Антиэстрогенные препараты при онкологии

Описание

В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Андрогены (см. Андрогены, антиандрогены) иногда применяют при метастатическом раке молочной железы. Назначают их женщинам с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда продолжительность менопаузы не превышает 5 лет. Нежелательными эффектами андрогенов, особенно при применении больших доз, являются вирилизация у женщин (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице), задержка воды и солей в организме и др. Начало применения андрогенов (в частности тестостерона) для лечения рака молочной железы относят к 40-м гг. XX в.

Начиная с 1951 г. при лечении рака молочной железы широко используются прогестины (см. Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты). Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.

Основным показанием к назначению эстрогенов, начало использования которых в онкологической практике также относится к 40-м гг. XX в., является рак предстательной железы. При раке молочной железы их теперь назначают очень редко.

Важную роль в механизме действия гормональных препаратов играет их связывание со специфическими рецепторами, обнаруженными в тканях и некоторых опухолях.

Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом — 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли — тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.

Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен — эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания — рак молочной железы у женщин — тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы и др.

К антиандрогенам относят ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Их действие связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях, биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают. Антиандрогенное действие свойственно в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в т.ч. прогестинам, эстрогенам и их синтетическим производным, а также некоторым производным самих андрогенов. Из стероидных антиандрогенов наиболее известен ципротерон. В 70-х гг. XX в. появились сообщения о высокой антиандрогенной активности нестероидных соединений — производных карбоксианилида (флутамид и др.). Применяют антиандрогены в основном при раке предстательной железы. Область их использования включает также гиперандрогенные состояния у женщин (гирсутизм, облысение и др.), раннее половое созревание у детей.

Среди антиандрогенов выделяют вещества, которые только блокируют андрогенные рецепторы (т.н. чистые андрогены) — бикалутамид, флутамид, и вещества, которые, кроме способности блокировать рецепторы, имеют гонадотропную активность (т.н. антиандрогены двойного действия) — ципротерон.

Флутамид и бикалутамид блокируют связывание андрогенов с клеточными рецепторами, вследствие чего препятствуют проявлению биологических эффектов андрогенов в андрогенчувствительных органах, в т.ч. в клетках предстательной железы, и таким образом препятствуют росту опухоли. После приема флутамида отмечается повышение плазменных уровней тестостерона и эстрадиола.

Ципротерон обладает более выраженным андрогенным действием, т.к. помимо блокирования действия дигидротестостерона на уровне рецепторов, подавляет высвобождение гонадотропинов и, следовательно, синтез андрогенов. Одновременно с тестостероном в крови снижается содержание ЛГ и ФСГ .

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5-альфа-редуктазу — внутриклеточный фермент предстательной железы, способствующий превращению тестостерона в более активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ). Одним из ингибиторов 5-альфа-редуктазы является финастерид, применяющийся при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы (см. Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики).

Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов ( в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон ( ГнРГ ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ , нежели ФСГ , поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона ( ЛГРГ ) .

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ . Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T1/2 синтетических гонадотропинов — 90–120 мин — намного превышает T1/2 нативного ГнРГ .

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ : бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС , возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2–4 неделе антиандрогена.

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к , в/м , интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ . Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2–8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70–80-е гг. XX в. Ароматаза — цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи — снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид — неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко — Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).

Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.

Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.

К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников, используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон (см. Глюкокортикостероиды) в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина. Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.


Гормонотерапия при раке молочной железы сегодня проводится теми же препаратами, что и 20 лет назад, не изменились и основополагающие принципы её назначения, существенное отличие современного подхода в более точном подборе лекарственного средства с ориентировкой на биологические характеристики опухоли и индивидуальные эндокринные показатели пациентки.

  • Что такое гормонотерапия?
  • Показания для назначения
  • Особенности гормонотерапии при раке молочной железы
  • Виды гормональной терапии
  • Препараты
  • Побочные действия
  • Диета при гормонотерапии
  • Эффективность
  • Прогноз при применении гормонотерапии

Что такое гормонотерапия?

Конечная цель гормонотерапии — не допустить поступления половых гормонов в раковую клетку молочной железы, чем нарушается синтез необходимых для её жизни веществ и вынужденно включается программа клеточной гибели — апоптоз.

В качестве гормональных (эндокринных) лекарственных средств при раке молочной железы используют:

  • натуральные гормоны и их синтетические аналоги — эстрогены, андрогены и прогестины;
  • блокирующие связывание естественного гормона с рецептором опухолевой клетки антигормоны — антиэстрогены;
  • нарушающие локальный синтез гормонов в жировой ткани ингибиторы ароматазы;
  • гонадотропин-релизинг-гормон — химическое вещество, подменяющее естественный гормон гипоталамуса, который блокирует синтез яичниками собственных половых гормонов.

Аналогично гонадотропин-релизинг-гормону действуют хирургическое удаление придатков или облучение яичников, без них невозможно лечение менструирующих женщин ингибиторами ароматазы.

Показания для назначения

Рак молочной железы возникает на фоне гормонального дисбаланса, но не все опухоли чувствительны к гормональному воздействию, некоторые популяции клеток не используют половые гормоны для своей жизнедеятельности — они гормонально независимы. Как правило, независимой считается опухоль, в которой не больше 1% клеток нуждается в эстрогенах.

Наиболее благоприятно для назначения гормонотерапии при раке молочной железы сочетание максимально высокого уровня ЭР+ с ПР+. Формально гормонотерапия показана всем пациенткам, в опухоли молочной железы которых имеется более 1% клеток ЭР+ без учёта концентрации ПР+.

Особенности гормонотерапии при раке молочной железы

Гормональная зависимость рака молочной железы обещает чувствительность к гормонотерапии, но не гарантирует её.

Во-первых, не все ЭР способны взаимодействовать с лекарственным препаратом, нацеленным на него антиэстрогеном. Результат лечения прогнозирую по объёму популяции чувствительных клеток, считается, что чем больше в раке ЭР+, тем эффективнее будет эндокринная терапия.

Во-вторых, некоторые опухоли формируют устойчивость к лекарству, ускоренно разрушая его в своей цитоплазме или выводя из клетки в межклеточную жидкость. Формирование устойчивости легло в основу поэтапной гормонотерапии, когда при утрате опухолью чувствительности к одному препарату переходят на другую группу лекарственных средств. Особенность рака молочной железы — возможность перехода с одной линии гормонотерапии на другую при снижении клинической эффективности воздействия.

В-третьих, ради собственного выживания на фоне гормонотерапии опухоль постепенно становится нечувствительной к препарату, происходит естественный отбор — реагирующие на гормональные лекарства клетки погибают, выживают и дают потомство нечувствительные. Отчасти на этой особенности рака молочной железы базируется отказ от одновременного использования химиотерапии и гормонотерапии — только последовательно.

И третья особенность — при подборе лекарственного препарата обязательно учитывается гормональный период, в котором пребывает женщина, при недавнем прекращении менструации определяется концентрация производимых гипофизом лютеинезирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, стимулирующих работу яичников.

Виды гормональной терапии

В зависимости от цели гормонотерапию подразделяют на неоадъювантную, адъювантную и лечебную.

Неоадъювантная ГТ проводится до радикальной операции для уменьшения объема опухолевого узла и уничтожения микрометастазов, попутно выясняется клиническая чувствительность опухоли к конкретному лекарственному препарату и перспективность профилактической антигормональной терапии после операции. Этот вид ГТ назначается при люминальном молекулярно-биологическом подтипе рака молочной железы с ЭР+ и ПР+. Эффект при гормонотерапии отсроченный, в отличии от химиотерапии, поэтому неоадъювантное лечение проводится не менее 4 месяцев, при хорошем результате — 8 месяцев и дольше, соответственно, на такой же срок откладывается операция на молочной железе. Поскольку наименее токсичными считаются ингибиторы ароматазы, их и используют, но они разрешены только для переживших менопаузу женщин.


Адъювантная гормонотерапия назначается для профилактики рецидива и метастазирования, она проводится всем больным с ЭР+, в том числе при карциноме in situ, только цель при 0 стадии иная — предотвращение развития рака в другой молочной железе. Продолжительность терапии — до прогрессирования или 5-10 лет в зависимости от исходного прогноза, а начинают ГТ строго после завершения адъювантной химиотерапии. Выбор препарата зависит от менструального статуса женщины.

Лечебная ГТ применяется при неоперабельном раке молочной железы или метастазах после радикального лечения. Длительность эндокринного воздействия зависит от эффективности, при прогрессировании переходят на следующий по очереди лекарственный препарат, выбор которого определяется по гормональному статусу женщины.

Препараты

Гормональная терапия рака молочной железы проводится антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы, применение эстрогенов, прогестинов и андрогенов ограничено высокой частотой осложнений. Каждый препарат в лечебных целях принимают до прогрессирования заболевания, в профилактически — до появления метастазов или не менее 5 лет.

Антиэстрогены представлены двумя препаратами:

  • ежедневно принимаемые при всех видах ГТ и в любом гормональном периоде таблетки тамоксифена;
  • фулвестрант (Фазлодекс™) используется при распространенном раке молочной железы, ранее прогрессировавшем на тамоксифене, и только после менопаузы, он вводится в мышцу раз в месяц, главный недостаток — стоимость инъекции около 500$.

Ингибиторы ароматазы в таблетках для ежедневного приема применяются при любом виде ГТ у женщин после менопаузы, все лекарства одинаково эффективны:

  • анастрозол (Аримидекс™);
  • летрозол (Фемара™);
  • эксеместан (Аромазин™).

Никогда одновременно не используются лекарственные средства разных групп — только по-отдельности. Некоторые схемы адъювантной ГТ предполагают смену лекарства через определенный срок, например, молодая женщина 5 лет пьет тамоксифен, при прекращении менструальной функции ещё 2 года получает ингибиторы ароматазы. При лечении неоперабельного рака или метастазов смена группы происходит при возобновлении опухолевого роста или появлении выраженных побочных осложнений.

Для временного выключения функции яичников у менструирующих женщин применяются аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ), при раке молочной железы Стандарты рекомендуют каждые 28 дней инъекцию одного из одинаково эффективных средств:

  • гозерелин (Золадекс™);
  • трипторелин (Диферелин™);
  • бусерелин (Бусерелин-депо™);
  • лейпрорелин (Люкрин-депо™)

Группа ГРГ вспомогательная, используется вместе с ингибиторами ароматазы или антиэстрогенами. Прием таблеток начинают после полутора-двух месяцев инъекций антагонистов гонадотропинов. ГРГ конкуренты удаления или облучения яичников, после прекращения инъекций менструация у молодых женщин восстанавливается в ближайшие 3 месяца.

Побочные действия

Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы обладают схожими побочными реакциями, самые опасные из которых: образование тромбов и дисгормональный остеопороз. Тамоксифен активнее влияет на свертываемость крови, и при многолетнем использовании у небольшого процента женщин индуцирует рак эндометрия. Ингибиторы ароматазы чаще осложняются остеопорозом. Одинаково часто обе группы вызывают приливы.

Все гормональные препараты подвергаются трансформации в печени. Тамоксифен может вызвать токсическое поражение печени и привести к застою желчи — холестазу, клиника которого отчасти напоминает острый холецистит, все симптомы исчезают после отмены антиэстрогена.

В настоящее время нет однозначного мнения по выбору лекарственного средства — эффективность их одинаковая, поэтому ориентируются на гормональный возраст и сопутствующую патологию, к примеру, при варикозной болезни или патологии эндометрия целесообразно избегать тамоксифена, при остеопорозе — ингибиторов.

В подавляющем большинстве случаев ГТ хорошо переносится, что позволяет при неблагоприятных прогностических факторах пролонгировать её до 7-10 лет.

На фоне приёма тамоксифена:

Использование препарата группы ГРГ часто сопровождается посткастрационным синдромом с приливами, частыми кольпитами, недержанием мочи, болями в мочевом пузыре и т.д. У женщин в пременопаузе при совместном применении ГРГ с ингибитором ароматазы возможно повышение уровня эстрадиола, что исключает эффект от лечения.

Диета при гормонотерапии

Многие женщины считают, что на фоне гормональных препаратов растет вес тела, клинические исследования на счет ГТ относят всего лишь 1,6% — 4% случаев повышения веса. Избыток веса обусловливается не фармакологическим действием, а изменением ритма жизни после выявления рака молочной железы, нормализацией питания после завершения химиотерапии и снижением уровня стресса после проведения радикальной терапии. На профилактической ГТ женщина успокаивается и бережет себя, избегая физических нагрузок, и вес растет даже без лекарств.

Гормонотерапия не нуждается в особой диете, необходима коррекция питания с учетом ежедневных нагрузок и сопутствующих болезней.

Эффективность

Результат терапии зависит от чувствительности опухолевых клеток к лекарствам, поэтому в обязательном порядке до начала лечения определяется молекулярно-биологический подтип рака молочной железы.

Эффект адъювантной терапии оценивается по времени появления метастазов — на фоне ГТ или в течение года после её завершения. В отсутствии клинически определяемой опухоли косвенно об эффективности свидетельствует уровень эстрадиола в крови.

Результат гормонального воздействия более медленный, нежели химиотерапии, поэтому оценка эффективности при распространенном раке молочной железы проводится каждые 3-4 месяца приема. Общий эффект ГТ — от 15% до 36%, и тем выше, чем больше концентрация ЭР и ПР.

Прогноз при применении гормонотерапии

Распространенность рака молочной железы на момент выявления косвенно свидетельствует об агрессивности и гормональной независимости опухоли. ГТ мало полезна при метастатической стадии, сопровождающейся висцеральным кризом — при множественных злокачественных новообразованиях внутренних органов с нарушением их функции.

При распространенном процессе с высоким уровнем ЭР и ПР на фоне ГТ регрессируют множественные метастазы, особенно в костях, коже и лимфоузлах, даря женщине годы качественной жизни. Эндокринное воздействие бесполезно при прогрессировании рака молочной железы на фоне трех линий ГТ.

Лечение рака должно быть своевременным и адекватным, в нашей Клинике проводится геномный анализ опухоли на чувствительность к лекарствам, что повышает непосредственные результаты терапии и сказывается на продолжительности жизни больных.


В Курчатовском институте создали новую форму известного лекарства от рака груди. Ученые загрузили действующее вещество в микрочастицы, что позволило сделать действие жизненно важного препарата пролонгированным. В результате, пациенткам нужно будет реже принимать лекарство, что делает его значительно менее токсичным, а эффект будет сильнее. Ученые уверены, что новый препарат сможет снизить частоту рецидивов рака молочной железы.

Снизить эстроген

Большинство женщин с раком молочной железы после удаления опухолей нуждаются в адъювантной (дополнительной) терапии. В случае рака молочной железы часто используется гормонотерапия. Она направлена на то, чтобы увеличить шансы на выживаемость в течение длительного периода. Главная цель такого лечения – не допустить рецидива болезни.


Эффект микрочастиц

В отличие от таблеток, новый препарат будет представлять собой порошок на основе микрочастиц размером 60 мкм, предназначенный для приготовления суспензии для внутримышечного введения.

— Мы создали полимерную форму, предназначенную для терапии рака груди. Активное вещество включено в состав частиц из биоразлагаемого сополимера молочной и гликолевой кислоты. Полимер инертен для человеческого организма, расщепляясь, он обеспечивает необходимую скорость выделения анастрозола. Мы добились того, что вещество выделяется из частиц в течение месяца в достаточном для лечения количестве, то есть мы добились пролонгации эффекта, — пояснил Юрий Полтавец.


— Этот проект носит комплексный характер. Мы вовлекли в коллектив специалистов различных профилей — это и фармакологи, и токсикологи, и клеточные биологи, и генетики, и врачи. Все они работают в стенах Курчатовского института, - подчеркнула Надежда Гукасова.

Как пояснили ученые, препарат уже готов к клиническим испытаниям. Сейчас идет поиск индустриального партнера — крупной фармацевтической компании, которая заинтересована в проведении клинических испытаний и выведении препарата на рынок.

Инъекционная форма препарата действительно усилит терапевтический эффект, уверена руководитель центра персонализированной онкологии, профессор кафедры онкологии Первого МГМУ имени Сеченова Марина Секачева.

- Онкологи знают, что чем реже пациенту нужно принимать препарат, тем это лучше. Это связано и с колебаниями основного действующего вещества, и с тем, что люди, особенно пожилого возраста, попросту пропускают прием таблеток, что в случае рака очень опасно, - отметила специалист.

Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологических заболеваний среди российских женщин. Ежегодно выявляется 54 тысячи больных женщин, при этом 22 тысячи из них умирает. Как отмечают ученые, снижение смертности от рака груди — это крайне актуальная медицинская проблема.


Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Гормонотерапию для лечения раковых опухолей молочной железы применяют уже более века. Еще в конце XIX века были опубликованы первые результаты лечения пациентов с раком молочной железы методом овариэктомии (удаление яичников), которые показали хорошую эффективность.

После онкологи предложили различные методы гормонотерапии: лучевую кастрацию, прием андрогенов, удаление надпочечников, хирургическое разрушение гипофиза, прием антиэстрогенов, антипрогестинов, ингибиторов ароматазы.

Со временем были разработаны эффективные методы гормонотерапии – лучевой, хирургической, лекарственной.

На сегодняшний день гормонотерапия является неотъемлемой частью комплексной терапии на любой стадии рака груди.

Выделяют два направления данного вида лечения рака груди: прекращение (торможение) выработки эстрогенов и прием антиэстрогенных препаратов.

Лечение выбирает специалист, с учетом различных факторов – возраст и состояние пациентки, стадия заболевания, сопутствующие болезни. Операция по удалению яичников назначается только женщинам с сохраненной менструальной функцией или при ранней менопаузе, в постменопаузе эффективны препараты снижающие уровень эстрогена, в репродуктивном возрасте используют релизинг-гормоны

Опухоли молочной железы относят к гормонозависимым, но только у примерно 40% пациентов наблюдается положительный эффект от гормонотерапии,.

Стоит отметить, что некоторые препараты могут заменить оперативное лечение, к примеру, прием ингибиторов ароматазы позволяет избежать удаления надпочечников, релизинг-гормоны – удаление яичников.


[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Код по МКБ-10

Последствия гормонотерапии при раке молочной железы

Как и любое другое лечение, гормонотерапия рака молочной железы имеет последствия, среди которых можно выделить увеличение веса, отечности, ранняя менопауза, повышенная потливость, сухость влагалища.

Кроме того, некоторые пациентки отмечают на фоне лечения угнетение настроения, развитие депрессии.

Некоторые препараты, обладают тяжелыми побочными эффектами, например, широко используемый тамоксифен увеличивает риск образования тромбов, может привести к раку матки, бесплодию.

Препараты, снижающие выработку эстрогенов (ингибиторы ароматазы), которые назначаются в период постменопаузы, провоцируют остеопороз, увеличивают риск образования тромбов, болезней ЖКТ, повышают уровень холестерина.

Эффективность лечения при гормонозависимых опухолях довольно высокая. Если в раковых клетках выявлены и прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, то гормонотерапия будет эффективна на 70%, если выявлен только один тип рецепторов – на 33%.

При других типах опухоли эффективность гормонотерапии при раке груди достигает всего 10%.

Гормонотерапия рака молочной железы достаточно эффективный метод терапии гормонозависимых опухолей груди. Такой метод также называют антиэстрогеновым и основной целью такого лечения является предотвращение воздействия женского гормона на раковые клетки.

К кому обратиться?

Показания к проведению гормонотерапии

Гормонотерапия при раке молочной железы показана женщинам при неинвазивных формах рака (для предупреждения повторного развития заболевания либо перехода в инвазивный раковый процесс), после операции, лучевой или химиотерапии для уменьшения вероятности рецидива, при больших опухолях (перед оперативным лечением терапия позволяет уменьшить новообразование и помогает хирургу выявить патологические ткани), при метастазах (гормонотерапия позволяет остановить дальнейшее метастазирование), а также при генетической предрасположенности.

Лекарства для гормонотерапии

Гормонотерапия при раке молочной железы сегодня происходит по двум направлениям: лечение с учетом менструального цикла и вне зависимости от него.

При универсальных методах гормонотерапии не зависящих от менструального цикла используют антиэстрогены и прогестины.

Самым распространенным и исследованным, уже длительное время применяемом онкологами, является антиэстрогеновое средство – тамоксифен. При длительном приеме препарат может увеличить уровень эстрогена в крови, повышает риск развития гормонозависимой опухоли в других органах, также клинически доказана вероятность развития тромбоэмболических осложнений и токсическое действие на печень.

Сегодня в большинстве случаев тамоксифен назначается не дольше, чем на 5 лет.

Не менее популярными препаратами из этой группы являются торемифен, ралоксифен.

Стандартно онкологи назначают гормонотерапию по одной из трех основных схем, которые отличаются принципом действия – уменьшение в крови уровня эстрогена, блокировка эстрогеновых рецепторов, снижение синтеза эстрогена.

После обследования может быть назначено следующее лечение:

  1. избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов – терапия направлена на отключение эстрогеновых рецепторов (химические вещества оказывают избирательное действие на клетки, оказывая подобное эстрогенам действие), основным препаратом этого направления является тамоксифен.
  2. препараты, ингибирующие аромотазу – используют в период постменопаузы, снижают производство эстрогена. В практике онкологов используется летрозол, анасторозол, экземестан.
  3. блокировка и разрушение эстрогеновых рецепторов (Фулвестрант, Фаслодекс).

Эстрогеновые рецепторы находятся на раковых клетках и притягивают эстрогены, которые способствуют дальнейшему росту опухоли. В зависимости от их уровня лаборатория делает заключение о гормонозависимости опухоли, после этого, врач определяет схему лечения выбрать.

Противоопухолевый препарат Тамоксифен оказывает антиэстрогеновое действие. После приема тамоксифен связывается с эстрогенными рецепторами в органах, подверженных развитию гормонозависимых опухолей и тормозит рост раковых клеток (в случае если развитие опухоли вызвано ß- 17- эстрогенами).

Назначается мужчинам и женщинам (преимущественно в период менопаузы) с раком груди, при раке яичников, эндометрия, почек, предстательной железы, после операций для корректировки гормонального фона.

Дозировка устанавливается индивидуально, с учетом состояния пациента.

При раковой опухоли молочной железы обычно назначается по 10мг 1-2 раза в сутки. При необходимости специалист может повысить дозировку до 30 – 40 мг в сутки.

Тамоксифен необходимо принимать длительно (от 2 месяцев до 3 лет) под наблюдением врача. Курс лечения определяется индивидуально (обычно препарат прекращают принимать через 1-2 месяца после регрессии).

Повторный курс проводят после 2-х месячного перерыва.

После удаления молочной железы для коррекции уровня гормонов назначают 20мг в сутки.

Прием препарата может вызвать тошноту, рвоту, расстройство пищеварения, отсутствие аппетита, в отдельных случаях приводит к чрезмерному накоплению жира в печени, гепатиту. Возможны депрессии, головные боли, отечность, аллергические реакции, боли в костях, повышение температуры. Длительный прием может спровоцировать поражение сетчатки, катаракту, патологии роговицы.

У женщин может вызвать разрастание эндометрия, кровотечения, подавление менструаций, у мужчин – импотенцию.

Торемифен по принципу действия близок к тамоксифену, препарат препятствует выработке эстрогена в организме. Назначается в период постменопаузы, от 60 до 240 мг каждый день в течение нескольких лет.

На фоне лечения могут возникнуть негативные реакции организма, в частности, головокружение, повышение внутриглазного давления и развитие катаракты, инфаркт миокарда, острую закупорку кровеносных сосудов, снижение уровня тромбоцитов, аллергические реакции, увеличение ткани эндометрия, тромбоз, чувство жара, повышенная потливость.

Торемифен оказывает токсическое действие на печень.

Одновременный прием с препаратами, снижающими выведение кальция с мочой, повышает риск гиперкальцемии.

Нельзя одновременно принимать Торемифен с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Во время приема рифампицина, фенобарбитала, дексаметазона, фенитоина и других индукторов CYP3A4 может потребоваться увеличение дозировки Торемифена.

Лечение должно проводиться под контролем врача.

Ралоксифен избирательный модулятор эстрогеновых рецепторов. Назначается при раковых опухолях молочной железы в период менопаузы для предупреждения развития остеопороза (снижение плотности и нарушение структуры костей).

Препарат нормализует уровень кальция, снижая его выведение из организма почками.

Ралоксифен необходимо принимать длительное время (по 60мг в сутки), обычно в пожилом возрасте дозировка не корректируется.

На фоне лечения могут появиться судороги икроножных мышц, тромбоэмболия, отеки, ощущение жара в теле. При возникновении маточного кровотечения необходимо обратиться к лечащему врачу и пройти дополнительное обследование.

Во время лечения необходимо принимать кальций.

Противораковый препарат Фулвестрант также подавляет эстрогенные рецепторы. Препарат блокирует действие эстрогенов, при этом эстрогеноподобная активность не наблюдается.

Данных о возможном влиянии на эндометрий, эндотелий в период постменопаузы, костную ткань нет.

В онкологии используется для лечения раковых опухолей груди в виде инъекций, рекомендуемая доза 250мг 1р в месяц.

Во время лечения могут появиться тошнота, расстройство стула, потеря аппетита, тромбоэмболия, аллергические реакции, отечность, боли в спине, выделения из сосков, повышается риск развития инфекций мочевыводящих путей, кровотечений.

Фаслодекс включает то же действующее вещество, что Фулвестрант, обладает антиэстрогеновым действием.

Назначается при распространенном раке груди в период постменопаузы.

Используют препарат в виде инъекций (внутримышечно) раз в месяц по 250мг.

При средневыраженных нарушениях функции печени корректировки дозы не требуется.

Безопасность препарата при нарушении работы почек не проверялась.

Летрозол подавляет синтез эстрогенов, обладает антиэстрогеновым действием, избирательно ингибирует аромотазу.

Стандартно назначается 2,5мг в сутки в течение 5 лет. Препарат нужно принимать ежедневно, независимо от приема пищи.

Летрозол нужно прекратить в случае, если проявляются первые симптомы прогрессирования заболевания.

На последних стадиях, при метастазировании прием препарат показан пока наблюдается рост опухоли.

При печеночной недостаточности и пожилым пациентам корректировка дозы не требуется.

Данные об одновременном приеме с другими противораковыми препаратами отсутствуют.

Следует с осторожностью назначать Летрозол с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP2A6 и CYP2C19.

Анастрозол относится к антагонистам эстрогенов, избирательно подавляет ароматазу.

Показан для лечения начальных стадий гормонозависимых опухолей молочной железы в постменопаузе, а также после лечения тамоксифеном.

Препарат нужно принимать за 1ч до приема пищи (или через 2-3 часа после).

Обычна назначается по 1 мг в сутки, длительность лечения определяется индивидуально с учетом тяжести и формы заболевания.

Нельзя принимать одновременно с Анастрозолом препараты, содержащие гормоны.

На фоне лечения снижается плотность костей.

Данных об эффективности комплексного лечения (Анастрозол + химиотерапия) нет.

Прием препарата может спровоцировать сильные головокружения, продолжающиеся головные боли, сонливость, депрессии, отсутствие аппетита, рвоту, сухость во рту, аллергию, бронхит, ринит, фарингит, боли в груди, спине, повышенное потоотделение, снижение подвижности суставов, отечность, облысение, увеличение веса.

Одновременный прием томоксифена и анастрозола противопоказан.

Экзместан показан для лечения и профилактики рака или злокачественных образований в молочной железе, относится к антагонистам эстрогенов.

Принимают Экзместан после еды по 25мг в день, длительность приема – до повторного прогрессирования опухоли.

Не рекомендуется назначать препарат женщинам в пременопаузным эндокринным статусом, поскольку нет данных об эффективности и безопасности лечения у этой группы пациентов. При нарушениях работы печени корректировка дозы не требуется.

Назначают Экзместан после определения постменопаузного статуса пациентки.

На фоне лечения может появиться быстрая утомляемость, головокружения, головные боли, нарушение сна, депрессии, рвота, отсутствие аппетита, расстройства стула, аллергии, повышенная потливость, облысение, отечность.

Препараты, содержащие эстрогены подавляют терапевтическое действие Экзместана.

Читайте также: