Альфа интерферон при миеломе

Фармдействие

Смесь различных подтипов натурального интерферона альфа из лейкоцитов крови человека. Оказывает противовирусное, антипролиферативное, иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Механизм противовирусного действия заключается в создании защитных механизмов в неинфицированных вирусом клетках: изменение свойств клеточных мембран, предотвращающих проникновение вируса внутрь клетки; инициирование синтеза ряда специфических ферментов, предотвращающих репликацию вирусной РНК и синтез белков вируса. Антипро-лиферативное действие обусловлено прямыми механизмами, вызывающими изменения в цитоскелете и мембране клетки, регулирующими процессы дифференцировки и клеточного метаболизма, которые в свою очередь препятствуют пролиферации клеток, в особенности опухолевых. Способствует модулированию экспрессии некоторых онкогенов (myc, sys, ras), что позволяет "нормализовать" неопластическую трансформацию клеток и тем самым ингибировать опухолевый рост. Иммуномодулирующее действие обусловлено стимулированием активности макрофагов и естественных киллерных клеток (макрофаги вовлекаются в процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, а естественные киллерные клетки участвуют в иммунном ответе организма на опухолевые клетки).

Фармакокинетика

При в/в введении быстро поступает в плазму. В течение 24 ч его концентрация в крови постепенно снижается ниже минимально идентифицируемого содержания. При в/м и п/к введении определяемые концентрации сохраняются более длительно. При в/м введении абсорбция препарата из места введения осуществляется практически полностью. TCmax - 1-6 ч, затем содержание в крови постепенно падает до его полного исчезновения через 18-36 ч. В системном кровотоке распространяется 70% введенной дозы. T1/2 - 4-12 ч (зависит от полноты абсорбции). Проникает через ГЭБ в очень ограниченном количестве, а также в грудное молоко. Циркулирующий интерферон альфа элиминируется путем связывания с рецепторами клеток и последующего проникновения в клетки, а также путем распада и выведения почками (путем клубочковой фильтрации). Не кумулирует.

Показания

Парентерально:
острый гепатит В,
хронический активный гепатит В,
хронический гепатит С,
остроконечные кондиломы,
клещевой энцефалит (в т.ч. менингеальная форма),
волосатоклеточный лейкоз (трихолейкоз),
множественная миелома,
неходжкинская лимфома,
кожная T- клеточная лимфома (грибовидный микоз, синдром Сезари),
саркома Капоши на фоне СПИДа (у пациентов, не имеющих в анамнезе острых инфекций),
хронический миелолейкоз,
карцинома мочевого пузыря,
карцинома почки,
меланома,
респираторный папилломатоз гортани (со следующего дня после удаления папиллом),
первичный (эссенциальный) и вторичный тромбоцитоз,
переходная форма хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза,
ретикулосаркома.
Ректально - в комплексе с базисной терапией:
геморрагическая лихорадка с почечным синдромом,
вторичные иммунодефицитные состояния,
острый гепатит В у детей 2-12 лет.
Местно - интраназально:
грипп, ОРВИ (лечение и профилактика);
инстилляции в конъюнктивальный мешок - вирусные заболевания глаз (кератит, кератоувеит, конъюнктивит).

Противопоказания

Гиперчувствительность, аутоиммунные заболевания (в т.ч. в анамнезе), ХСН, острый инфаркт миокарда, сахарный диабет с кетоацидозом, заболевания легких, ветряная оспа, Varicella zoster, печеночная и/или почечная недостаточность, хронический гепатит, цирроз печени, хронический гепатит у пациентов, получающих или недавно получавших терапию иммунодепрессантами (не считая недавнего прекращения проводившегося лечения ГКС), аутоиммунный гепатит, тяжелые психические нарушения (в т.ч. в анамнезе), эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС, период лактации, заболевания щитовидной железы, течение которых невозможно контролировать с помощью традиционного лечения (при терапии гепатита ни А ни В, гепатита В).
С осторожностью. Аритмии, постинфарктный кардиосклероз, простой герпес (в т.ч. в анамнезе), угнетение костномозгового кроветворения, беременность, детский возраст.

Дозирование

П/к, в/м; максимальные дозы - в/в капельно, медленно (в течение 30-60 мин). Необходимую дозу предварительно разводят 50 мл 0.9% раствора NaCl (12 млн МЕ).
При волосатоклеточном лейкозе рекомендуемая начальная доза - по 3 млн МЕ в сутки в течение 6 мес. В случае неэффективности терапии препарат отменяют; если наблюдается положительная динамика, то следует продолжать лечение вплоть до улучшения гематологических показателей, а после достижения стабильности проводят терапию еще в течение 3 мес по 3 млн МЕ 3 раза в неделю.
При множественной миеломе начальная доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю с еженедельным увеличением до максимально переносимой дозы - 9-18 млн МЕ 3 раза в неделю. Данный режим следует поддерживать в течение неограниченного времени, кроме тех случаев, когда заболевание развивается слишком быстро или появляется непереносимость препарата пациентом. При неходжкинской лимфоме начальная доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 2 нед, далее рекомендуемая доза - 6 млн МЕ 3 раза в неделю; с 14 нед - 3 млн МЕ 3 раза в неделю.
Поддерживающая терапия после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без) - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение не менее 12 мес. При кожной T - клеточной лимфоме: - 1-3 день - 3 млн МЕ/су т, 4-6 день - 9 млн МЕ/сут, 7-84 день - 18 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 18 млн МЕ) 3 раза в неделю. При хроническом миелолейкозе и тромбоцитозе при хроническом миелолейкозе: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 6 млн МЕ/сут, 7-84 день - 9 млн МЕ/сут, курс - 8-12 нед. После стабилизации количества лейкоцитов кратность введения - 3 раза в неделю. Данный режим следует поддерживать в течение неограниченного времени, кроме тех случаев, когда заболевание развивается слишком быстро или появляется непереносимость препарата пациентом.
При тромбоцитозе при миелопролиферативных заболеваниях (кроме хронического миелолейкоза): 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-30 день - 6 млн МЕ/ сут.
При саркоме Капоши: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн МЕ/сут, 7-9 день - 18 млн МЕ/сут, при переносимости 10-84 день - до 36 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 36 млн МЕ) 3 раза в неделю.
При почечной карциноме: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн МЕ/ сут, 7-9 день - 18 млн МЕ/сут, при переносимости 10-84 день - до 36 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 36 млн МЕ) 3 раза в неделю; продолжительность лечения составляет от 8-12 нед до 16 мес. При комбинированной терапии с винбластином - 3 млн МЕ 3 раза в неделю, во вторую неделю - 9 млн МЕ 3 раза в неделю, затем по 18 млн МЕ 3 раза в неделю. В течение этого периода винбластин вводится в дозе 0.1 мг/кг 1 раз в неделю. Продолжительность терапии - 3-12 мес. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 мес после ее наступления.
Меланома - 18 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 8-12 нед; поддерживающая доза - 18 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 8-12 нед; при наличии положительного эффекта терапию продолжают до 17 мес, при отсутствии - прекращают.
При остром гепатите B (легких, среднетяжелых и тяжелых формах) назначают по 1 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 5-6 дней, затем еще в течение 5 дней вводят по 1 млн МЕ/сут. При необходимости курс лечения может быть продолжен - по 1 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 2 нед. Курсовая доза - 15-21 млн МЕ.
При хроническом активном гепатите В (в т.ч. дельта-положительном хроническом гепатите В) рекомендуемая доза - 4.5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. Если количество маркеров репликации вируса или поверхностного антигена вируса гепатита В не уменьшается после 1 мес лечения, то следует увеличить дозу до 6 млн МЕ 3 раза в неделю. При отсутствии улучшения через 3-4 мес курс лечения следует прекратить. При хроническом гепатите С назначают по 3-6 млн МЕ 3 раза в неделю, продолжительность лечения - до 3 мес; поддерживающая доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение еще 3-9 мес (для закрепления ремиссии больным с нормализовавшейся активностью АЛТ в плазме). Если в течение 16 нед от начала терапии не наступает снижение активности "печеночных" трансаминаз, то лечение следует прекратить.
При остроконечных кондиломах доза составляет 0.1-1 млн МЕ (в зависимости от площади поражения) 3 раза в неделю. Препарат вводят тонкой иглой в основание поврежденного участка; следует подсчитывать количество повреждений для расчета общей одномоментно вводимой дозы, которая не должна превышать 3 млн МЕ. Каждый цикл терапии включает введение 3 доз в неделю в течение 3 нед. Улучшение обычно отмечается через 4-6 нед от начала первого цикла терапии. В некоторых случаях следует повторить цикл лечения с использованием аналогичных доз. При клещевом энцефалите (в т.ч. при менингеальной форме) вводят по 1-3 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней. Затем переходят на поддерживающую терапию по 1-3 млн МЕ через каждые 2 дня 5 раз. Первичный и вторичный тромбоцитоз - 2 млн МЕ/сут 5 дней в неделю в течение 4-5 нед. Если число тромбоцитов через 2 нед не уменьшится, дозу увеличивают до 3 млн МЕ/сут, при отсутствии эффекта к концу 3 нед дозу повышают до 6 млн МЕ/сут. При исходной тромбоцитопении (менее 15 G/л) начальная доза - 0.5 млн МЕ/сут.
При переходной фазе хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза - 1-3 млн МЕ в день по схеме.
Местно. Интраназально (содержимое ампулы растворяют в 2 мл дистиллированной воды - 40 кап), для лечения гриппа и ОРВИ в первые часы заболевания закапывают в каждый носовой ход по 3-4 кап (около 0.2 мл) каждые 15-20 мин в течение 3-4 ч, затем 4-5 раз в сутки в течение 3-4 сут. Для профилактики гриппа и ОРВИ - по 5 кап 2 раза в сутки (пока сохраняется опасность инфицирования).
В конъюнктивальный мешок: содержимое ампулы растворяют в 1 мл стерильной дистиллированной воды. В острой стадии заболевания закапывают по 2-3 кап (около 0.1 мл) в каждый глаз 3-10 раз в день в сочетании с симптоматическим лечением. По мере стихания воспалительного процесса число закапываний уменьшают до 5-6 раз в день. Курс лечения - 12-14 дней, при необходимости - до 30 дней.
Ректально. При геморрагической лихорадке с почечным синдромом и вторичных клеточных иммунодефицитных состояниях назначают в суточной дозе 120 тыс. МЕ (1 свеча 4 раза в сутки с перерывом в 6 ч) либо по 60 тыс. МЕ 2 раза в сутки с перерывом 8 ч). Курс лечения - 7-14 дней. При остром гепатите В у детей назначают по схеме: с 1 по 3 день - по 40 тыс. МЕ 2 раза в день, с 4 по 7 день - 40 тыс. МЕ 1 раз в день, с 8 по 14 день - 40 тыс. МЕ через день. Курс лечения - не более 14 сут. Курсовя доза - 560 тыс. МЕ.

Побочные эффекты

Гриппоподобный синдром: миалгия, лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, в меньшей степени - артралгия, боль в спине (возникает у большинства пациентов, симптомы наиболее выражены в первую неделю и постепенно ослабевают, в результате тахифилаксии, на 2-4 нед).
Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, тошнота, довольно часто - рвота, диарея, изменение вкусовых ощущений, "металлический" привкус во рту, сухость во рту, боль в животе, уменьшение массы тела, редко - язвенный стоматит, запоры, метеоризм, изжога, усиление перистальтики, повышение активности "печеночных" трансаминаз, очень редко - печеночная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения: анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны ССС: транзиторное снижение или повышение АД, аритмии (суправентрикулярные), боли в грудной клетке.
Со стороны нервной системы: головокружение, снижение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания (пожилые пациенты или высокие дозы), беспокойный сон, сомнолепсия, спутанность сознания, тревожность, парестезии, онемение конечностей или лица, судороги икроножных мышц.
Со стороны органов чувств: неясность зрения ("пелена" перед глазами), ишемическая ретинопатия.
Со стороны кожных покровов: алопеция, сухость кожи, зуд, гипергидроз. Аллергические реакции: кожная сыпь. Прочие: нарушение функции щитовидной железы.

Взаимодействие

Нарушает метаболизм циметидина, фенитоина, варфарина, теофиллина, диазепама, пропранолола.
Следует избегать комбинаций с ЛС, угнетающими ЦНС, иммунодепрес-сантами, этанолом. Возможно усиление нейротоксического, гематотоксического и кардиотоксического действия ЛС, назначавшихся ранее или одновременно.

Особые указания

Во время лечения контролировать содержание форменных элементов крови и функцию печени. При тромбоцитопении, с числом тромбоцитов менее 50 тыс./мкл следует вводить п/к. При возникновении у пожилых больных, получающих высокие дозы, побочных эффектов со стороны ЦНС следует тщательно обследовать пациента и при необходимости прервать лечение; выраженность побочных эффектов снижается при введении непосредственно перед сном. Для смягчения выраженности гриппоподобного синдрома рекомендуется одновременное назначение парацетамола.
Пациентам следует проводить гидратационную терапию, особенно в начальном периоде лечения.
У больных гепатитом С на фоне лечения могут иногда наблюдаться нарушения функции щитовидной железы, выражающиеся в гипо- или гипертиреозе, поэтому курс лечения следует начинать при исходно нормальном содержании ТТГ в крови.
Проникает в грудное молоко, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Принципиально новый этап в терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ) начался с 80-х годов XX в. после появления в арсенале лечебных средств ИФН-а. При хроническом миелолейкозе препарат впервые начали применять в США в М. D. Anderson Cancer Center в 1981 г. Уже в первой публикации сообщалось, что при назначении человеческого лейкоцитарного ИФН-а в хронической стадии болезни в дозе от 3 до 9 MU сут (1 MU = 1 000 000 ME) в течение 2—3 мес у большинства больных получены гематологические ремиссии. Дальнейшие исследования показали, что ИФН-а является уникальным препаратом для лечения больных ХМЛ, так как позволяет получить гематологическую ремиссию и снизить уровень лактатдегидрогеназы и витамина В12, чего никогда не удавалось добиться цитостатическими препаратами. Сенсационным оказалось сообщение о том, что у 41 % больных уменьшилось количества Ph-позитивных клеток.

С внедрением в клиническую практику рекомбинантного ИФН-а во всех странах началось его активное использование, в том числе при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ). Была изучена эффективность различных доз и режимов применения препарата. При ежедневной дозе 2—4 MU/m2 частота гематологического ответа с количеством лейкоцитов 9•109/л и менее и нормализацией лейкоцитарной формулы регистрировалась в 31—38 %, частота цитогенетического ответа — у 18—22 %, а полные цитогенетические ремиссии получены у 0—6—7 % больных. Даже в тех исследованиях, в которых с помощью указанных доз интерферона было получено большое число полных гематологических ремиссий, частота цитогенетического ответа не превышала указанных значений.

В то же время при ежедневной дозе ИФН-а 5 MU/м2 гематологический ответ был достигнут у 59—80%, цитогенетический — у 55—56%, полные цитогенетические ремиссии — у 26—32 % больных. Отечественный опыт подтверждает эти данные. В РАМН при начале лечения ИФН-а на первом году хронической стадии в дозе 3—5 MU через день цитогенетический ответ получили у 33 % больных, а в дозе 5—10 MU сут — у 84 %. Достоверное достижение лучших результатов при дозе интерферона 5 MU/м2 в день по сравнению с меньшими ежедневными дозами или назначением 5 MU/m2 3 раза в неделю подтверждено рандомизированными исследованиями.

Лечение интерфероном впервые привело к получению большого числа не только клинико-гематологических, но и цитогенетических ответов. Для реальной оценки и корректного сравнения результатов разных авторов были установлены следующие единые критерии гематологической и цитогенетической ремиссии, которые в настоящее время являются общепринятыми для оценки эффективности терапии ХМЛ:
- полная гематологическая ремиссия: количество лейкоцитов не превышает 10•10 9 /л, лейкоцитарная формула нормальная, количество тромбоцитов не более 450•10/л, симптомы болезни отсутствуют.
- частичная гематологическая ремиссия: количество лейкоцитов не превышает 10•10 9 /л, но в крови обнаруживаются незрелые гранулоциты, или остается увеличенной селезенка, или тромбоцитоз, однако эти признаки по величине не должны составлять более 50 % от исходных.

Цитогенетический ответ:
- полная онтогенетическая ремиссия: в крови и костном мозге цитогенетическими методами, в том числе методом FISH, не удается обнаружить Рп-по-зитивных клеток;
- частичная цитогенетическая ремиссия: удается обнаружить от 1 до 34 % Ph-позитивных клеток;
- большой цитогенетический ответ: сумма полных и частичных цитогенетических ремиссий;
- минимальный цитогенетический ответ: обнаруживается от 35 до 95 % Ph-позитивных клеток;
- отсутствие цитогенетического ответа: все исследованные клетки крови и костного мозга являются Ph-позитивными.

Анализ результатов многочисленных публикаций об использовании ИФН-а показал, что его применение позволяет получить полные гематологические ремиссии у 70—80 % ранее не леченных больных и почти у такого же числа уже получавших лечение цитостатическими препаратами. Цитогенетический ответ зарегистрирован почти у 60 % больных, в том числе большой цитогенетический ответ — у 20—40 % больных. Частота полных цитогенетических ремиссий составляет 13—32 %. Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах и включавших суммарно данные о более 2000 больных в хронической стадии хроническим миелоидным лейкозом, показали достоверное увеличение продолжительности жизни при лечении ИФН-а: медиана выживаемости при лечении миелосаном или гидроксимочевиной составляла 41—56 мес, интерфероном — 61—72 мес, а в отдельных наблюдениях еще более.

Так, по данным Н. Kantarjian и соавт., общая медиана выживаемости при лечении интерфероном составила 89 мес, а в группе больных с благоприятным прогнозом — 104 мес. Даже у больных с неблагоприятным прогнозом медиана выживаемости при лечении ИФН-а превышает таковую у больных, леченных миелосаном или гидроксимочевиной. Метаанализ показал, что лечение интерфероном на 15 % увеличило 5-летнюю выживаемость по сравнению с полученной при цитоста-тической терапии. Предполагаемая на основании этих расчетов 10-летняя выживаемость должна составить 40 %, а для больных с полной цитогенетической ремиссией — 80 %. Как известно по данным всех публикаций, при цитостатической терапии 10-летний срок переживают лишь 5 %, в редких наблюдениях — 10 % больных.

В большинстве исследований показано, что продолжительность жизни связана с цитогенетическим ответом на терапию. Так, по данным М. D. Anderson Cancer Center, при лечении интерфероном 5-летняя выживаемость составила 90 % среди больных с полной цитогенетической ремиссией, 88 % — с частичной, 76 % — с малым цитогенетическим ответом и 38 % среди больных с отсутствием цитогенетического ответа. Аналогичные данные получены в других исследованиях: 3 года прожили 100 % больных при наличии цитогенетического ответа, 72 % — при его отсутствии, 5-летняя выживаемость составила 100 % в группе больных с полной цитогенетической ремиссией, 92 % — с частичной, 59 % — с малым цитогенетическим ответом, 47 % — с отсутствием цитогенетического ответа.

К сожалению, когда не только цитогенетическими методами, но и с помощью ПЦР не удается определить наличие Ph-позитивных клеток, полная цитогенетическая ремиссия в большинстве случаев оказывается временной. Показано, однако, что даже при отсутствии цитогенетического ответа 5-летняя выживаемость больных, получающих интерферон, выше, чем при лечении цитостатическими препаратами без интерферона, — 47 % и 34 % соответственно. Наши наблюдения подтверждают эти данные. Это показывает, что даже при отсутствии цитогенетического ответа, но при хорошей переносимости ИФН-а и отсутствии объективных побочных проявлений терапию интерфероном следует продолжать на протяжении всей хронической стадии заболевания.

При использовании ИФН-а в дозе 5 MU/м2 ежедневно у подавляющего числа больных гематологическая ремиссия достигается в течение 3—6 мес, а цитогенетический ответ в тех случаях, когда его удается получить, —в течение 12 мес. У ряда больных, вначале продемонстрировавших лишь минимальный ответ, в течение 18—24 мес удается получить большой цитогенетический ответ. Это показывает, что оценку чувствительности больного к ИФН-а следует проводить не ранее указанного срока.

Отмечена связь продолжительности жизни и времени ответа на терапию ИФН-а. Достоверно выше 5-летняя выживаемость среди больных, у которых полная гематологическая ремиссия получена в течение первых 8 мес терапии и цитогенетическая — в течение 24 мес, чем у ответивших на терапию ИФН-а позже (соответственно 78 и 48 % для гематологической ремиссии, 88 и 65 % для цитогенетической). Наиболее часто большой цитогенетический ответ удается получить у больных, у которых полная гематологическая ремиссия достигается в течение первых 3 мес лечения гидроксимочевиной и интерфероном. В этой же группе получена наилучшая 5-летняя выживаемость.

В костно-мозговом пунктате у больных хроническим миелоидным лейкозом в состоянии полной цитогенетической ремиссии обнаруживаются Ph-позитивные CD34+-клетки. В связи с этим высказывается мнение, что лечебное действие ИФН-а при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) обусловлено не элиминацией Ph-позитивных клеток, а восстановлением нормальных взаимоотношений между ними и микроокружением. Это обеспечивает подавление роста чрезмерно пролиферирующего клона, каковым является Ph-позитивный клон при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ). Может иметь значение и обнаруженное при воздействии ИФН-а увеличение активности натуральных киллеров (NK-клеток).

Интерферон вводят подкожно или внутримышечно. При внутривенном введении препарат быстро выводится из организма, и эффект его действия значительно снижается. В большинстве случаев лечение сопровождается рядом побочных явлений. После первой инъекции практически всегда развивается гриппоподобный синдром с повышением температуры тела нередко до 38—39 °С с ознобом, тахикардией, общим недомоганием, миалгиями, иногда артралгиями. Этот синдром не представляет реальной опасности и быстро снимается приемом жаропонижающих средств. Все эти явления бывают выражены значительно слабее при профилактическом приеме жаропонижающих средств (лучше всего панадол или парацетамол) за 20—30 мин до инъекции препарата. Изредка возникают тошнота и рвота. К редким побочным явлениям относятся повышение или снижение артериального давления, появление цианоза конечностей, повышение уровня трансаминаз, протеинурия. У большинства больных при каждой следующей инъекции побочные явления выражены все слабее и постепенно стихают в первые 1—2 нед лечения.
При нерезко выраженных побочных явлениях многие больные предпочитают инъекции интерферона в вечерние часы, чтобы к утру не испытывать неприятных ощущений.

К поздним побочным эффектам, развивающимся у 10—20 % больных в результате длительного приема препарата, относятся снижение массы тела, редко — выпадение волос, периферические неврологические расстройства, чувство постоянной усталости, бессонница, депрессия, которая чаще возникает у пожилых пациентов; возможны явления паркинсонизма. Менее чем у 2 % больных развиваются гипоплазия костного мозга и аутоиммунная анемия или тромбоцитопения. К очень редким поздним аутоиммунным эффектам относятся гипотиреоидизм и синдром, напоминающий системную красную волчанку, появление плеврального или перикардиального выпота.

Развитие депрессии, паркинсонизма, системной красной волчанки и других аутоиммунных синдромов является показанием к немедленной отмене интерферона. Отмена препарата и назначение стероидных гормонов быстро ликвидируют все симптомы аутоиммунного процесса. Депрессия требует более длительного лечения с применением специальных средств и тщательного наблюдения за больным, так как она может сопровождаться суицидальными действиями.

Иногда после длительного периода хорошей переносимости ИФН-а периодически начинает повышаться температура тела, при этом отмечается снижение лечебного эффекта препарата. Нередко это объясняется образованием антител к интерферону. В подобных случаях целесообразно заменить препарат (интрон А на роферон А или наоборот).

Показано, что острые гриппоподобные явления при лечении больных хроническим миелоидным лейкозом ИФН-а выражены тем сильней, чем больше количество лейкоцитов. Это объясняют высвобождением цитокинов из гемопоэтических клеток, которые при хроническом миелоидном лейкозе содержат большое количество лейкотриенов, полипептидов, обусловливающих повышение температуры тела при воспалении.

Интерферон в качестве единственного препарата не следует назначать больному с высоким лейкоцитозом еще и потому, что под его влиянием количество лейкоцитов снижается очень медленно.

Лечение следует начинать с назначения цитостатического препарата, лучше всего гидроксимочевины. При снижении количества лейкоцитов до 10— 15•10 9 /л начинают лечение ИФН-а. Его можно использовать одновременно с цитостатическим препаратом в тех случаях, когда при отмене цитостатика обнаруживается тенденция к увеличению количества лейкоцитов. Если при лечении ИФН-а количество лейкоцитов стабильно сохраняется менее 5•109/л, лечение обычно проводят только интерфероном, хотя в отдельных наблюдениях получена лучшая выживаемость больных, получавших комбинацию ИФН-а с гидроксимочевиной или бусульфаном. В рандомизированном исследовании, проведенном в Германии (376 больных в хронической стадии ХМЛ), показано преимущество комбинированной терапии по сравнению с применением каждого препарата в отдельности: интерферон быстрей вызывает цитогенетическую ремиссию, гидроксимочевина — уменьшение опухолевой массы, а полная гематологическая ремиссия достигается значительно быстрей при комбинации препаратов.

Для уменьшения побочного действия интерферона рекомендуется начинать лечение с дозы 3 MU в день в течение недели. Затем дозу увеличивают до 5 MU в день на неделю, а затем назначают лечебную дозу 5 MU/м2 в день. Наш опыт показывает, что большинство больных хорошо переносят более быстрое наращивание дозы интерферона с выходом на лечебную дозу уже к концу 1-й недели.

У многих больных после нескольких месяцев лечения количество лейкоцитов снижается до 2,0— 1,5•10 9 /л, нередко с одновременным уменьшением количества тромбоцитов. В таких случаях лейкоцитарная формула оказывается нормальной, и обычно достигается та или иная степень цитогенетического ответа. Лечение интерфероном таких пациентов следует продолжить, снизив частоту введения препарата, поскольку назначение ИФН-а даже 1—3 раза в неделю в подобных случаях позволяет сохранить полную клинико-гематологическую, а нередко и цитогенетическую ремиссию на протяжении очень долгого времени, иногда на годы.

Существуют рекомендации снижать дозу интерферона только при содержании лейкоцитов 2•10 9 /л и тромбоцитов 50•10 9 /л, однако не все согласны с такими рекомендациями. Мы всегда уменьшаем дозу интерферона уже при количестве лейкоцитов менее 3•109/л и тромбоцитов менее 100•109/л. Большинство авторов снижают дозу интерферона и в тех случаях, когда у больного полная цитогенетическая ремиссия сохраняется на протяжении 2 лет.

Показано, что даже при длительном лечении ИФН-а у большинства пациентов не отмечается развития миелофиброза — постоянного спутника продолжительной миелосанотерапии. Предотвратить развитие миелофиброза удается только при использовании полных лечебных доз ИФН-а. При дозе 5 MU/м2 в день, особенно в комбинации с малыми дозами цитозин-арабинозида, удавалось не только предотвратить развитие миелофиброза, но и добиться его обратного развития.

Лечение ИФН-а существенно изменило прогноз при хроническом миелоидном лейкозе. Международной европейской группой экспертов разработана новая прогностическая модель на основании сопоставления клинико-гематологических признаков у 1303 больных хроническим миелоидным лейкозом до лечения и продолжительности их жизни при лечении ИФН-а. Эта прогностическая модель, получившая название Европейской модели, в настоящее время широко используется так же, как модель Sokal. Она имеет следующий вид:

0,6666 х индекс возраста [0, если возраст менее 50 лет, 1 — во всех других случаях] + 0, 0420 х размеры селезенки [сантиметры ниже реберной дуги] + 0,0584 х процент бластных клеток в крови + 0, 0413 х процент эозинофилов в крови + 0, 2039 х индекс базофилов [0, если базофилов в крови менее 3 %, 1 — во всех других случаях] + 1,0956 х х индекс тромбоцитов [0, если количество тромбоцитов менее 1500•109/л, 1— во всех других случаях] х 1000.

При прогностическом индексе менее 780 пациент относится к группе благоприятного прогноза, при индексе более 780, но менее 1480 — промежуточного, при индексе более 1480 — неблагоприятного прогноза. Медиана выживаемости при лечении ИФН-а оказалась равной 98 мес для больных с благоприятным прогнозом, 65 мес — с промежуточным и 42 мес — с неблагоприятным прогнозом, а 5-летняя выживаемость — соответственно 76, 55 и 25 %. Ценность этой прогностической модели подтверждена разными исследовательскими группами при использовании ее для определения предполагаемой выживаемости больших групп больных при лечении ИФН-а. Получено практически полное совпадение расчетных и истинных результатов.

Наилучшие результаты по длительности хронической стадии болезни и выживаемости при лечении ИФН-а достигаются в тех случаях, когда полная клинико-гематологическая ремиссия получена после 6 мес лечения, частичная цитогенетическая ремиссия — не поздней 12 мес, полная — к концу 2-го года лечения.

Русское название

Латинское название вещества Интерферон альфа

Фармакологическая группа вещества Интерферон альфа

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства
Интерфероны

Нозологическая классификация (МКБ-10)

A63.0 Аногенитальные (венерические) бородавки
A84 Клещевой вирусный энцефалит
B16 Острый гепатит B
B17.1 Острый гепатит C
B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]
B21.0 Болезнь, вызванная ВИЧ , с проявлениями саркомы Капоши
B37 Кандидоз
B37.2 Кандидоз кожи и ногтей
C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
C43 Злокачественная меланома кожи
C44 Другие злокачественные новообразования кожи
C57.9 Злокачественное новообразование женских половых органов неуточненной локализации
C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
C83 Диффузная неходжкинская лимфома
C84.0 Грибовидный микоз
C91.4 Волосатоклеточный лейкоз
C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
D84.9 Иммунодефицит неуточненный
G35 Рассеянный склероз
K73 Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках
N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки
N80 Эндометриоз
Z29.1 Профилактическая иммунотерапия
Z54 Период выздоровления

Фармакология

Препятствует вирусному инфицированию клеток, изменяет свойства клеточной мембраны, предотвращает адгезию и проникновение вируса внутрь клетки. Инициирует синтез ряда специфических ферментов, нарушает синтез вирусной РНК и белков вируса в клетке. Изменяет цитоскелет мембраны клетки, метаболизм, предотвращая пролиферацию опухолевых (особенно) клеток. Оказывает модулирующее влияние на синтез некоторых онкогенов, приводящее к нормализации неопластической трансформации клеток и ингибированию опухолевого роста. Стимулирует процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, модулирует активность киллеров, участвующих в противовирусном иммунитете. При в/м введении скорость абсорбции из места введения неравномерна. Время достижения C_max в плазме составляет 4–8 ч. В системном кровотоке распространяется 70% введенной дозы. T_1/2 — 4–12 ч (зависит от вариабельности абсорбции). Выводится в основном почками путем клубочковой фильтрации.

Применение вещества Интерферон альфа

Волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, вирусный гепатит B, вирусный активный гепатит С, первичный (эссенциальный) и вторичный тромбоцитоз, переходная форма хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза, множественная миелома, рак почки; связанная со СПИДом саркома Капоши, грибовидный микоз, ретикулосаркома, рассеянный склероз, профилактика и лечение гриппа и острой респираторной вирусной инфекции.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тяжелые заболевания сердца ( в т.ч. в анамнезе), острый инфаркт миокарда, выраженные нарушения функции печени, почек или системы кроветворения, эпилепсия и/или другие нарушения функций ЦНС; хронический гепатит на фоне декомпенсированного цирроза печени; хронический гепатит у больных, получающих или незадолго до этого получавших терапию иммунодепрессантами (за исключением кратковременного предварительного лечения стероидами).

Ограничения к применению

Беременность, кормление грудью (следует прекратить грудное вскармливание), детский возраст.

Побочные действия вещества Интерферон альфа

Вялость, лихорадка, озноб, потеря аппетита, мышечные боли, головная боль, боли в суставах, потливость, тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, потеря массы тела, диарея, боли в животе, запоры, метеоризм, повышенная перистальтика, изжога, нарушение функции печени, гепатит, головокружение, расстройства зрения, ишемическая ретинопатия, депрессия, сонливость, нарушение сознания, нервозность, нарушение сна, кожные аллергические реакции (сыпь, зуд).

Взаимодействие

Нарушает метаболизм циметидина, фенитоина, варфарина, теофиллина, диазепама, пропранолола.

Пути введения

В/м, п/к , интраназально.

Меры предосторожности вещества Интерферон альфа

Следует избегать комбинаций с препаратами, действующими на ЦНС , иммунодепрессантами. На протяжении всего курса необходимо контролировать содержание форменных элементов крови и функцию печени. Для смягчения побочного действия (гриппоподобных симптомов) рекомендуется одновременное назначение парацетамола.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Лекарства и субстанции
- Указатель лекарств и субстанций
- Указатель действующих веществ
- Производители
- Фармакологические группы
  - Классификация фармакологических групп
  - Указатель фармакологических групп
- АТХ классификация
- Классификация лекарственных форм
- Справочник болезней
  - Международная классификация болезней (МКБ-10)
  - Указатель болезней и состояний
- Взаимодействие лекарств (действующих веществ)
- Указатель фармакологических действий
- Проверка подлинности упаковок по 3D
- Поиск регистрационных удостоверений
БАДы и другие ТАА
- БАДы
  - Указатель БАДов
  - Классификация БАДов
- Другие ТАА
  - Указатель других ТАА
  - Классификация других ТАА
Цены
- Цены на ЖНВЛП
- Цены на лекарства и другие ТАА в Москве
- Цены на лекарства и другие ТАА в Санкт-Петербурге
- Цены на лекарства и другие ТАА в регионах
Новости и события
- Новости
- События
- Пресс-релизы фармкомпаний
- Архив мероприятий
Продукты и сервисы
- Цены на ЖНВЛП
- 3D-упаковки
- Гармонизация
- Забраковка
- Взаимодействие
- Фармэквивалентность
- Электронные версии справочников для врачей
- Мобильные приложения
- Поиск лечебных учреждений в РФ
Библиотека
- Книги
- Cтатьи
- Нормативные акты
О компании
Аптечка
Интернет-магазин

Читайте также: