Андрогеновые рецепторы при раке молочной железы

Предметы

Рак молочной железы
химиотерапия
Ядерные рецепторы

Эта статья была обновлена

Аннотация

Хотя андрогенный рецептор (AR) часто экспрессируется при раке молочной железы, его значение при заболевании до конца не изучено. Кроме того, актуальность АР в определении эффективности лечения тамоксифеном требует оценки.

Изучить прогностическую значимость тамоксифена экспрессии белка AR при раке молочной железы.

методы

Пациенты были рандомизированы для приема тамоксифена по 40 мг в день в течение 2 или 5 лет или без эндокринного лечения. Средний срок наблюдения составил 15 лет. Коэффициенты опасности были рассчитаны с безрецидивной выживаемостью в качестве конечной точки.

Результаты:

У пациентов с опухолями, негативными по отношению к рецептору эстрогена (ER), экспрессия AR предсказывала снижение частоты рецидивов с тамоксифеном (отношение рисков (HR) = 0, 34; 95% доверительный интервал (CI) = 0, 14–0, 81; P = 0, 015), тогда как противоположное был замечен в группе AR- (ЧСС = 2, 92; 95% ДИ = 1, 16-7, 31; Р = 0, 022). Тест взаимодействия был достоверным, P 10% (+). Два исследователя (JG и AJ) оценили все слайды независимо с коэффициентом согласованности 97%. В оставшихся 3% случаев оба оценщика провели повторную оценку выборки для достижения консенсуса. Гетерогенность внутри пациента присутствовала в 1% случаев, и в этих ядрах был сделан выбор оценки только ядра с самым высоким процентом окрашенных клеток в этих случаях. Репрезентативные слайды были сфотографированы с использованием цифровой камеры Axio cam ICc5 (Zeiss, Oberkochen, Germany) с использованием программного обеспечения AxioVision (Zeiss). Валидация антител описана в дополнительных материалах.

статистический анализ

Отношения между сгруппированными переменными были проанализированы с использованием ранговых корреляций Спирмена. Чтобы компенсировать множественное тестирование, P 10% опухолевых клеток (+; таблица 1). Репрезентативные изображения иммуногистохимического окрашивания экспрессии белка AR можно увидеть на (дополнительная фигура 4). Наблюдалась значительная связь AR с ER ( P

Кривые выживания с безрецидивной выживаемостью в качестве конечной точки для пациентов, которые не получали эндокринную терапию, сгруппированы по экспрессии ядерных рецепторов андрогенов. Все опухоли пациентов были отрицательными по рецептору эстрогена.

Изображение в полном размере

Кривые выживания с безрецидивной выживаемостью в качестве конечной точки, сгруппированные по статусу лечения. Все опухоли пациентов были отрицательными по рецептору эстрогена. ( A ) Пациенты с экспрессией андрогенных рецепторов %1%; ( B ) Пациенты без экспрессии андрогенных рецепторов.

Изображение в полном размере

Таблица в натуральную величину

AR является прогностическим маркером у пациентов с TNBC

В подгруппе пациентов, не получавших тамоксифен, с TNBC, высокая экспрессия AR была связана с плохим прогнозом (HR = 3, 80; 95% CI = 1, 11–12, 99; P = 0, 033; Рисунок 3 и дополнительная таблица 3). Польза от лечения тамоксифеном наблюдалась у пациентов с TNBC с опухолями, положительными по AR (HR = 0, 12; 95% CI = 0, 014–0, 95 P = 0, 044), тогда как у пациентов с опухолями без выраженной AR частота рецидивов увеличивалась при лечении тамоксифеном (HR = 3, 98; 95% ДИ = 1, 32–12, 03; P = 0, 014). Тест взаимодействия между тамоксифеном и АР был значительным ( Р = 0, 003; Рисунок 4 и Таблица 2).

Кривые выживания с безрецидивной выживаемостью в качестве конечной точки для пациентов, которые не получали эндокринную терапию, сгруппированы по экспрессии ядерных рецепторов андрогенов. Все опухоли пациентов были тройными отрицательными (рецептор эстрогена, рецептор прогестерона и рецептор 2 эпидермального фактора роста отрицательны).

Изображение в полном размере

Кривые выживания с безрецидивной выживаемостью в качестве конечной точки, сгруппированные по статусу лечения. Все опухоли пациентов были тройными отрицательными. ( A ) Пациенты с экспрессией андрогенных рецепторов %1%; ( Б ) пациенты без экспрессии андрогенных рецепторов.

Изображение в полном размере

Экспрессия AR у пациентов с опухолями ER + с лечением тамоксифеном или без него

У пациентов с опухолями ER + без лечения тамоксифеном не было обнаружено существенных различий при группировке по статусу AR ( P > 0, 05; дополнительная фигура 5 и дополнительная таблица 3). Пациенты с опухолями ER + показали пользу от тамоксифена независимо от экспрессии AR (дополнительная фигура 6 и таблица 2).

Экспрессия AR и специфическая выживаемость при раке молочной железы

С точки зрения прогноза, AR не оказал значительного влияния на специфическую выживаемость при раке молочной железы ни в одной из протестированных подгрупп; однако, была тенденция к тому, что пациенты с ER- и TNBC имели худший исход при AR + (дополнительная таблица 3). При лечении тамоксифеном у пациентов с опухолями ER- и AR- был повышенный риск (HR = 3, 04; 95% ДИ = 1, 00–9, 25; P = 0, 049), так же как и у пациентов с TNBC AR– (HR = 3, 97; 95% ДИ = 1, 12). –14, 10; P = 0, 033). Тест на взаимодействие между тамоксифеном и АР был значимым как для группы ER, так и для группы TNBC ( P = 0, 004 и 0, 009 соответственно; Таблица 2). Был эффект для пациентов ER + и AR + (HR = 0, 43; 95% CI = 0, 27–0, 70; P = 0, 001); тем не менее, в группе AR- наблюдалась сходная тенденция к положительному эффекту, и тест взаимодействия не был значимым (Таблица 2).

обсуждение

Здесь мы представляем результаты большой ретроспективной когорты пациентов с раком молочной железы с отрицательным узловым исходом и низким риском, которые были рандомизированы на эндокринное лечение или не получали эндокринное лечение независимо от статуса ER. Мы демонстрируем отрицательную взаимосвязь экспрессии AR с размером опухоли, степенью и митотическим индексом и положительную корреляцию с ER и PR, а также с опухолями ER - с HER2, что согласуется с аналогичными исследованиями (Gonzalez-Angulo et al., 2009; Mrklic et al, 2013; Shibahara et al, 2013; Elebro et al, 2014). В этом исследовании экспрессия AR была обнаружена в 82% опухолей, предыдущие исследования наблюдали, что частота AR + рака молочной железы в 58, 8–90, 5% случаев (Niemeier et al, 2010; Hu et al, 2011; Park et al, 2011 ; Elebro et al, 2014). Различный процент опухолей AR + может зависеть от использования различных антител, использования встроенных или замороженных срезов парафина и различных значений отсечки.

Мы получили аналогичные результаты независимо от того, использовали ли мы предельное значение 1% или 10% для АР при проведении анализа выживаемости. Тем не менее, было немного лучше значимость, когда использовалось

1% окрашенных ядер. Поскольку пороговое значение 1% является текущим стандартом для ER, и большое количество исследований, касающихся роли AR, также используют это ограничение, оно было выбрано для всех анализов выживания в текущем исследовании (Rakha et al, 2007; Castellano et al, 2010 ; Hu et al, 2011; Thike et al, 2013; Choi et al, 2015).

Рак молочной железы ER трудно поддается лечению и имеет худший исход, чем болезнь ER + (Prat et al, 2015). Здесь мы показываем, что случаи ER-AR + ухудшили исход. Аналогичная тенденция была показана ранее в исследовании здоровья медсестер для специфической выживаемости при раке молочной железы (Hu et al, 2011). Неблагоприятный исход был также замечен при использовании молекулярно-апокринного профиля в наборах данных Вант-Вира и Сорли (Farmer et al, 2005). Кроме того, недавняя публикация показала связь между негативностью АР и повышенной экспрессией метаболических белков, что коррелировало с худшим исходом (Noh et al, 2014). Peters и др. (2009 г.) и Токунага и др. (2013 г.) не смогли показать какую-либо значимость АР с точки зрения прогноза при использовании 75% -ного сокращения для АР. Улучшение выживаемости наблюдалось в небольшой ( n = 69) когорте, в первую очередь, больных с высокой степенью метастатической и метастатической ER (Agoff et al, 2003). Два недавних метаанализа показали, что AR-позитивность является положительным прогностическим фактором при ER- и ER + раке молочной железы (Qu et al, 2013; Vera-Badillo et al, 2013). Тем не менее, выбор кажется несколько предвзятым, так как не были включены исследования, которые указывают на AR как отрицательный фактор. Кроме того, многие пациенты в обоих мета-анализах были азиатского происхождения, что может указывать на то, что роль АР может различаться в разных популяциях. Мы показываем, что подгруппы ER- и AR + пациентов получали пользу от тамоксифена с точки зрения рецидивов, с аналогичной тенденцией в отношении специфической выживаемости при раке молочной железы, тогда как пациенты, которые были как ER-, так и AR-, испытывали худшие результаты при адъювантном лечении тамоксифеном с точки зрения и рецидивов и специфической выживаемости рака молочной железы. Одним из объяснений этого может быть способность тамоксифена связываться непосредственно с АР (Fang et al, 2003). Было показано, что при раке предстательной железы тамоксифен ингибирует активность AR и репликацию клеток (Mangerini et al, 2012; Piccolella et al, 2013), а селективный ER-регулятор фулвестранта эффективно подавляет AR и вызывает ингибирование роста в некоторых клетках рака предстательной железы человека (Bhattacharyya et al., 2006). Эти результаты свидетельствуют об антиандрогенном эффекте антиэстрогенов. Наши результаты могут иметь клинические последствия, и мы предлагаем оценить тамоксифен и, возможно, другие антиэстрогены у пациентов с раком молочной железы с ER-, но AR + опухолями.

Чтобы оценить влияние экспрессии HER2 на роль AR у пациентов с ER-, мы исследовали подгруппу ER- и HER2 +. Мы не обнаружили существенных изменений в результатах, основанных на выражении AR, которое можно отнести к небольшому размеру выборки ( n = 21). Lin Fde и соавторы (2012) сообщили об увеличении оценки в AR и ER- HER2 + когорте.

Случаи TNBC неоднородны и имеют плохой прогноз. Существует острая необходимость в поиске лучших терапевтических целей для этих пациентов. Наши результаты показывают, что высокая экспрессия AR была связана с худшим исходом, что подтверждается предыдущими результатами (Choi et al, 2015; Luo et al, 2010). Тем не менее, другие сообщают об отсутствии роли экспрессии AR (McGhan et al, 2013) или улучшенного результата при AR + TNBC (Rakha et al, 2007; He et al, 2012; Tang et al, 2012; Thike et al, 2013). Нет четкого показателя относительно того, почему в этих исследованиях имеются противоположные результаты, количество пациентов с высокой степенью метастатического и узлового поражения несколько варьировалось между исследованиями, равно как и значение отсечения AR и доля пациентов с AR +, которая варьировалась от 13 до 25, 8%., Мы заметили тенденцию к снижению оценки и меньшему количеству метастазов и поражению узлов в исследованиях, где AR был показателем плохого прогноза. В случаях AR + TNBC лечение тамоксифеном обеспечило значительно улучшенный результат. Следует отметить неблагоприятный исход в случаях АР–, у которых результаты лечения тамоксифеном были хуже в обоих изученных исходах. В текущей когорте 28 пациентов с TNBC были AR +, и для усиления этих результатов необходима большая группа пациентов.

Прогностического влияния экспрессии AR у пациентов с ER + не наблюдалось, несмотря на то, что об этом ранее сообщали несколько групп пациентов с ER + (Castellano et al, 2010; Park et al, 2011; Park et al, 2012; Qu et al, 2013). Стоит отметить несколько различий между этим и многими ранее опубликованными исследованиями с точки зрения прогноза, где в этом исследовании представлены результаты пациентов с узловым отрицательным заболеванием, которые не получали эндокринную терапию. Многие авторы, сообщающие, что экспрессия AR коррелировала с положительным результатом, анализировали более гетерогенные группы пациентов с точки зрения стадии, возраста и статуса эндокринного лечения (Peters et al, 2009; Niemeier et al, 2010; Hu et al, 2011; Park et al, 2011; Elebro et al, 2014).

Благоприятные эффекты лечения тамоксифеном у пациентов с ЭР + сохранялись независимо от статуса АР. И хотя в текущей когорте наблюдалось улучшение специфической выживаемости при раке молочной железы, группа AR- имела сходную тенденцию, и тест взаимодействия не был значимым. В предыдущем исследовании AR-статус предсказывал хороший ответ на тамоксифен у пациентов с ER + (Park et al, 2012). Тем не менее, эти данные получены от когорты с различными срезами АР и более высокой оценкой в популяции пациентов по сравнению с нашей, что затрудняет сравнение результатов. De Amicis и соавторы (2010) продемонстрировали, что AR может представлять собой возможный механизм устойчивости к тамоксифену, однако эти данные основаны на анализе in vitro и небольшом ( n = 9) образце пациента, и в настоящем исследовании такая связь не может быть обнаружена.,

Хотя способность нацеливаться на АР с использованием SERM открывает новые возможности для лечения, клиническая польза антиандрогенного лечения у пациентов с АР + была показана 40 лет назад при метастатическом раке молочной железы при введении дигидротестостерона и флуоксиместерона (Goldenberg, 1964; Goldenberg et al, 1975; Manni et al., 1981). Несмотря на преимущества, эти методы лечения вышли из употребления из-за вирилизирующих побочных эффектов и появления SERM. Недавно было показано, что группы ER- и AR + извлекают выгоду из современной терапии андрогенами (Doane et al, 2006). Кроме того, Lehmann et al. (2011) показали, что клетки TNBC и AR + хорошо реагируют на антагонист AR бикалутамид. Недавно было завершено клиническое исследование, в котором изучались клинические результаты бикалютамида у пациентов с IV стадией заболевания AR +, ER и PgR- (NCT00468715), результаты показали, что лечение хорошо переносилось и давало клинический эффект (Gucalp et al, 2013). Два этапа 2 клинических испытаний (NCT02353988 и NCT02348281) оценивают пользу бикалутамида в TNBC, результаты этих исследований с нетерпением ожидаются. Кроме того, недавно был представлен первый предварительный просмотр результатов клинического испытания NCT01889238, изучающего действие энзалутамида при TNBC, что указывает на клиническую пользу Traina et al (2015). В дополнение к ER-когортам, Overmoyer (2014) показывают, что нацеливание на AR с использованием селективного модулятора AR Enobosarm при ER + рак молочной железы хорошо переносится и имеет значительную клиническую пользу. Эти новые варианты лечения предоставляют важную возможность в лечении пациентов с АР +.

Известные ограничения этого исследования заключаются в том, что использование ретроспективных материалов может привести к потенциальной предвзятости при отборе пациентов для текущего исследования. Кроме того, хотя у пациентов, которые были включены в это исследование, не было выявлено предвзятости, для которых нельзя было бы окрашивать АР, невозможно определить, будут ли эти пациенты изменять результаты. Кроме того, введение тамоксифена, проводимое в этом исследовании, следует более старому клиническому подходу - 40 мг в день по сравнению с 20 мг в день, который является текущим стандартом, это может снизить внешнюю достоверность этих результатов. Другим возможным результатом более высокой дозы тамоксифена может быть усиление антагонизма к АР по сравнению с 20 мг (Mangerini et al, 2012; Piccolella et al, 2013). В этом исследовании ER1% ER был определен как положительный, что является клинической практикой в нескольких странах, однако аналогичные результаты были получены, когда 10% ER был установлен в качестве предела для положительной ER.

Заключение

Мы показываем, что AR-статус может быть использован для выявления подгруппы пациентов с опухолями ER-, получающих пользу от адъювантного лечения тамоксифеном. Мы интерпретируем это как означающее, что пациенты с опухолями ER могут проходить тестирование опухолей на АР и могут быть кандидатами на терапию тамоксифеном. Мы также определили подгруппу пациентов с TNBC, у которых были опухоли AR +, которые можно лечить тамоксифеном для улучшения результата. Эти гипотезы, генерирующие наблюдения, нуждаются в подтверждении дальнейшими исследованиями с большим количеством пациентов с ER и TNBC в будущих когортах.

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ПРИНЦИПЫ ЭНДОКРИННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ

Представления о гормональной чувствительности опухолей были значительно расширены в связи с открытием стероидных рецепторов в опухолевых клетках разного происхождения. Гормоны не могут "завести" деление опухолевых клеток иначе как от взаимодействия с соответствующим рецептором. Открытие рецепторов привело к новому, весьма продуктивному в онкологии направлению - созданию антигормонов (антиэстрогенов, антиандрогенов, антипрогестинов).

Гормоны могут стимулировать рост опухолей или вызывать их регрессию. Гормональная зависимость опухолевых клеток разных органов не одинакова. Почти 100% опухолей предстательной железы чувствительны к антиандрогенной терапии, но лишь одна треть больных раком молочной железы чувствительна к антиэстрогенному лечению.

Эндогенные эстрогены - основная мишень эндокринной терапии рака молочной железы. Разнообразны лишь пути контроля их действия: либо это антиэстрогены, которые прерывают связь циркулирующих эстрогенов с рецепторами, либо это ароматазные ингибиторы, которые мешают синтезу эстрогенов из андростендиона, либо это манипуляции на гипофизе или группа LH-RH аналогов, опосредованно угнетающих функцию яичников, либо это хирургическое или лучевое выключение яичников или надпочечников, также имеющих целью снизить биосинтез эстрогенов в этих железах, либо это применение андрогенов, являющихся прямыми антагонистами эстрогенов, или прогестинов, подавляющих уровень эстрогенов.

Эстрогены, диффундируя через плазменную мембрану, соединяются с ядерным эстрадиоловым рецептором, внося в белок, из которого он состоит, стероидную структуру; затем происходит димеризация 2-х комплексов и соединение с элементом эстрогенного ответа в ДНК. Эти события являются причиной мобилизации других белков, называемых коактиваторами, которые формируют транскрипционный комплекс в ДНК. Таким образом, эстроген-индуцированные белки регулируют пролиферацию опухолевых клеток молочной железы. Под влиянием эстрогенного контроля сами клетки синтезируют и секретируют свои собственные факторы роста, которые оказывают стимулирующее аутокринное или паракринное действие. В регуляторном "оркестре" пролиферации опухолевых клеток, дирижером которого являются эндогенные эстрогены, участвуют трансформирующие факторы роста a и b , инсулиноподобные факторы роста 1 и 2, фактор роста тромбоцитарного происхождения катепсин D, фибробластный фактор роста, циклины и т.д.

Наличие или отсутствие стероидных рецепторов стало не только фактором, определяющим показания к эндокринной терапии у больных раком молочной железы; этот феномен является прогностическим в отношении жизни у больных с операбельным РМЖ наряду с констатацией регионарных метастазов в лимфоузлах.

Всех больных делят на 4 группы в порядке возрастания риска неблагоприятных исходов болезни:

стероидные рецепторы положительны, подмышечных метастазов нет;
стероидные рецепторы отрицательны, подмышечных метастазов нет;
стероидные рецепторы положительны, в регионарных лимфоузлах метастазы;
стероидные рецепторы отрицательны, в регионарных лимфоузлах метастазы.

Назначать гормоны без определения рецепторов гораздо дороже для онкоучреждений и даже вредно больным с низкой и не известной врачам гормоночувствительностью опухоли.

Андрогены в развитии рака предстательной железы играют роль, похожую на ту, что приписывается эстрогенам при раке молочной железы.

Дигидротестостерон соединяется с андрогенными рецепторами, находящимися в ядрах простатических клеток. В норме генная регуляция, связанная с андрогенами, характеризуется тремя процессами.

После образования комплекса андрогена, андрогенного рецептора и зоны андрогенного ответа ДНК инициируется благодаря транскрипционному влиянию позитивных генов новый раунд синтеза ДНК и пролиферации недифференцированных и инволютивных клеток простаты (инициация).

Когда простата приобретает нормальный размер в присутствии высокого уровня андрогенов, вступает в "игру" транскрипция тормозных генов, приводящая к сохранению определенного лимита клеток и синтеза ДНК. Этот вид регуляции называется негативным.

Когда секреция андрогенов прекращается или уменьшается, начинают функционировать так называемые андроген-репрессированные гены, вследствие чего наблюдается физиологическая гибель клеток - апоптоз. Клинически это проявляется атрофией ткани.

Опухолевая трансформация эпителиальных клеток простаты связана с извращением андрогенного контроля со стороны позитивных, негативных и андроген-репрессорных генов. Когда отмечается делеция негативного типа генной регуляции (нет механизма ограничения числа клеток и их физиологической смерти), в опухоли есть клоны клеток андроген-чувствительные и андроген-независимые. При дальнейшем прогрессировании отмечается нарушение генов позитивной регуляции (инициация клеточного деления). В этой ситуации опухоль становится андроген-независимой.

Принятые в клинической практике лечения рака простаты гормональные воздействия направлены на подавление эндогенных андрогенов: антиандрогены, связывающие андрогенные рецепторы и мешающие их взаимодействию с зоной андрогенного ответа ДНК, орхэктомия или RH-LH аналоги, прерывающие синтез андрогенов в яичках, эстрогены, прямые антагонисты андрогенов, и т.д. Поэтому при прогрессировании опухолей на фоне кастрационного уровня тестостерона бессмысленно менять эндокринные препараты - опухоль простаты превратилась в андрогеннезависимую.

Эталонным антиэстрогеном остается тамоксифен. Остановимся кратко на его адъювантной и лечебной роли.

Адъювантное применение тамоксифена в течение 5 лет у больных РМЖ с положительными рецепторами в менопаузе уменьшает число смертей на 17-21% по сравнению с контролем. "Соревнуются" за первое место для адъювантной терапии у больных в менопаузе другие антиэстрогены - ралоксифен, идоксифен, фазлодекс, а также ингибиторы ароматазы - аримидекс, летрозол и экземестан.

Адъювантная терапия тамоксифеном у менструирующих больных с положительными рецепторами менее активна, чем у пациенток в менопаузе: смертность по сравнению с контролем уменьшается на 6%. Для адъювантной терапии менструирующих больных прибегают одновременно с назначением тамоксифена к кастрации или использованию его совместно с аналогами RH-LH.

У диссеминированных больных РМЖ в менопаузе эффектом или длительной стабилизацией отвечают от 33 до 50% больных. Тамоксифен - незаменимый препарат у пациенток РМЖ в возрасте старше 80 лет. Отягощенные многими неопухолевыми болезнями, такие женщины часто не могут перенести ни операцию, ни облучение, ни химиотерапию. Тамоксифен может продлить их жизнь, привести к ремиссии, даже полной, и при наличии только первичной опухоли и при диссеминации.

Тамоксифен применяют также для лечения РМЖ у мужчин, а также больных раком тела матки, раком яичников, меланомой, раком поджелудочной железы, карциноидными опухолями, мезотелиомой, раком почки, раком предстательной железы, глиальными опухолями, астрацитомами. Описан эффект тамоксифена при десмоидах и гемангиоэндотелиомах.

Перспективными новыми антиэстрогенами являются: а) ралоксифен, примененный в программах профилактики остеопорозов у здоровых женщин в менопаузе; препарат сократил заболеваемость РМЖ на 50%; б) идоксифен, проявляющий активность при РМЖ при резистентности к тамоксифену; в) фазлодекс - стероидный антиэстроген, захватывающий большее число рецепторов, чем тамоксифен.

Относительно новым направлением в эндокринной терапии рака является ингибиция ароматазы - фермента, отвечающего за синтез эстрона из андростендиона. Основное место синтеза эстрогенов у менструирующих женщин - яичники. При менопаузе функция яичников прекращена, и главным источником эстрона становятся жировая клетчатка, печень, мышцы и раковые опухоли молочной железы. У менструирующих женщин и в менопаузе синтез эстрона катализируется ароматазой. Но у менструирующих он контролируется по законам обратной связи LH и FSH. Эти гормоны гипофиза "работают" синхронно и отвечают за постоянный баланс "сырья " (андростендиона) и "наработчика" (ароматазы).

Низкий уровень эстрогенов стимулирует экспрессию гипофизом гонадотропинов, которые подстегивают синтез андростендиона в тека клетках и ароматазы в гранулярных клетках. Таким образом, ингибиторы ароматазы не активны у менструирующих больных РМЖ. У пациентов в менопаузе ось гипоталамус-гипофиз-яичники разорвана, и подавление ароматазы прерывает предпоследнюю стадию эстрогенного синтеза и значительно снижает циркуляцию эндогенных эстрогенов (более чем на 80%) и их пагубное влияние на рост РМЖ.. К ингибиторам ароматазы последнего поколения, селективным и мало токсичным, относят нестероидные летрозол и аримидекс и стероидный экземестан или аромазин.

Летрозол подавляет ароматазную активность во много раз сильнее, чем другие ингибиторы. Например, эта активность подавляется летрозолом в 170 раз выше, чем от наиболее доступного по ценам и не очень селективного аминоглютетимида. Вместе с тем, показатели степени ароматазного подавления не могут считаться надежными прогностическими критериями клинической противоопухолевой активности, которая от аминоглютетимида всего на 7% ниже, чем от летрозола. Тем не менее, ремиссии от летрозола дольше, чем от аминоглютетимида, смертность на 16% меньше, а сроки жизни на 8 месяцев больше. Летрозол вытеснил прогестины на 3 линию лечения диссеминированного РМЖ у женщин в менопаузе и по показателям непосредственного эффекта, и по меньшей токсичности.

Летрозол нашел применение и как неоадъювантное средство 1-й линии эндокринной терапии у больных с относительно небольшим опухолевым процессом. При первичной опухоли >3 см и отсутствии отдаленных метастазов удалось добиться уменьшения объема опухоли на 87%.

Для аримидекса также доказаны преимущества по сравнению с мегейсом при лечении РМЖ в менопаузе. На 10% больше от первого препарата была 2-х летняя выживаемость, на 5 месяцев длительнее была медиана выживаемости при меньшей токсичности. Аримидекс оказался активным при резистентности к тамоксифену и аминоглютетимиду. Известны также исследования роли неоадъювантного применения аримидекса. Первичная опухоль уменьшается в среднем на 80-88%.

Проводятся широкие сравнительные исследования 1-й линии адъювантной роли аримидекса и тамоксифена. Пока установлена большая токсичность тамоксифена.

Следует остановиться еще на одном вопросе, касающемся сравнения летрозола и аримидекса. Завершенных прямых сравнительных клинических исследований нет. Сравнение летрозола с мегейсом выявило разницу в непосредственной эффективности в пользу летрозола и его лучшую переносимость и не установило различий в выживаемости больных. Сравнение аримидекса с мегейсом выявило разницу в средней продолжительности жизни и выживаемости в пользу аримидекса, а также его лучшую переносимость, чем мегейса, и не установило различий в непосредственной эффективности 2-х препаратов.

В онкологии есть трудные вопросы, связанные с близкими эффектами в отношении опухоли таксола и таксотера, тамоксифена и торемифена, доксорубицина и эпирубицина и т.д. Будущее, возможно, более рельефно покажет преимущества того или иного ингибитора ароматазы.

Антиандрогены касодекс, флутамид, андрокур, анандрон связывают андрогенные рецепторы в ядрах клеток мишеней, прерывая взаимодействие андрогенов с рецепторами и комплекса андроген-рецептор с ДНК. Комплекс антиандроген-андрогенный рецептор не способен, в отличие от комплекса андроген-андрогенный рецептор, стимулировать транскрипцию андроген регулируемых генов.

Антиандрогены + орхэктомия или + применение аналогов LH-RH гормонов обуславливает полную андрогенную блокаду - метод выбора для лечения больных с диссеминированным раком простаты. Результаты применения гормонов на более ранних этапах болезни пока противоречивы.

Оригинальной является концепция прерывистой эндокринной терапии. Тактика сохранения чувствительных к андрогенам клонов опухолевых клеток позволяет сделать болезнь хронической, более продолжительной и менее злокачественной, более длительное время чувствительной к гормонам.

Особое место в эндокринотерапии опухолей принадлежит аналогу соматостатина - сандостатину. Этот пептидный гормон подавляет секрецию многих гормонов и ферментов и в результате способен оказывать противоопухолевый эффект при опухолях островкового аппарата поджелудочной железы, раке этого органа, карциноидах, медуллярном раке щитовидной железы.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей.

2. Stewart A.J., Westley B.R., May F.E.B. Modulation of the proliferative response of breast cancer cells to growth factors by estrogen. Br.j.Canc. 1992; 66:640-648.

3. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы. В кн. "Новое в терапии рака молочной железы". Ред. Переводчикова Н.И., 1998, стр. 19-23.

4. Osborne C.K., Arteaga C.L. Autocrine and paracrine growth regulation of breast cancer: clinical implication. Br. Canc. Res. Treat. 1990,158:3-11.

5. Osborne K. Recent changes in the adjuvant treatment of breast cancer. In "Breast Cancer Perspectives on Data and Developments" San Antonio 1999, 31-34.

6. Gershanovich M., Chandri H.A., Campos D., et.al. Letrоzol a new oral aromatase inhibitor: randomized trial comparing 2,5 mg daily, 0,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann. Oncol. 1998(9):639-645.

7. Dixon J.M., Love G.D.B., Tucher S., et.al. Letrоzole as primary medical therapy for locally advanced and large operable breast cancer. Proc. ASCO 1998, ab. 104.

8. Jonat W., Howell A., Blomqist C. et.al. A randomized trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrazole with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur. J.Canc. 1996, 32:A:404-412.

9. Dixon M.J., Renshow L., Bellamy C., et.al. Arimidex as neoadjuvant therapy causes large reduction in tumor volume in postmenopausal women with large operable breast cancer. Proc. ASCO 1999, ab. 345.

10. Nabholtz J.M. Results of a North American first-line trial comparing "Arimidex" with tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Satel. Symp. Astra Zeneca ECCO 10, 1999.

11. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М., 1999.

12. Горбунова В.А., Орел Р.Ф., Егоров Г.Н. Редкие опухоли АПУД системы (карциноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (клиника, диагностика, лечение). М., 1999.

Читайте также:

Андрогеновые рецепторы при раке молочной железы

Популярные посты

Предметы

Аннотация

методы

Результаты:

статистический анализ

AR является прогностическим маркером у пациентов с TNBC

Экспрессия AR у пациентов с опухолями ER + с лечением тамоксифеном или без него

Экспрессия AR и специфическая выживаемость при раке молочной железы

обсуждение

Заключение

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ