Авелумаб и акситиниб при раке почки

По статистике, выживаемость при метастатическом светлоклеточном раке почки очень низкая, и это направление давно требовало изменений в отношении терапии первой линии. Использование ингибитора контрольной точки пембролизумаб (Китруда Keytruda) вместе с ингибитором тирозинкиназы — акситинибом (Инлита Inlyta) показывает значительное улучшение общей выживаемости у таких пациентов.

Данная комбинация препаратов сравнивалась с сутинибом (Сутент Sutent). Результаты испытаний комбинированной терапии показали не только снижение риска смертности на 50%, но также и увеличение выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания с высокой частотой ответа, по сравнению со стандартным протоколом лечения.

Новые данные об исследовании инновационной терапии были представлены доктором Томасом Паулом перед открытием Симпозиума по раку мочеполовой системы (GUCS-2019) в Сан-Франциско. Доктор Томас Паул, занимает должность профессора урологической онкологии в Институте Бартса, Лондон. Само исследование финансировалось Merck Sharp & Dohme.

Исследование комбинированной терапии

В клиническом испытании KEYNOTE-426 участвовало 861 пациента, которым в случайном порядке назначали:

  • пембролизумаб (Китруда) — по 200 мг в/в каждые 3 недели в течение 35 циклов и акситиниб — по 5 мг перорально два раза в день.
  • либо сунитиниб (Инлита) — по 50 мг перорально один раз в день первые 4 недели 6-недельного цикла.

Экспериментальное лечение прекращали, если:

  • наступало прогрессирование болезни,
  • отмечались симптомы токсической непереносимости,
  • по требованию самого пациента или врача.

В предыдущей фазе исследования 1b пембролизумаб и акситиниб использовались по отдельности, и продемонстрировали свою эффективность при лечении светлоклеточного рака почки. В фазе III исследований — комбинация Китруды и Инлиты показала высокую частоту ответа у таких пациентов – 73%, независимо от группы риска или статуса PD-L1.

Новая терапия показывает улучшение во всех конечных точках

Среди всех пациентов, увеличение срока жизни было отмечено у принимавших комбинацию пембролизумаб и акситиниб, а также уменьшение риска смертности на 47% по сравнению со стандартным лечением сутинибом.

Общая выживаемость в комбинированной группе и сутинибом:

  • 12 месяцев – 89% и 78,3%
  • 18 месяцев — 82,3% и 72,1% соответственно.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 15,1 против 11,1 месяцев в пользу комбинированной терапии.

Также в комбинированной группе, и группе с терапией сутинибом :

  • Общий уровень ответа — 59,3% против 35,7%
  • Нежелательные явления 3-5 степени — 62,9% против 58,1%
  • Прекращение лечения — 25,9% против 10,1%


  • ♦ Сотрудничество с всемирно известными врачами Израиля и крупными клиниками.
  • ♦ Доступ к прогрессивным медицинским технологиям.
  • ♦ Быстрая качественная организация консультаций, диагностики и лечения, в плановом и срочном порядке.
  • ♦ Сопровождение и перевод.


14 мая 2019 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение Авелумаба (Bavencio®, EMD Serono, Inc.) в комбинации с Акситинибом как метод первого выбора в лечении пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (раком почки — RCC).

Что представляют собой препараты из новой схемы

Авелумаб — цельное моноклональное антитело изотипа IgG1, которое связывается с запрограммированным лигандом смерти 1 (PD-L1) и блокирует его связывание с рецепторами программируемой гибели клеток 1 (PD-1).

Образование комплекса рецептор PD-1 /лиганд PD-L1 приводит к ингибированию T-клеток класса (CD8 +) и к подавлению иммунной реакции.

Иммунотерапия направлена ​​на прекращение этого подавления путем блокирования создания пар лигандов/рецепторов. В случае авелумаба образование пар PD-1/PDL1 блокируется, и иммунный ответ Т-клеток повышается.

Таким образом, Авелумаб относится к группе ингибиторов контрольных точек — препаратов, восстанавливающих противоопухолевый иммунитет.

Акситиниб — тоже довольно новый препарат, основной механизм действия которого связан с рецептором 1-3 сосудистого эндотелиального фактора роста, воздействуя на который, препарат подавляет ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов опухолями).


Было также высказано предположение, что это не единственный механизм лекарственного воздействия у Акситиниба.

Он может действовать, вызывая аутофагию, как ингибиторы тирозинкиназы, такие как сорафениб .

Также он может связываться со слитым белком BCR-ABL, специфически ингибируя устойчивую к лекарственным средствам мутантную изоформу T315I.

Как проходило исследование

Пациенты были разделены на две группы. Первая получала внутривенные инфузии Авелумаба по 10 мг/кг каждые 2 недели в сочетании с пероральным приемом акситиниба по 5 мг два раза в день.

Пациенты второй группы были пролечены Сунитинибом (устоявшийся препарат первого выбора) в дозах по 50 мг один раз в день перорально в течение 4 недель с последующим перерывом на 2 недели до радиографического прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Основными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), оцененная с помощью слепого независимого центрального обзора с использованием RECIST v1.1, и общая выживаемость (OS) у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями.

Результаты исследования

Статистически значимое улучшение PFS было продемонстрировано у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями. Статистически значимое улучшение PFS в общей популяции также было продемонстрировано при промежуточном анализе.

Медиана PFS в общей популяции составила 13,8 мес для пациентов, получавших авелумаб плюс акситиниб, и 8,4 мес для пациентов, получавших сунитиниб. При средней общей выживаемости в группе авелумаба течение 19 месяцев против 9,6 месяцев в группе синитиниба.


Наиболее частыми побочными реакциями авелумаба в комбинации с акситинибом у ≥ 20% пациентов с ПКР были:

  • диарея;
  • повышенная утомляемость;
  • гипертония;
  • мышечно-скелетные боли;
  • тошнота;
  • воспаление слизистых оболочек;
  • ладонно-подошвенная эритродизестезия;
  • дисфония;
  • снижение аппетита;
  • гипотиреоз;
  • сыпь;
  • кашель;
  • и головная боль.

Гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 9% пациентов и приводила к постоянной отмене Авелумаба или Акситиниба у 7%. Основные побочные явления со стороны сердца имели место у 7% пациентов, получавших комбинацию.

Рекомендуемая доза Авелумаба для пациентов с прогрессирующим ПКР определена в 800 мг в виде внутривенных инфузий каждые 2 недели в комбинации с 5 мг Акситиниба перорально два раза в день.

Перспективы использования

Новая схема предоставляет возможность по более длительному контролю прогрессирующего рака почек. Что в свою очередь способно обеспечить пациенту даже с устойчивой формой этого онкологического заболевания дополнительные 8-9 месяцев жизни. При этом для пациентов с более чувствительными к новой схеме лечения опухолями можно добиться остановки прогрессирования заболевания более чем на год!


Приглашаем врачей, чья деятельность связана с онкоурологией, к активному сотрудничеству.

26 февраля ESMO опубликовало новые опции лекарственной терапии и показания к лечению для больных почечноклеточным раком, утвержденные Рабочей группой. Прежние клинические рекомендации были составлены в 2019 году


В обновленные практические клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) были включены:

  • Комбинация пембролизумаба и акситиниба для больных распространенным почечноклеточным раком, ранее не получавших противоопухолевого лечения

Основанием стали результаты клинического исследования III фазы KEYNOTE-426, продемонстрировавшие увеличение абсолютного показателя выживаемости без прогрессирования на 4 месяца при лечении комбинацией пембролизумабом и акситинибом, по сравнению с монотерапией сунитинибом.

Выживаемость без прогрессирования (ОР 0,69, 95% ДИ: 0,57 – 0,84)

Общая выживаемость (ОР 0,53, 95% ДИ: 0,38 – 0,74)

  • Ниволумаб в монотерапии для больных распространенным почечноклеточным раком, ранее получавших 1-2 линии противоопухолевой антиангиогенной терапии

Основанием стали результаты клинического исследования III фазы Checkmate 025, показавшие увеличение абсолютного показателя общей выживаемости пациентов на 5,4 месяцев при монотерапии ниволумабом, по сравнению с терапией эверолимусом

Общая выживаемость (ОР 0,73, 95% ДИ: 0,57 – 0,93)

  • Кабозантиниб в монотерапии для больных распространенным почечноклеточным раком, ранее получавших таргетное лечение ингибиторами тирозинкиназы рецепторов VEGF.

Основанием стали результаты клинического исследования III фазы METEOR, в котором достигнуто увеличение общей выживаемости на 4,9 месяцев при лечении кабозантинибом, по сравнению с эверолимусом.

Общая выживаемость (ОР 0,66, 95% ДИ 0,53 – 0,83).

  • Комбинация ленватиниба и эверолимуса для больных распространенным или метастатическим почечноклеточным раком, ранее получавших 1 линию антиангиогенной (анти-VEGF) таргетной терапии

Основанием стали результаты клинического исследования II фазы, в котором достигнуто увеличение общей выживаемости на 10,1 месяцев, по сравнению с монотерапией эверолимусом

  • Комбинация ниволумаба и ипилимумаба для первой линии лечения больных метастатическим почечноклеточным раком, имеющих промежуточный или плохой прогноз

Основанием стали результаты клинического исследования Checkmate 214, показавшие увеличение абсолютного показателя общей выживаемости на 13 месяцев, по сравнению с терапией сунитинибом.

Общая выживаемость (ОР 0,66, 95% ДИ: 0,54 – 0,80)

  • Тивозаниб в монотерапии для больных метастатическим почечноклеточным раком или с рецидивом заболевания, имеющих светлоклеточный компонент, и которым проводилась нефрэктомия

Основанием стали результаты клинического исследования III фазы TIVO-1, в котором продемонстрировано увеличение абсолютного показателя выживаемости без прогрессирования на 2,8 месяцев, по сравнению с терапией сорафенибом.

Выживаемость без прогрессирования (ОР 0,80, 95% ДИ: 0,64 – 0,99)

  • Комбинация авелумаба и акситиниба для больных распространенным почечноклеточнымраком, ранее не получавших противоопухолевого лечения

Основанием стали результаты клинического исследования III фазы JAVELIN Renal 101, показавшие увеличение абсолютного показателя выживаемости без прогрессирования на 5,4 месяцев, по сравнению с монотерапией сунитинибом

Выживаемость без прогрессирования (ОР 0,69, 95% ДИ: 0,56 – 0,84)

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Инлита, Торизел, Сутент, метастатический почечноклеточный рак

Последовательная таргетная терапия при метастатическом раке почки

Доцент Клиники медицинского колледжа Университета Case Western Reserve д-р Брайан Рини (Brian J. Rini, Кливленд, США) в своем докладе затронул такие вопросы, как эффективность и безопасность препаратов терапии первой линии, способы оптимизации лечения и возможности последовательного перехода с одной линии терапии на другую.

Одним из препаратов первой линии для лечения метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) благоприятного и промежуточного прогноза с доказанной эффективностью уровня IA является сунитиниб. В рандомизированном международном исследовании фазы III сунитиниб (Сутент ® ) сравнивали с интерфероном (ИФН) альфа у пациентов с мПКР, ранее не получавших лечение [1]. Согласно результатам, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе сунитиниба была достоверно выше (11 месяцев), чем в группе ИФН-альфа (5 месяцев). Кроме того, использование сунитиниба приводило к достоверному увеличению частоты объективных ответов по сравнению с применением ИФН-альфа (47 против 12%; р ® ). Его эффективность и безопасность сравнивали с таковыми сорафениба в качестве терапии второй линии мПКР в рандомизированном исследовании AXIS [7]. Полученные данные показали определенные преимущества акситиниба: медиана ВБП у пациентов группы акситиниба была достоверно выше (р ® ) хорошо изучен и в большей степени продемонстрировал преимущества как препарат первой линии терапии у больных с неблагоприятным прогнозом.

Бесспорно, лечение всех форм почечно-клеточного рака – задача трудная. Дело в том, что полный ответ на терапию таргетными препаратами наблюдается редко, и пациенты с мПКР обычно нуждаются в длительном лечении. На сегодняшний день уже достаточно данных для оптимального выбора лечения не только в первой, но и во второй линии терапии больных распространенным раком почки. Как показывают результаты исследований, медиана ВБП у пациентов с рефрактерным мПКР при использовании акситиниба составляет 6,7 месяца, эверолимуса – 4,9 месяца, сорафениба – 4,7 месяца. При этом акситиниб рекомендуется во второй линии лечения мПКР независимо от предшествующей терапии – как после цитокинов, так и после ингибиторов тирозинкиназ. Безусловно, продолжение таргетной терапии в режиме третьей и последующих линий также способствует увеличению общей выживаемости.

Резюмируя сказанное, д-р Б. Рини отметил, что контроль над заболеванием и сохранение хорошего качества жизни больных мПКР – первоочередная задача врача. Способствовать этому должны в совокупности правильный выбор терапии и дозы препарата, оптимальные схемы лечения, контроль над побочными эффектами.

Мультидисциплинарный подход к терапии пациентов с метастатическим раком почки

Как отметил заместитель директора по науке Национального медицинского исследовательского радиологического центра им. П.А. Герцена, д.м.н., профессор Борис Яковлевич АЛЕКСЕЕВ, основными целями мультидисциплинарного подхода к лечению больных являются:

  • скоординированное высокоэффективное взаимодействие медицинских специалистов для своевременного назначения и
    проведения всего запланированного объема лечения;
  • профилактика и коррекция возникающих побочных эффектов для достижения необходимого продолжительного эффекта от проводимого лечения.

Решать эти две основные задачи обязаны члены мультидисциплинарной команды – онкоуролог, патоморфолог, химиотерапевт, лучевой терапевт, нейрохирург, ортопед, кардиолог, эндокринолог, торакальный, абдоминальный хирург.

Онкоуролог и химиотерапевт – два основных члена команды. Между тем в определении наиболее успешной тактики ведения больного мПКР особая роль отводится патоморфологической оценке опухоли. При выборе препарата крайне важно учитывать гистологический вариант. Эффективность препаратов при разных гистологических типах неравнозначна. Как показывают результаты исследований, сунитиниб, например, характеризуется высокой эффективностью у больных светлоклеточным мПКР, а темсиролимус – у пациентов с несветлоклеточным раком почки. Именно поэтому от квалификации патоморфолога и его умения интерпретировать данные гистологии зависит успех лечения.

Роль лучевой терапии в лечении больных мПКР не так велика. Вместе с тем она занимает определенное место в алгоритме ведения данных пациентов, особенно когда речь идет об облучении метастазов в головном мозге при невозможности проведения хирургического вмешательства.

Без терапевтов, кардиологов, эндокринологов и врачей других специальностей успешная профилактика и коррекция нежелательных токсических явлений весьма затруднительна.

Докладчик особо отметил роль хирурга, поскольку удаление метастатических очагов на сегодняшний день признано одним из наиболее эффективных способов лечения больных генерализованным ПКР. Исходя из обзора данных зарубежной литературы, пятилетняя выживаемость больных мПКР с метастазами в легких после метастазэктомии имеет место в 36% случаев. Согласно данным хирургического лечения метастазов рака почки в легких у 90 пациентов в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена, пятилетняя выживаемость может достигать 40%.

По словам профессора Б.Я. Алексеева, следует учитывать прогностические факторы, к которым относятся период до развития метастазов, характер операции, состояние внутригрудных лимфоузлов и количество метастазов.

Лечение больных раком почки с метастазами в костях предусматривает как радикальные оперативные вмешательства (сегментарная резекция костей с эндопротезированием, резекция костей таза, вертебрэктомия), так и паллиативные (чрескожный, погружной, накостный остеосинтез, малоинвазивная хирургия).

По мнению докладчика, сочетание хирургического вмешательства с таргетной терапией у больных мПКР приводит к улучшению результатов лечения. В подтверждение он привел клинический случай из собственной практики.

Больная С, 56 лет. Диагноз: рак левой почки T3bN2М1, метастазы в костях, легких. Пациентке 5 июня 2013 г. в связи с переломом позвонка была проведена ламинэктомия L2–L3 с транспедикулярной фиксацией L2–L5, назначена таргетная терапия Торизелом внутривенно в дозе 25 мг в неделю в течение трех недель. После этого больной выполнили нефрадреналэктомию слева, тромбоэктомию из нижней полой вены и парааортальную лимфаденэктомию. В начале августа 2013 г. у пациентки обнаружили метастатическое поражение головного мозга. 5 августа 2013 г. больной провели микрохирургическое удаление метастатической интракраниальной опухоли правой теменно-затылочной области с пластикой твердой мозговой оболочки. С сентября 2013 г. по настоящее время пациентка получает таргетную терапию Сутентом (сунитинибом). На фоне терапии отмечается стабилизация процесса в легких и костях.

Российские клинические рекомендации по ведению пациентов с мПКР

Учитывая назревшую необходимость в единых современных подходах к ведению пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, группа экспертов
(Б.Я. Алексеев, М.И. Волкова, А.С. Калпинский, А.Д. Каприн, В.Б. Матвеев, Д.А. Носов) под эгидой Ассоциации онкологов России разработала Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака почки.

По словам ведущего научного сотрудника отделения клинической фармакологии и химиотерапии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина, д.м.н. Дмитрия Александровича НОСОВА, эти рекомендации в большей степени совпадают с рекомендациями Ассоциации онкологов России и Российского общества клинической онкологии
(RUSSCO).

Докладчик ознакомил участников симпозиума с наиболее значимыми разделами новых клинических рекомендаций. Прежде всего он обозначил роль хирургических методов лечения при метастатическом процессе.

Выполнение паллиативной нефрэктомии рекомендовано больным в удовлетворительном общесоматическом состоянии
(ECOG ≤ 2).

Противопоказаниями к паллиативной нефрэктомии являются бурное прогрессирование процесса, высокий операционный риск, неудаляемая опухоль (местнораспространенный процесс), соматический статус ECOG ≥ 2.

Радикальное удаление солитарных и единичных метастазов рассматривается как возможная лечебная опция в хорошо отобранной группе больных ПКР с благоприятным прогнозом и индолентным биологическим течением процесса.

В настоящее время для лечения мПКР помимо ИФН-альфа и интерлейкина 2 зарегистрировано семь таргетных препаратов: ингибиторы VEGFR сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, ингибиторы белка mTOR темсиролимус, эверолимус и моноклональное антитело
бевацизумаб.

Представленные в новых клинических рекомендациях режимы применения препаратов в большинстве своем стандартны и практически не отличаются от таковых международных рекомендаций. Отличия состоят лишь в появлении еще одного дополнительного режима назначения сунитиниба, альтернативного стандартному, и возможности повышения дозы
акситиниба.

Затем докладчик представил схему лекарственного лечения мПКР, включающего терапию первой и второй линии.

Терапия первой линии предусматривает:

  • при наличии симптомов заболевания, а также у пациентов с неудаленной первичной опухолью использование сунитиниба, пазопаниба, бевацизумаба + ИФН-альфа;
  • применение темсиролимуса у больных с неблагоприятным прогнозом;
  • использование сорафениба в качестве альтернативной опции;
  • при благоприятном прогнозе и удаленной первичной опухоли, отсутствии симптомов болезни, ограниченной распространенности процесса допустимо использование ИФН-альфа в монотерапии, но при условии тщательного мониторинга эффективности лечения и возможности применения таргетных препаратов при прогрессировании болезни.

Терапия второй линии предполагает:

  • при прогрессировании после терапии ингибиторами тирозинкиназ назначение эверолимуса или акситиниба;
  • при прогрессировании после терапии ИФН-альфа назначение сунитиниба, пазопаниба, акситиниба и сорафениба.

Завершая выступление, Д.А. Носов, основываясь на новых клинических рекомендациях, представил алгоритм назначения таргетных препаратов.

Если у ранее не леченного пациента с любым прогнозом имеются симптомы болезни, первичная опухоль, то в качестве стандарта терапии ему можно назначить сунитиниб, или комбинацию бевацизумаба + ИФН-альфа, или пазопаниб, а в качестве альтернативной
опции сорафениб.

У пациентов с неблагоприятным прогнозом стандартной терапией считается темсиролимус.

У пациентов с благоприятным прогнозом и без симптомов болезни, у которых удалена первичная опухоль, в отдельных случаях допускается назначение ИФН-альфа.

Терапия второй линии при прогрессировании после терапии ингибиторами тирозинкиназ предусматривает применение эверолимуса или акситиниба.

В случае прогрессирования после терапии ИФН-альфа возможно назначение сунитиниба, пазопаниба, акситиниба, сорафениба.

Существенное изменение подходов к лечению метастатического почечно-клеточного рака с использованием таргетной терапии позволило улучшить прогноз заболевания. Особая роль отводится последовательности назначения препаратов, оптимизации доз и режимов лечения, способствующих снижению токсичности и увеличению продолжительности терапии.

Согласно результатам большинства клинических исследований и клиническим рекомендациям по ведению больных мПКР, сунитиниб (Сутент ® ) является препаратом выбора в терапии первой линии, а препарат второго поколения ингибиторов тирозинкиназ акситиниб (Инлита ® ) – в терапии второй линии как после цитокинов, так и после ингибиторов тирозинкиназ. Темсиролимус (Торизел ® ) назначается в качестве терапии первой линии пациентам с неблагоприятным прогнозом.

Современный алгоритм ведения больных мПКР предусматривает оптимизацию терапии сунитинибом (Сутентом) при появлении токсических осложнений 3–4-й степени за счет перехода со стандартного приема сунитиниба 4/2 на прием 2/1. Оптимизация терапии акситинибом (Инлитой) при отсутствии токсических осложнений 3–4-й степени заключается в эскалации дозы акситиниба (Инлиты) с 5 мг два раза в день до 7 мг два раза в день после двух недель терапии и далее до 10 мг два раза в день.


Комбинация двух лекарств, одно из которых является препаратом для иммунотерапии, может стать новым стандартом лечения первой линии для пациентов с метастатическим раком почки.

Таков результат недавно завершенного клинического исследования.

Пациенты, которые получали иммунотерапевтическое лекарственное средство Авелумаб в комбинации с Акситинибом, целевым средством, имели значительное преимущество в выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с теми, кто получал Сунитиниб (Сутент), целевое лекарственное средство, которое является стандартным средством лечения прогрессирующего почечно-клеточного рака самой распространенной формы рака почки.

Пациенты, получавшие комбинацию лекарств, также имели более высокий уровень ответа - опухоли уменьшились по сравнению с группой, получавшей только Сунитиниб.


Хотя выживаемость без прогрессирования заболевания была улучшена с помощью комбинированного лечения, это только предварительные результаты, требующие дополнительных наблюдений, чтобы показать, увеличивает ли терапия двумя препаратами общую выживаемость по сравнению со стандартной схемой лечения.

Это первое исследование, в котором комбинировали Авелумаб с лекарственным средством, нацеленным на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR).

Блокаторы VEGFR Сунитиниб и Акситиниб, предназначены для нарушения кровоснабжения опухолей с целью ухудшения их питания.


В клиническом исследовании приняли участие 886 пациентов, которые были рандомизированы в две группы для получения комбинации лекарств или одного Сунитиниба.

Результаты исследования показали, что медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (промежуток времени до того, как рак начал ухудшаться) составила 13,8 месяца в комбинированной группе и 7,2 месяца у пациентов, получавших только Сунитиниб.

Доля пациентов, у которых уменьшились опухоли, составила 55,2% в случае комбинации Авелумаба с Акситинибом и 25,5% в случае с одним Сунитинибом.


Для пациентов с прогрессирующим заболеванием это важная информация, т.к. комбинация Авелумаба с Акситинибом даже при неизлечимом заболевании позволит прожить значительно дольше.

Продолжительность жизни без прогрессирования заболевания в случае комбинации лекарств становится больше по сравнению с монотерапией Сунитинибом среди пациентов, которые получали эти препараты в качестве препарата первой линии для лечения прогрессирующего рака почки.

Почти все пациенты в обеих группах лечения испытали некоторые побочные эффекты.

В группе комбинированного лечения 38,2% пациентов испытывали побочные эффекты, связанные с иммунитетом, наиболее частыми из которых были нарушения щитовидной железы, наблюдаемые у 107 пациентов.

21 октября 2016

  • 7635
  • 6,2
  • 0
  • 0

Первый опыт осознанного применения иммунотерапии при саркоме кости приведен в Annals of Surgery 1891 года. Для выяснения молекулярных основ противоопухолевого иммунитета ученым понадобилось более 100 лет.


  • Алла Солодова

    • Антон Чугунов

    • Ольга Волкова


    Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

    Спонсор публикации этой статьи — Виктор Татарский.

    От иммунотерапии к иммунотерапии!

    В 2004 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) назвало появление препаратов, подавляющих формирование кровеносных сосудов новым видом лечения [4], который и обозначил новую эру в лечении рака почки [5].

    Когда же опухоль перестает реагировать на терапию первой линии, то лечение направляется на подавление мишени рапамицина (mammalian target of rapamycin, mTOR), которая регулирует клеточный рост и апоптоз. Но и оно в сравнении с плацебо дает преимущество в выживаемости без прогрессирования всего 3 мес. [6]! И лишь за неимением лучшего ингибитор мишени рапамицина (эверолимус) с 2009 года оставался стандартом лечения во второй линии — то есть после прогрессирования в первой линии.

    Однако в текущем году эверолимус уступил свои позиции — теперь стандартом лечения во второй линии признана иммунотерапия. Но не такая, с которой начиналась попытка лечить рак почки, а принципиально новая — направленная на тонкое и чуткое моделирование естественной противораковой защиты организма. Препарат, о котором пойдет речь далее, называется ниволумаб.

    Иммунотерапия по-новому

    Большинство из нас живут с опухолями различных органов, но без каких-либо признаков болезни. И один из механизмов, посредством которого рак убивает, — это ускользание от иммунитета.

    Поэтому блокада сигнальных путей, которые помогают опухоли прятаться [8], — это и есть современная иммунотерапия, в корне отличающаяся от массированного стимулирования интерферонами и/или интерлейкинами, описанного выше.

    Всего пару лет назад о препаратах, прерывающих взаимодействия между этими рецепторами и их лигандами говорили в будущем времени [8]. Теперь они одобрены FDA для лечения злокачественных опухолей: ипилимумаб (ингибитор CTLA-4) показан при диссеминированной меланоме, а пембролизумаб (ингибитор PD-1) — для терапии немелкоклеточного рака легкого. Еще один ингибитор PD-1 — ниволумаб, ранее зарегистрированный FDA для лечения диссеминированной меланомы, в 2015 г. по результатам исследования CheckMate 025 получил новое показание — применение после антиангиогенной терапии при мПКР [15].

    Каков механизм действия ниволумаба? Он связывается с PD-1-рецептором на поверхности T-клеток. В отсутствии ниволумаба PD-1-рецептор взаимодействует со своим лигандом — PD-L1, что приводит к снижению темпов пролиферации T-лимфоцитов, продукции цитокинов и цитотоксической активности. Однако в присутствии ниволумаба взаимодействия не происходит, иммунные реакции не подавляются, и T-лимфоциты вступают в борьбу с опухолевыми клетками (рис. 1).


    На ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в 2015 г. было отмечено преимущество ниволумаба по сравнению с эверолимусом: медиана общей выживаемости (ОВ) составила 25 и 19,6 мес. соответственно. Более того, при применении ниволумаба регресс болезни наблюдался в пять раз чаще! Именно после обнародования этих данных ниволумаб получил приоритетный статус и прошел ускоренную процедуру одобрения FDA для применения при метастатическом раке почки.

    В январе 2016 года на конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) представлены обновленные данные CheckMate 025 [16]. Помимо подтверждения преимущества ниволумаба в общей популяции больных, показана необходимость его применении у пациентов с неблагоприятным прогнозом: общая выживаемость выше в два раза, чем при применении эверолимуса.

    Сто лет ожидания

    Сложности иммунотерапии

    В литературе описаны случаи полного ответа, длившегося более двух лет после прекращения лечения ниволумабом [22]. Так же врачи могут наблюдать отсроченный терапевтический эффект после кажущегося прогрессирования заболевания.

    Стоит также отметить, что уровень лиганда определяется иммуногистохимическими методами: отличия антител и разница в техниках окраски приводят к тому, что заключения двух исследователей по одной и той же ткани могут существенно различаться [23]. Поэтому поиски предикторов ответа на иммунотерапию продолжаются. При этом вполне возможно, что пересмотр тех же образцов может дать другие результаты, — обращают внимание эксперты, обсуждая отсутствие связи с экспрессией PD-L1.

    Ниволумаб уже включен в рекомендации профессиональных ассоциаций. По мнению экспертов, единственным сдерживающим фактором применения иммунотерапии остается только стоимость — более $10 000 за месячный курс.

    Иммуноредактирование

    Здоровая иммунная система не позволяет опухоли стать клинически значимой. Способность иммунитета контролировать опухоль — иммуноредактирование — это результат трех процессов, которые происходят одновременно или последовательно:

    • элиминация (elimination) — иммунологический надзор, при котором в естественных условиях опухолевые клетки успешно ликвидируются иммунитетом как внешним супрессором;
    • равновесие (equilibrium) — иммунный контроль над ростом и размножением трансформированных клеток;
    • ускользание (escape) — формирование клеточных вариантов со сниженной иммуногенностью или способностью ослаблять иммунологический ответ.

    • Читайте также: