучения. При пренатальном облучении максимум развития опухолей отмечается в возрасте 4- 5 лет.

При постнатальном облучении латентный период при развитии лейкозов составляет 2 года и больше, при развитии других опухолей - до 20 лет и более (максимум опухолей возникает через 5- 10 лет после облучения).

Считается, что ионизирующие излучения вызывают около 2% всех смертей от злокачественных опухолей (75% - естественный фон облучения, 25% - лечебно-диагностические процедуры и 0,01% - профессиональное облучение).

Помните: только вы и ваше внимательное отношение к своему здоровью позволит вам прожить долгую жизнь без болезней.

Опухоли представляют собой группу генных болезней, характеризующихся неконтролируемой клеточной пролиферацией. По способности к распространению в организме их делят на 2 группы: доброкачественные, или локальные, не обладающие способностью прорастать в соседние ткани; злокачественные, способные к разрастанию (инвазии) в определённых тканях и перемещению в другие части тела, давая начало вторичным опухолям (метастазам).

Описано более 100 различных видов рака, хотя 5 из них дают более 50% от всех диагностируемых случаев заболевания. Это — рак лёгкого, молочной железы, толстой и прямой кишки, простаты, матки и яичников (рис. 16-1).

Рис. 16-1. Смертность от разных видов рака среди мужчин и женщин.


Опухоли классифицируют также в зависимости от тканей и типов клеток, из которых они возникли: карциномы — опухоли из клеток эктодермы и эндодермы; саркомы — из клеток мезодермы; гемобластозы (лейкозы и лимфомы) — из камбиальной клетки кроветворной и лимфатической ткани.

После заболеваний ССС рак как причина смертности населения занимает второе место. У человека наиболее изученными причинами рака являются радиация, химические канцерогены и вирусы.

Исследования вирусов как возможной причины онкологических болезней привели к созданию онкогенной теории, которая позволила дать объяснение механизму, с помощью которого различные агенты вызывают превращение нормальной клетки в опухолевую.

Около 80% случаев рака у людей — результат воздействия факторов окружающей среды, под которыми понимают стиль жизни, пищевые продукты, заболевания, увеличивающие риск развития опухолей, и наследственные изменения в геноме.

Агенты, стимулирующие возникновение опухолей (канцерогены), можно разделить на три большие группы: излучения, химические соединения и вирусы.

Установлено, что УФО, х- и y-лучи оказывают мутагенное и канцерогенное действие. Они повреждают ДНК несколькими способами. Под воздействием излучений из полинуклеотидных цепей могут удаляться азотистые основания и образовываться апуринизированные или апиримидинизированные участки, могут появляться одно- и двухцепочечные разрывы или сшивки. УФО вызывает образование тиминовых димеров (см. раздел 4). Наряду с прямым воздействием х- и y-излучения индуцируют образование в тканях свободных радикалов (O2 2- , ОН - , ОН • , O2 и др.), воздействие которых на ДНК и другие макромолекулы повреждает генетический аппарат и нарушает матричный синтез в клетке.

Так, в Австралии и Новой Зеландии, где высока интенсивность УФО солнечных лучей, у части населения возникают карциномы и меланомы. Отмечено увеличение случаев заболевания лейкозами у жителей Японии после взрыва на их территории атомных бомб. Учащение случаев рака лёгких наблюдают у шахтёров, работающих с радиоактивными рудами.

Б. Химический канцерогенез

Канцерогенным действием обладает огромное количество различных по химическому строению веществ, основные группы которых представлены в табл. 16-1.

Таблица 16-1. Основные химические канцерогены

Полициклические ароматические углеводороды

Дактиномицин, афлатоксин В1

Хром, бериллий, асбест, свинец, кадмий

В печени большинство из этих веществ проканцерогены — соединения, не взаимодействующие с генетическим аппаратом клеток. После дополнительной метаболической модификации они превращаются в канцерогены, способные реагировать с молекулами нуклеиновых кислот и белков, нарушать работу регуляторных механизмов клеток и вызывать рост опухолей. Трансформация клеток под действием канцерогенов получила название химического канцерогенеза.

Установлено, что ферменты детоксикации, участвующие в метаболизме проканцерогенов, обнаруживают поразительный полиморфизм. Отдельные изоформы этих белков имеют низкую активность. У индивидуумов с такими вариантами ферментов проканцерогены медленнее подвергаются метаболическим превращениям и выводятся из организма, не успевая превратиться в активные канцерогены. С этим явлением связаны разная чувствительность людей к канцерогенам табачного дыма и предрасположенность курильщиков к раку лёгкого.

В покоящихся клетках ДНК двухспиральна, и азотистые основания защищены от воздействия повреждающих агентов. Однако в ходе репликации полинуклеотидные цепи очень чувствительны к канцерогенам, и клетки, получившие повреждения, могут иметь разную судьбу (рис. 16-2).

Рис. 16-2. Последствия повреждения ДНК клетки канцерогенами.


Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) входят в состав продуктов неполного сгорания каменного угля и нефти, продуктов пиролиза масел и веществ, найденных в жжёном мясе, а также образуются при курении табака. Они могут связываться с пуриновыми основаниями (особенно гуанином) только после ферментативной активации монооксигеназами (см. раздел 12), работающими при участии различных изоформ цитохрома Р450. Эти ферменты катализируют образование эпоксидов, которые превращаются в диолы с помощью эпоксидгидролазы. Первичные или вторичные эпоксиды, обладая высокой реакционной способностью, могут взаимодействовать с нуклеофильными группами в молекуле ДНК (рис. 16-3).

Рис. 16-3. Образование канцерогенов из ПАУ под действием ферментов детоксикации ксенобиотиков. А и Б — два разных метаболических пути, по которым может превращаться бензо(а)пирен. Путь Б приводит к образованию нереакционноспособного продукта, а путь А превращает бензо(а)пирен в канцероген, способный связываться с остатками гуанина и аденина в молекуле ДНК.


ПАУ стали первыми соединениями, канцерогенность которых была доказана экспериментально в начале XX века, когда из каменноугольной смолы были выделены бензантрацен, бензо(а)- пирен, 7,12-диметилбензантрацен и другие соединения, содержащие конденсированные ароматические кольца. Наблюдения, связывающие контакты людей с определёнными веществами, и развитие рака были описаны значительно раньше. Так, ещё в 1775 г. появилось сообщение о том, что у трубочистов Лондона особенно часто встречается рак мошонки, и было сделано предположение о том, что это объясняется их постоянным контактом с каменноугольной смолой и сажей. Почти в то же время была обнаружена взаимосвязь между употреблением нюхательного табака и раком носа, курением и раком губ или лёгких.

Ароматические амины. К ароматическим аминам относят вещества, использующиеся в производстве анилиновых красителей и резиновой промышленности. Контакт с ними приводит к развитию у рабочих, занятых в указанных производствах, рака мочевого пузыря. Одним из представителей этой группы является 2-нафтиламин, химическая модификация которого происходит главным образом в печени (рис. 16-4).

Рис. 16-4. Метаболизм 2-нафтиламина.


Канцероген 2-амино-1-нафтол образуется в ходе гидроксилирования 2-нафтиламина. Однако в печени он быстро взаимодействует с ФАФС, превращаясь в нейтральный продукт, который выводится с мочой. В мочевом пузыре часть конъюгатов расщепляется гидролазами, присутствующими в незначительных количествах в моче. Вновь образуется 2-амино-1 -нафтол — канцероген, который при повторяющихся контактах человека с нафтиламином вызывает развитие рака мочевого пузыря.

Нитрозамины появляются в организме в результате взаимодействия вторичных алифатических аминов с нитритами. Вторичные амины и нитриты являются постоянными компонентами пищи, поэтому нитрозамины синтезируются при запекании мяса, рыбы. Одно время нитриты широко применялись как консерванты мяса и рыбы, образуются они также в зелёных растениях.

Метаболизм нитрозаминов микросомальной системой окисления приводит к образованию иона метилдиазония, который способен метилировать ДНК клеток, индуцируя возникновение злокачественных опухолей лёгких, желудка, пищевода, печени и почек (рис. 16-5).

Рис. 16-5. Метилирование ДНК продуктами метаболизма нитрозаминов: диметилнитрозамина и N-метилнитрозомочевины.


Основным продуктом взаимодействия нитрозаминов с ДНК клетки является N7-метилгуанин-ДНК, но наибольшей канцерогенностью обладает минорный продукт этого взаимодействия — O6-метилированный гуанин-ДНК.

Алкилирующие и ацилирующие агенты, взаимодействуя с нуклеофильными амино- и гидроксильными группами ДНК, могут повреждать структуру генов и индуцировать образование опухолей. Такие соединения, как винилхлорид, используемый в производстве пластмасс и упаковочных материалов, некоторые лекарства, применяемые в лечении опухолей или как иммуносупрессоры (циклофосфамид, бисульфан, диэтилстильбэстрол), можно рассматривать как факторы риска. Лекарственные препараты этой группы соединений способны вызывать вторичные опухоли у небольшого процента больных.

В. ДНК- и РНК- содержащие вирусы

Данные о роли вирусов в развитии опухолей были получены в начале XX столетия. Так, в 1908 г. лейкоз у кур удалось вызвать под действием бесклеточного экстракта из опухолевых клеток, а в 1910 г. Р. Раус описал первый онкогенный вирус, способный инициировать саркому у кур. В 1968 г. российским учёным Л. А. Зильбером была сформулирована вирусно-генетическая теория возникновения опухолей под действием онкогенных вирусов. Хотя вирусный канцерогенез первоначально был описан только у птиц и животных, но в последнее время получены данные об участии вирусов в развитии некоторых опухолей у человека. Так, ДНК-содержащий вирус Эпштейна—Барр вызывает развитие лимфомы Бёркитта, ДНК вируса папилломы — развитие рака кожи и гениталий, РНК-содержащий вирус иммунодефицита человека — возникновение сарком.

ДНК-содержащие вирусы частично, а иногда полностью встраиваются в клеточный геном человека, экспрессируют вирусные гены, в результате чего образующиеся в ядре белки нарушают регуляцию клеточного цикла. К ДНК-содержащим онковирусам, помимо упомянутых выше, относят вирус герпеса, аденовирус, папова-вирус, вирус ветряной оспы. Как правило, эти вирусы вызывают инфекционные болезни и лишь в одном из миллиона случаев — злокачественную трансформацию. С другой стороны, ДНК-содержащий вирус гепатита В, является причиной рака печени, от которого в мире умирает ежегодно около 500 000 человек. При этом инфицирование пациентов происходит, как правило, за 20 —25 лет до возникновения опухоли.

РНК-содержащие вирусы, попадая в клетки человека, синтезируют ДНК с помощью обратной транскриптазы и частично или полностью включают её в геном эукариотов в виде провируса (латентного вируса).

В 1976 г. с помощью техники рекомбинантных ДНК для вируса саркомы Рауса была расшифрована структура генома (рис. 16-6). Наряду с тремя обычно встречающимися у всех вирусов генами был обнаружен ген, ответственный за злокачественную трансформацию. Он назван src-онкогеном, так как выделен из клеток саркомы. Показано, что, когда src-ген встраивается в геном нормальных клеток, растущих в культуре, то они теряют способность к контактному торможению и приобретают все свойства трансформированных клеток.

Рис. 16-6. Структура генома вируса саркомы Рауса. LTR — длинные концевые повторы (от англ. long terminal repeats), содержащие промоторы, к которым присоединяется РНК-полимераза; gаg, pol, env — гены, кодирующие вирусные белки; src — ген, кодирующий тирозиновую протеинкиназу (тир-ПК) с молекулярной массой 60 кД (рр60), которая вызывает нарушение контактного торможения (прекращения деления клеток при возникновении физического контакта между ними) и трансформацию клеток. Обратная транскриптаза — фермент, который синтезирует ДНК на матрице РНК. Благодаря активности этого фермента генетический материал вируса в клетках хозяина превращается в двухцепочечную кольцевую ДНК и может включаться в геном человека.


Г. Наследственная предрасположенность

Наследственные изменения в геноме играют важную роль в канцерогенезе. Так, у детей предрасположенность к ретинобластоме (злокачественная опухоль сетчатки глаза) наследуется как аутосомно-доминантный признак, и примерно 40% случаев заболевания имеют семейный характер. Также наследуется предрасположенность к множественному полипозу толстой кишки, и практически во всех случаях в зрелом возрасте у пациентов образуются аденокарциномы.

Нестабильность хромосомной ДНК может быть связана с дефектом ферментов репарации. Это нарушение встречается у пациентов с пигментной ксеродермой, которая часто сопровождается развитием карциномы кожи на участках, подверженных действию УФО.

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ.

Этиология опухолей изучена не до конца. В данный момент ведущей считается мутационная теория канцерогенеза. Ниже перечислены основные исторически сложившиеся теории.

1) Вирусно-генетическая теория решающую роль в развитии опухолей отводит онкогенным вирусам, к которым относят: герпесоподобный вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркитта), вирус герпеса (лимфогранулематоз, саркома Капоши, опухоли головного мозга), папилломавирус (рак шейки матки, бородавки обыкновенные и ларингеальные), ретровирус (хронический лимфолейкоз), вирусы гепатитов B и C (рак печени). Согласно вирусно-генетической теории интеграция генома вируса с генетическим аппаратом клетки может привести к опухолевой трансформации клетки. При дальнейшем росте и размножении опухолевых клеток вирус перестает играть существенную роль.

2) Физико-химическая теория основной причиной развития опухолей считает воздействие различных физических и химических факторов на клетки организма (рентгеновское и гамма-излучение, канцерогенные вещества), что приводит к их онкотрансформации. Помимо экзогенных химических канцерогенов рассматривается роль в возникновении опухолей эндогенных канцерогенов (в частности, метаболитов триптофана и тирозина) путем активации этими веществами протоонкогенов, которые посредством синтеза онкобелков приводят к трансформации клетки в опухолевую.

3) Теория дисгормонального канцерогенеза рассматривает в качестве причины возникновения опухолей различные нарушения гормонального равновесия в организме.

4) Дизонтогенетическая теория причиной развития опухолей считает нарушения эмбриогенеза тканей, что под действием провоцирующих факторов может привести к онкотрансформации клеток ткани.

5) Теория четырёхстадийного канцерогенеза объединяет все вышеперечисленные теории

Канцерогенные факторы

- Химические факторы

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены(ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

- Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, послеаварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода). Также есть давнее мнение А.А. Белостоцкого, что чисто механические факторы могут быть причиной почти любого вида рака. Избыточное или наоборот, недостаточное, механическое воздействие на ткани могло бы приводить к изменениям в тканях (изменения во взаимодействии клетки с другими клетками и с внеклеточным матриксом), которые и приводят к канцерогенезу

- Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки, вируса гепатита B в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши. Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

- Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма)

Предопухолевые состояния (предраки)

Предраковое состояние характеризуется развитием атрофических и пролиферативных процессов с высоким риском малигнизации и трансформации в злокачественную опухоль. При этих заболеваниях совсем не обязательна трансформация в злокачественную опухоль, однако высокий риск злокачественного перерождения при предраковом состоянии всегда существует.

К данной категории заболеваний относятся все неспецифические и специфические хронические длительные воспаления, дистрофии, дисплазии, метаплазии, гиперпролиферации тканей, различные иммунодефициты. Например, фактором повышенного риска малигнизации является хронический гастрит, хроническая бронхопневмония, хронический аднексит и другие воспаления.

Читайте также: