1 цитокины интерфероны интерлейкины фактор некроза опухолей факторы

Цитокины - белки гл. обр. активированных клеток иммунной системы, обеспечивающие межклеточные взаимодействия. К цитокинам относятся интерфероны (ИНФ), интерлейкины (ИЛ), хемокины, факторы некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста. Цитокины действуют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывет образование ею других цитокинов (цитокиновый каскад).

Различают интракринный, аутокринный, паракринный и эндокринный механизмы действия цитокинов.
1. Интракринный механизм - действие цитокинов внутри клетки-продуцента; связывание цитокинов со специфическими внутриклеточными рецепторами.
2. Аутокринный механизм - действие секретируемого цитокина на саму секретирующую клетку. Например, интерлейкины-1, -6 -18, ФНОα являются аутокринными активирующими факторами для моноцитов/макрофагов.
3. Паракринный механизм - действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. Например, ИЛ-1, -6 -12 и -18, ФНОα, продуцируемые макрофагом, активируют Т-хелпер (Th0), распознающий антиген и МНС макрофага (Схема аутокринно-паракринной регуляции иммунного ответа).
4. Эндокринный механизм - действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. Например, ИЛ-1, -6 и ФНОα, помимо ауто- и паракринных воздеиствий могут оказывать дистантное иммунорегуляторное действие, пирогенный эффект индукцию выработки белков острой фазы гепатоцитами, симптомы интоксикации и мультиорганные поражения при токсико-септических состояниях.

Интерлейкины (ИЛ) - цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами. Описано около 20 интерлейкинов.

Факторы некроза опухоли . Различают: собственно фактор некроза опухоли (ФНО), или ФНОα лимфотоксины, или ФНОβ. ФНОα продуцируется макрофагами, а также тучными клетками и лимфоцитами. Он обусловливает развитие токсического шока и кахексии (старое название кахектин), индуцирует острофазные белки и стимулирует ангиогенез. Может индуцировать апоптоз. Способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей. ФНОα продуцируется Т- и В-лимфоцитами, обладает аналогичным действием.

Интерфероны - гликопротеины, вырабатываемые клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Блокируют репликацию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии между клетками иммунной системы. Различают две серологические группы интерферонов: I типа - ИНФ-α и -β и II типа - ИФН-γ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность.
ИНФ-α и ИНФ-β отличаясь по структуре и клеткам-продуцентам, обладают практически одинаковым механизмом действия. В норме ИНФ-α продуцируется мононуклеарными фагоцитами (отсюда одно из названий - "лейкоцитарный ЛФН"), а ИНФ-β - фибробластами ("фибробластный ИФН") . Под воздействием микроба секретируются многими клетками. Усиливают продукцию ИФН пирогеиное действие ИЛ-1 и понижение рН в межклеточной жидкости на фоне повышения температуры. Защитное действие ИНФ I типа реализуется посредством ингибирования репликации РНК или ДНК под воздействием олигоаденилат-синтетазы, которую продуцируют интерферон-содержащие клетки. ИНФ I типа, связываясь со здоровыми клетками, защищает их от вирусов. Антивирусное действие ИНФ I типа может обусловливаться и тем, что он способен угнетать клеточную пролиферацию, препятствуя синтезу аминокислот, например триптофана. Этот механизм, а также способность индуцировать програмированную клеточную гибель некоторых опухолей лежат в основе противоопухолевого действия ИФН I типа. Кроме того, ИНФ I типа усиливает литическое действие нормальных киллеров на клетки-мишени, в том числе трансформированные клетки, индуцирует экспрессию антигенов МНС I и, наоборот, подавляет формирование тех же антигенов МНС II.
ИФН-γ ("иммунный ИФН") продуцируется Т-лимфоцитами и NK. Стимулирует активность Т- и В-лимфоцитов, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов. Усиливает экспрессию молекул МНС I, МНС II. Стимулирует дифференцировку ThO в Thl. Иммунный ИФН вместе со своим антогонистом ИЛ-4 поддерживает баланс Thl/Th2. Помимо этого, ИФН-γ регулирует апоптоз целого ряда нормальных, а также некоторых инфицированных и трансформированных клеток. Так, он индуцирует програмированную клеточную гибель активированных макрофагов, кератиноцитов, гепатоцитов, клеток костного мозга, эндотелиоцитов и подавляет апоптоз периферических моноцитов и герпес-инфицированных нейронов.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) - цитокины, регулирующих деление, дифференцировку костно-мозговых стволовых клеток и предшественникон клеток крови. Кроме того, они могут стимулировать дифференцировку и функциональную активность некоторых клеток вне костного мозга.
Гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) продуцируется в основном макрофагами, а также фибробластами. Стимулирует деление и дифференцировку стволовые клеток, в некоторой степени усиливает активность нейтрофилов и эозинофилов.
Макрофагальный КСФ (М-КСФ) вырабатывается моноцитами, в меньшей степени эндотелиальными клетками и фибробластами. Активирует пролиферации предшественников макрофагов в костном мозге.
Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ) продуцируется макрофагами И Т-лимфоцитами, а также фибробластами и эндотелиоцитами. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гранулоцитов и макрофагов, активирует функцию макрофагов и гранулоцитов, пролиферацию Т-клеток. Участвует в стимуляции дифференцировки кроветворных предшестенников Е антигенпрезентирующие дендритные клетки.

Трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β) - наиболее изученный полифункциональный ростовой фактор, к которому относятся также факторь роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др. ТФР-β продуцируется многими клетками (основныме продуценты - макрофаги), в том числе некоторыми опухолевыми клетками. ТФР-β - мощный деактивирующий фактор для моноцитов/макрофагов, существенно снижая их цитотоксическую и цитокин-продуцирующую активность, а также экспрессию на их поверхности молекул МНС. В этом отношении он действует синергично с другими макрофаг-деактивирующими цитокинами (ИЛ-4, -10 и -13) . ТФР-β относят к преимущественно противовоспалительным цитокинам, благодаря его способности снижать продукцию нитросоединений, реакционно-способных радикалов и провоспалительных цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Однако в ряде случаев он способен оказывать и провоспалительные эффекты.
Большое значение имеет регуляция процессов программированной клеточной гибели нормальных и трансформированных клеток. ТФР-β угнетает апоптоз Thl, а вместе с ИЛ-2 ингибирует апоптоз Th2. Вероятно, ТФР-β, угнетая апоптоз клеток иммунной системы, играет важную роль в генерации клеток памяти. Избыточная активность этого и некоторых других ростовых факторов может приводить к гиперпролиферативным процессам, таким как гломерулонефрит, склерозированию кожи, циррозу печени и др., а также к прогрессирующему опухолевому росту. ТФР-β - один из медиаторов, обусловливающих иммуносупрессию при неопластических заболеваниях.

Хемокины - низкомолекулярные цитокины, ответственные за хемотаксис клеток (привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты).

Дифференцировка и взаимодействие клеток системы иммунитета между собой, а также с клетками других систем организма, осуществляется с помощью регуляторных молекул – цитокинов.

Цитокины – это секретируемые активированными клетками пептидные медиаторы, осуществляющие регуляцию взаимодействий, активацию всех звеньев самой СИ и влияющие на различные органы и ткани.

Общие свойства цитокинов

1. Являются гликопротеинами с молекулярной массой 15-25 кД.

2. Действуют ауто- и паракринно (т.е. на саму клетку и на ее ближайшее окружение). Это короткодистантные молекулы

3. Действуют в минимальных (пико- и фемтомолярных) концентрациях.

4. Цитокины имеют соответствующие им специфические рецепторы на поверхности клеток

5. Механизм действия цитокинов заключается в передаче сигнала после взаимодействия с рецептором с мембраны клетки на ее генетический аппарат. При этом изменяется экспрессия клеточных белков с изменением функции клетки (например, выделяются другие цитокины).

Классификация цитокинов

Цитокины разделяются на несколько основных групп.

1. Интерлейкины (ИЛ)

3. Группа факторов некроза опухоли (ФНО)

4. Группа колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ)

5. Группа факторов роста (эндотелиальный фактор роста, фактор роста нервов и т.д.)

Интерлейкины

Цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета, получили название интерлейкинов (ИЛ) – факторов межлейкоцитарного взаимодействия.

Они нумеруются по порядку (ИЛ-1 – ИЛ-31). Выделяются лейкоцитами при стимуляции продуктами микробов и другими антигенами. Ниже приводятся основные интерлейкины, которые играют важнейшую роль в системе иммунитета как в норме, так и при развитии патологических состояний.

ИЛ-1 выделяется макрофагами и дендритными клетками, является пирогеном (вызывает повышение температуры), стимулирует и активирует стволовые клетки, Т-лимфоциты (в том числе – образование Т-хелперов 1 типа, Тх1), нейтрофилы, участвует в развитии воспаления. Существует в двух формах – ИЛ-1a и ИЛ-1b.

ИЛ-2 выделяется Т-хелперами (преимущественно 1 типа, Тх1) и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, ЕКК, моноцитов.

ИЛ-3 является одними из основных гемопоэтических факторов, стимулирует пролиферацию и дифференцировку ранних предшественников гемопоэза, макрофаги, фагоцитоз.

ИЛ-4 – фактор роста В-лимфоцитов, стимулирует их пролиферацию на раннем этапе дифференцировки, синтез антител IgE, IgG4; выделяется Т-лимфоцитами 2-го типа и базофилами, индуцирует превращение "наивных" CD4-T-клеток в Т-хелперы 2 типа Тх2.

ИЛ-5 стимулирует созревание эозинофилов, базофилов и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, вырабатывается Т-лимфоцитами под влиянием антигенов.

ИЛ-6 – цитокин с множественным (плейотропным) действием, выделяется Т-лимфоцитами, макрофагами и многими клетками вне системы иммунитета, стимулирует созревание B-лимфоцитов в плазматические клетки, развитие T-клеток и гемопоэз, активирует воспаление.

ИЛ-7 – лимфопоэтический фактор, активирует пролиферацию предшественников лимфоцитов, стимулирует дифференцировку Т-клеток, образуется стромальными клетками, а также кератоцитами, гепатоцитами и др. клетками почек.

ИЛ-8 – регулятор хемотаксиса нейтрофилов и Т-клеток (хемокин); секретируется Т-клетками, моноцитами, эндотелием. Активирует нейтрофилы, вызывает их направленную миграцию, адгезию, выброс ферментов и активных форм кислорода, стимулирует хемотаксис Т-лимфоцитов, дегрануляцию базофилов, адгезию макрофагов, ангиогенез.

ИЛ-10 – выделяется Т-лимфоцитами (хелперами 2 типа Тх2 и регуляторными Т-хелперами – Tr). Подавляет выделение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО и др.)

ИЛ-11 – вырабатывается стромальными клетками костного мозга, гематопоэтический фактор, действует сходно с ИЛ-3.

ИЛ-12 – источник – моноциты-макрофаги, дендритные клетки вызывает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов и естественных киллеров, усиливает действие ИЛ-2, стимулирует Т-хелперы 1-го типа и продукцию гамма-интерферона, ингибирует синтез IgЕ.

ИЛ-13 – выделяется Т-лимфоцитами (преимущественно хелперами 2 типа Тх2), активирует дифференцировку В-клеток, секрецию иммуноглобулинов (IgM, IgE и др.), подавляет Тх1 и выделение провоспалительных цитокинов.

ИЛ-18 – продуцируется моноцитами и макрофагами, дендритными клетками, стимулирует Т-хелперы 1-го типа и продукцию ими гамма-интерферона, ингибирует синтез IgЕ.

Интерфероны

Существуют четыре основных типа интерферонов (всего более 20 белков): лейкоцитарные альфа-интерферон и близкий к нему омега-интерферон (гены локализованы в 9-й хромосоме), бета-интерферон (фибробластный) и гамма-интерферон (ИНФ-) – иммунный (Т-клеточный, ген находится в 12-й хромосоме).

Альфа-интерферон и бета-интерферон являются мощными факторами противовирусного, а также противоопухолевого иммунитета. Они блокируют репликацию вирусов в клетках. Эти белки вырабатываются клетками, инфицированными вирусом, а также после стимуляции клеток лекарствами-интерфероногенами или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны: человеческие не влияют на инфекции животных и наоборот. При стимуляции лейкоцитов вирусными и другими антигенами они выделяются в значительном количестве. Интерфероны-препараты применяют для лечения гепатитов, опухолей и других заболеваний.

Интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и их противовирусный эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма. Они связываются со специфическими рецепторами на мембранах инфицированных клеток и запускают синтез противовирусных белков и ферментов. Один из них, протеинкиназа, фосфорилирует рибосомальные белки, что приводит к блокаде трансляции вирусной РНК на рибосомах клетки. Продукт другого фермента, олигоаденилатсинтазы, активирует внутриклеточную латентную нуклеазу, которая расщепляет вирусную нуклеиновую кислоту.

Интерферон-гамма (ИНФ-) значительно отличается от двух предыдущих. В целом он проявляет свойства типичного интерлейкина. Этот цитокин продуцируется преимущественно Т-хелперами 1 типа, активирует различные клеточные популяции, особенно макрофаги, естественные киллеры, стимулирует превращение Тх0 в Тх1, тем самым усиливая воспалительный компонент иммунного ответа.

Гамма-интерферон усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз, усиливает экспрессию Fc-рецепторов на моноцитах/макрофагах и отсюда связывание ими антител.

Группа факторов некроза опухоли (ФНО)

В эту группу входят два фактора, ФНО и ФНО, которые являются самостоятельными цитокинами с разной активностью.

ФНО выделяется макрофагами, естественными киллерами и другими клетками; он активирует дифференцировку Т-хелперов в Т-хелперы 1 типа, тем самым запуская реакции клеточного иммунитета. Это мощный провоспалительный цитокин, образование которого резко усиливается при многих инфекциях, особенно бактериальных. Также он проявляет собственную цитотоксическую активность, стимулирует апоптоз клеток, тем самым играя важную роль в противоопухолевом иммунитете.

ФНО или лимфотоксин продуцируется в основном цитотоксическими CD8+Т-клетками (лимфоцитами-киллерами). Он обладает прямым цитотоксическим действием, повреждая мембраны зараженных или опухолевых клеток.

По преобладающим свойствам различают провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ИНФ-, ФНО и др.), противоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-25 и др.), а также дифференцировочные цитокины – регуляторы гемопоэза (ИЛ-3, ИЛ-7, ИЛ-11, колониестимулирующие факторы, факторы роста).

Цитокины — белки главным образом активированных клеток иммунной системы, обеспечивающие межклеточные взаимодействия. К цитокинам относятся интерфероны (ИФН), интерлейкины (ИЛ), факторы некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста, хемокины.

Цитокины действуют по эстафетному принципу: воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов (цитокиновый каскад). Особенностями цитокинов являются: 1) высокая идентичность их биологического эффекта, например, для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18; 2) способность отдельных групп цитокинов взаимодействовать с одной и той же рецепторной субъединицей, что характерно для новых интерлейкинов семейства ИЛ-10 (ИЛ-19 — ИЛ-25).

Лабораторная диагностика. Включает постановку кожных тестов (аппликационных или patch-тестов), гистологическое изучение кожи.



Рис. 7.36. Аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа

Различают интракринный, аутокринный, паракринный и эндокринный механизмы действия цитокинов.

1) Интракринный механизм — действие цитокинов внутри клетки-продуцента; связывание цитокинов со специфическими внутриклеточными рецепторами.
2) Аутокринный механизм — действие секретируемого ци- токина на саму секретирующую клетку. Например, интерлейкины-1, -6, -18, ФНО-а являются аутокринными активирующими факторами для моноцитов/макрофагов (рис. 7.36).
3) Паракринный механизм — действие цитокинов на близкорасположенные клетки и ткани. Например, ИЛ-1, -6, -12 и -18, ФНО-а, продуцируемые макрофагом, активируют Т-хелпер (ThO), распознающий антиген и МНС макрофага.
4) Эндокринный механизм — действие цитокинов на расстоянии от клеток-продуцентов. Например, ИЛ-1, -6 и ФНО-а, помимо ауто- и паракринных воздействий, могут оказывать дистантное иммунорегуляторное действие, пирогенный эффект, индукцию выработки белков острой фазы гепатоцита- ми, симптомы интоксикации и мультиорганные поражения при токсико-септических состояниях.

Интерлейкины

Интерлейкины (ИЛ) — цитокины, ответственные за межклеточные взаимодействия между лейкоцитами. Описано свыше 25 интерлейкинов. Идентифицированы новые интерлейкины: ИЛ-19 — ИЛ-27.

ИЛ-1 продуцируется макрофагами и, в меньшей степени, — дендритными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, NK, кератиноцитами, некоторыми клонами Th2. Он стимулирует продукцию Т-хелперами ИЛ-2, способствует проявлению рецепторов к ИЛ-2 на Т-лимфоцитах, влияет на созревание В-лимфоцитов, стимулирует образование молекул МНС и образование гепатоцитами белков острой фазы. Усиливает функции нейтрофилов и NK. Оказывает провоспалительное и пирогенное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.

ИЛ-2 вырабатывается Т-лимфоцитами, главным образом. Thl, а также цитотоксическими лимфоцитами (CD8+) 1 порядка. Активирует дифференцировку Thl и Т-киллеров, стимулирует NK и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами.

ИЛ-3 продуцируется Т-лимфоцитами и стволовыми клетками. Является ростовым фактором стволовых и ранних предшественников гемопоэтических клеток.

ИЛ-4 продуцируется Th2, В-лимфоцитами и тучными клетками. Стимулирует дифференцировку ThO в Th2 и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Подавляет генерацию цитоток- сических лимфоцитов, NK, а также продукцию ИФН-у и противоопухолевую активность макрофагов.
ИЛ-5 синтезируется Th2. Способстует пролиферации и диф- ференцировке стимулированных В-лимфоцитов, усиливает продукцию IgA, активирует эозинофилы.

ИЛ-6 вырабатывается макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию тимоцитов, В-лимфоцитов, активирует предшественников цитотоксическихлимфоцитов, гранулоцитов и макрофагов. Активирует образование гепатоцитами белков ост
рой фазы, оказывает провоспалительное действие, обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем.

ИЛ-7 продуцируется стромальными клетками костного мозга и тимуса. Является ростовым фактором пре-В- и пре-Т- лимфоцитов.

ИЛ-8 синтезируется моноцитами, макрофагами, фибробластами. Вызывает миграцию нейтрофилов и базофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию, выделение супероксидного радикала. Стимулирует ангиогенез.

ИЛ-9 продуцируется главным образом Т-лимфоцитами. Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует тучные клетки, усиливает эффекты эритропоэтина.

ИЛ-10 синтезируется Th2, а также цитотоксическими Т-лимфоцитами второго порядка и макрофагами. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет синтез ИЛ-2 и ИФН-у клетками Thl, угнетает клеточный иммунный ответ, продукцию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-11 продуцируется стромальными клетками костного мозга. Стимулирует деление и дифференцировку предшественников гемопоэза, колониеобразование мегакариоцитов, увеличивает количество тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови. Угнетает продукцию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-12 продуцируется моноцитами, макрофагами и, в меньшей степени, В-лимфоцитами и дендритными клетками. Стимулирует рост и дифференцировку Th (ThO => Thl), Т-киллеров, NK. Индуцирует продукцию ИФН-у Т-лимфоцитами и NK, угнетает апоптоз Thl, синтез IgE. Вместе с ИЛ-4 регулирует баланс Thl и Th2.

ИЛ-13 синтезируется Th2 и тучными клетками. Стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов, подавляет функцию моноцитов/макрофагов, в частности секрецию провоспалительных цитокинов.

ИЛ-14 продуцируется в основном Т-лимфоцитами. Усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и подавляет продукцию иммуноглобулинов.

ИЛ-15 вырабатывается моноцитами, эпителиоцитами и гладкомышечными клетками. По действию на Т-лимфоциты ИЛ-15 сходен с ИЛ-2, что объясняется способностью специфически связываться с ИЛ-2-рецепторами. Активирует NK и В-лимфоциты.

ИЛ-16 синтезируется эозинофилами и CD8+ Т-лимфоцитами. Активирует хемотаксис CD4+ Т-лимфоцитов.

ИЛ-17 продуцируется активированными CD4+ Т-лимфоци- тами, а также NK. Основными клетками-мишенями цитокина являются эпителиоциты, эндотелиоциты и фибробласты. Он усиливает выработку ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарного КСФ, про- стагландина Е2, увеличивает экспрессию ICAM-1, стимулирует активность фибробластов.

ИЛ-18 образуется активированными макрофагами, а также гепатоцитами. Стимулирует синтез Т-лимфоцитами ИФН-у, макрофагами — ИЛ-1, ИЛ-8 и ФНО. Кроме того, он активирует NK.

Факторы некроза опухоли

Факторы некроза опухоли (ФНО). Различают: собственно фактор некроза опухоли, или ФНО-а; лимфотоксины, или ФНО-β. ФНО-α продуцируется макрофагами, а также тучными клетками и лимфоцитами. Он обусловливает развитие токсического шока и кахексии (старое название — кахектин), индуцирует острофазные белки и стимулирует ангиогенез. Может индуцировать апоптоз. Способен вызывать геморрагический некроз ряда опухолей. ФНО-р продуцируется Т- и В-лимфоцитами, обладает аналогичным действием.

Интерфероны

Интерфероны (ИФН) — гликопротеины, вырабатываемые клетками в ответ на вирусную инфекцию и другие стимулы. Блокируют репродукцию вируса в других клетках и участвуют во взаимодействии клеток иммунной системы. Различают две серологические группы интерферонов:
I тип — ИФН-α и ИФН-β;
II тип — ИФН-γ. Интерфероны I типа оказывают противовирусные и противоопухолевые эффекты, в то время как интерферон II типа регулирует специфический иммунный ответ и неспецифическую резистентность.

Трансформирующий фактор роста-β (ТФР- β) — полифункциональный ростовой фактор, к которому относятся также факторы роста фибробластов, тромбоцитов, эндотелия, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный ростовой фактор и др. ТФР-р продуцируется многими клетками (основные продуценты — макрофаги), в т. ч. некоторыми опухолевыми клетками. ТФР- β — мощный деактивирующий фактор для моноцитов/макрофагов, существенно снижающий их цитотокси- ческую и цитокин-продуцирующую активность, а также экспрессию на их поверхности молекул МНС. В этом отношении он действует синергично с другими макрофаг-деактивирующими цитокинами (ИЛ-4, -10 и -13). ТФР- β относят к преимущественно противовоспалительным цитокинам, благодаря его способности снижать продукцию нитросоединений, реакционно-способных радикалов и провоспалительных цитокинов клетками моноцитарно-макрофагального ряда. Однако в ряде случаев он способен оказывать и провоспалительные эффекты.
Регулирует процессы программированной клеточной гибели нормальных и трансформированных клеток. ТФР-β угнетает апоптоз Thl, а вместе с ИЛ-2 ингибирует апоптоз Th2. Вероятно, ТФР-β, угнетая апоптоз клеток иммунной системы, играет важную роль в генерации клеток памяти. Избыточная активность этого и некоторых других ростовых факторов может приводить к гиперпролиферативным процессам, таким как гломерулонефрит, склерозирование кожи, цирроз печени и др., а также к прогрессирующему опухолевому росту. ТФР-β — один из медиаторов, обуславливающих иммуносупрессию при неопластических заболеваниях.

Хемокины

Хемокины — низкомолекулярные цитокины (около 40 — MIP, МСР, RANTES, ИЛ-8 и др.), ответственные за хемотаксис клеток (привлекают в очаг воспаления лимфоциты и лейкоциты). Регулируют подвижность лейкоцитов.


Интерес для науки представляет особенность воздействия цитокина на клетку, которое порождает выработку данной клеткой других цитокинов. То есть один цитокин заводит реакцию продуцирования других цитокинов.

Цитокины, в зависимости от воздействия на иммунные клетки, разделены на шесть групп:

  • Интерфероны
  • Интерлейкины
  • Колониестимулирующие факторы
  • Факторы роста
  • Хемокины
  • Факторы некроза опухоли

Интерфероны – это цитокины, производимые клетками в качестве ответа на вирусную инфекцию или другие варианты стимулов. Эти белки (цитокины) блокируют репродукцию вируса в иных клетках и принимают участие иммунном межклеточном взаимодействии.

Существуют два типа интерферонов.

Первый тип (оказывает противовирусные и противоопухолевые эффекты):

Интерфероны альфа и бета обладают сходным механизмом действия, но вырабатываются разными клетками.

Интерфероны первого типа имеют свои задачи:

  • Усиливают продукцию интерлейкинов (ИЛ1)
  • Понижают рН–уровень в межклеточной среде при повышении температуры
  • Связываются со здоровыми клетками и защищают их от вирусов
  • Способны угнетать пролиферацию (разрастание) клеток блокируя синтез аминокислот
  • В связке с естественными клетками-киллерами индуцируют или подавляют (в зависимости от ситуации) формирование антигенов

Интерферон второго типа тоже имеет задачи:

  • Активизирует Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы,
  • Тормозит пролиферацию тимоцитов,
  • Усиливает клеточный иммунитет и аутоиммунитет,
  • Регулирует апоптоз нормальных и инфицированных клеток.

Интерлейкины (сокращенно ИЛ) - это цитокины, регулирующие взаимодействие между лейкоцитами. Наука идентифицировала 27 интерлейкинов.

Колониестимулирующие факторы – это цитокины, регулирующие деление и дифференцировку стволовых клеток костного мозга и предшественников клеток крови. Эти цитокины отвечают за способность лимфоцитов к клонообразованию, а также способны стимулировать функциональность клеток вне костного мозга.

Факторы роста – регулируют рост, дифференцирование и функциональность клеток различных тканей

Открыты на сегодняшний день такие факторы роста:

  • трансформирующие факторы роста альфа и бета
  • эпидермальный фактор роста
  • фактор роста фибробластов
  • тромбоцитарный фактор роста
  • фактор роста нервных клеток
  • инсулиноподобный фактор роста
  • гепаринсвязывающий фактор роста
  • фактор роста эндотелиальных клеток

Наиболее изученными считаются функции трансформирующего фактора роста бета. Он отвечает за подавление роста и активности Т-лимфоцитов, подавляет некоторые функции макрофагов, нейтрофилов, В-лимфоцитов. Хотя этот фактор относится к факторам роста, на самом деле он участвует в обратных процессах, то есть подавляет иммунный ответ (подавляет функции клеток, участвующих в иммунной защите), когда инфекция ликвидирована и в работе иммунных клеток уже нет необходимости. Именно под влиянием этого фактора усиливается синтез коллагена и продуцирование иммуноглобулина IgA при заживлении ран, происходит генерация клеток памяти.

Хемокины – это цитокины с низкой молекулярной массой. Основная их функция – привлечение лейкоцитов из кровяного русла в очаг воспаления, а также регулирование подвижности лейкоцитов.

Факторы некроза опухоли (сокращенно ФНО) – это цитокины двух разновидностей (ФНО-альфа и ФНО-бета). Результаты их действия: развитие кахексии (крайней степени истощения организма в результате замедляет активность фермента, который способствует накоплению жира в организме); развитие токсического шока; угнетение апоптоза (смерти клетки) клеток иммунной системы, индуцирование апоптоза опухолевых и других клеток; активация тромбоцитов и заживление ран; игибирование ангиогенеза (разрастание сосудов) и фиброгенеза (перерождение ткани в соединительную), гранулематоза (образование гранулем - пролиферации и трансформирования фагоцитов) и множество других результатов.

Цитокины – это обширное семействе биологически активных пептидов, которые обладают гормоноподобным действием и обеспечивают взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, эндокринной и нервной систем.

Основными продуцентами цитокинов являются Т-хелперы и макрофаги.

Свойства цитокинов

В процессе роста и дифференцировки клеток крови, а также развития им­мунною ответа происходит модуляция (индукция, усиление, ослабление) экс­прессии рецепторов, в результате чего меняется способность той или иной клетки отвечать на определенный цитокин. Модуляторами экспрессии рецеп­торов нередко служат цитокины, причем в некоторых случаях цитокин спосо­бен изменять экспрессию собственного рецептора.

Основные свойства цитокинов:

  • синтезируются в процессе иммунного ответа;
  • регулируют процесс иммунною ответа;
  • проявляют активность при очень низких концентрациях;
  • являются факторами роста и дифференцировки клеток;
  • способны выполнять несколько функций в широком круге тканей и кле­ток (плейотропный эффект);
  • способны оказывать сходные биологические эффекты (феномен дубли­рования);
  • могут продуцироваться самыми разнообразными клетками.

Классификация цитокинов

К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, γ-ИФН, ФНО-α, а к антивоспалительным — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Сегодня выделяют такие классы цитокинов:

  • интерлейкины (выполняющие многочисленные функции);
  • интерфероны (ограничивают распространение внутриклеточных инфек­ций и оказывают иммунорегуляторный эффект);
  • колониестимулирующие факторы (регулируют дифференцировку и деле­ние предшественников лейкоцитов);
  • хемокины (репетируют миграцию клеток в очаг воспаления);
  • факторы некроза опухоли (оказывают провоспалительный эффект и опо­средуют индукцию апоптоза скомпрометированных клеток);
  • факторы роста (регулируют пролиферацию разнообразных клеток, что способствует заживлению ран и восполнению дефектов, причиненных воспалением).

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α (GM-CSF-α) наряду с ИЛ-3 относится к ранним полипотентным гемопоэтическим факторам. Под­держивает клональный рост костномозговых предшественников гранулоцитов-макрофагов. Клетками-мишенями GM-CSF служат также зрелые гранулоциты, моноциты, эозинофилы. Он стимулирует антимикробную и противоопухолевую активность нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, индуцирует биосинтез ими некоторых цитокинов (ФНО- α, ИЛ-1, M-CSF). GM-CSF ингибирует ми­грацию нейтрофилов, способствуя их накоплению в зоне воспаления. Проду­центами GM-CSF являются стимулированные Т-лимфоциты, моноциты, фибро­бласты, эндотелиальные клетки.

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF) является более поздним гемопоэтическим фактором, чем GM-CSF. Стимулирует рост колоний почти исключительно гранулоцитов и активирует зрелые нейтрофилы. Секретируется макрофагами, фибробластами, клетками эндотелия и стромы костного мозга. Клиническое применение G-CSF направлено на восстановление числа нейтрофилов в крови при лейкопении.

Макрофаг-колониестимулирующий фактор (M-CSF) стимулирует роет макро­фагальных колоний из костномозговых предшественников. Вызывает проли­ферацию и активирует зрелые макрофаги, индуцируя биосинтез ими ИЛ-1β, G-CSF, интерферонов, простагландинов, усиливая их цитотоксичность по от­ношению к инфицированным и опухолевым клеткам. Продуцентами цитоки­на являются фибробласты, эндотелиальные клетки и лимфоциты.

Эритропоэтин является основным цитокином, регулирующим образование эритроцитов из незрелых костномозговых предшественников Основным орга­ном, в котором происходит образование эритропоэтина в процессе неонаталь­ного развития, является печень. В постнатальном периоде он продуцируется прежде всего ночками.

Хемокины — специализированные цитокины, вызывающие направленное движение лейкоцитов. У человека описано более 30 различных хемокинов.

Хемокины вырабатываются лейкоцитами, тромбоцитами, клетками эндоте­лия, эпителия, фибробластами и некоторыми другими клетками. Регуляцию продукции хемокинов осуществляют про- и противовоспалительные цитоки­ны. Хемокины классифицируют в зависимости от местоположения в молекуле первых двух цистеиновых остатков. При этом различают следующие разновид­ности молекул:

  • α -хемокины — хемоаттрактанты нейтрофилов (ИЛ-8, ИЛ-10 и др.);
  • β -хемокины — принимают участие в развитии затяжного воспаления (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
  • γ -хемокины — хемоаттрактанты CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров (лимфотактин);
  • фракталкин — специфический для Т-лимфоцитов хемокин;
  • хемокины липидной природы (в частности, тромбоцитактивирующий фактор).

Фактор некроза опухоли α (ФНО-α) является одним из центральных регу­ляторов врожденного иммунитета (наряду с ИЛ-1β, α/ β-ИФН). Проявляет множество биологических активностей, значительная часть которых анало­гична ИЛ-1β. Длительное пребывание ФНО-α в кровотоке приводит к исто­щению мышечной и жировой ткани (кахексии) и супрессии кроветворения. Многие биологические эффекты ФНО-α потенцируются γ-ИФН. Основны­ми клетками-продуцентами цитокина являются макрофаги, секретирующие его при стимуляции бактериальными продуктами, а также естественные кил­леры (ЕК).

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) является полифункциональным цитокином, секретируется Т-лимфоцитами на поздних стадиях акти­вации и оказывает супрессирующее действие на пролиферацию Т- и В-клеток. Может продуцироваться также макрофагами, тромбоцитами, клетками почек и плаценты. Ингибирует образование цитотоксических Т-лимфоцитов и активацию макрофагов. В отношении полиморфноядерных лейкоцитов он выступает как антагонист провоспалительных цитокинов. Таким образом, он является элементом отрицательной обратной регуляции иммунного ответа и прежде всего воспалительной реакции. В то же время он важен для разви­тия гуморального ответа, а именно — для переключения биосинтеза иммуно­глобулинов на IgA. Также этот цитокин вызывает рост сосудов (стимулирует процесс ангиогенеза). Попытки терапевтического применения ТФР-β связаны в первую очередь с его способностью ускорять заживление ран.

Цитокины и воспаление

Лечение цитокинами

Цитокины рассматриваются как перспективные терапевтические препара­ты. Многие из них успешно прошли клинические испытания в качестве про­тивоопухолевых средств (ИЛ-2), стимуляторов гемопоэза (GM-CSF), средств для лечения атопических заболеваний (γ -ИФН).

Читайте также: