Молекулярно-генетические нарушения как критерии в дифференциальной диагностике редких опухолей почки
На правах рукописи
МИХАЙЛЕНКО Дмитрий Сергеевич
АНАЛИЗ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С РАЗВИТИЕМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПОЧКИ.
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2008 год
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Ежегодно в мире регистрируют около 200 тыс. новых случаев рака почки и почти 100 тыс. смертей от этого заболевания, что позволяет считать его одной из основных проблем современной онкоурологии. В России диагностируют до 9 тыс. случаев опухолей почки в год, более 90% которых приходятся на почечно-клеточные карциномы - рак почки (РП). По темпам прироста заболеваемости РП уступает только новообразованиям предстательной и щитовидной желез [Алексеев Б.Я., 2007].
В настоящее время диагностика и прогноз РП основываются на данных инструментальных методов исследования и патоморфологических критериях, что далеко не всегда позволяет правильно оценить прогноз заболевания и возможности лечения [Yin-Goen 2006]. Это обусловливает необходимость создания эффективных тест-систем для проведения своевременной лабораторной диагностики, мониторинга и определения прогноза течения РП. Необходимым этапом создания системы маркеров РП является анализ наиболее характерных и часто встречающихся молекулярно-генетических нарушений в первичных опухолях почки. В качестве таких повреждений генома опухолевых клеток могут выступать мутации, потеря гетерозиготности и аберрантное метилирование ряда генов-супрессоров.
Ген VHL инактивируется в большинстве случаев самого распространенного морфологического типа РП - светлоклеточного рака почки (СРП) вследствие соматических мутаций, метилирования промотора и потери гетерозиготности [Banks R.E., 2006]. Также при СРП выявляют аллельные делеции других генов-супрессоров. Вопрос о влиянии мутаций и метилирования VHL и делеций генов-супрессоров в области 3р (VHL, RASSF1, FHIT) на прогрессию первичной опухоли и прогноз заболевания остается открытым. Идентифицирован ряд генов-супрессоров, аберрантное метилирование которых наблюдается в различных морфологических типах опухолей [Lovisolo J.A., 2006]. Анализ наиболее часто метилируемых генов будет способствовать созданию системы диагностических и прогностических маркеров РП.
Опубликованы данные об исследованиях полиморфизмов различных генов при РП [Karami S., 2008]. Некоторые полиморфизмы могут представлять интерес как потенциальные маркеры предрасположенности к спорадическому РП в популяции европейской части России или влиять на течение заболевания.
РП практически не чувствителен к лучевой и химиотерапии, поэтому хирургическое удаление опухоли является основным методом лечения РП. Определенные успехи связаны с внедрением в практику таргетных препаратов, механизм действия которых напрямую связан с генетическими нарушениями в опухолевых клетках [Costa L.J., 2007]. В связи с этим вопрос о лечении метастатического РП и местнораспространенных форм заболевания требует максимально точной оценки прогноза развития первичной опухоли, знания ее особенностей на молекулярно-генетическом уровне.
Таким образом, комплексное исследование соматических мутаций, потери гетерозиготности, метилирования 5‘-регуляторных областей генов-супрессоров и полиморфных вариантов генов, задействованных в развитии РП, будет способствовать формированию системы новых молекулярно-генетических маркеров РП.
Целью исследования является комплексный молекулярно-генетический анализ при РП, направленный на выявление и характеристику диагностических и прогностических маркеров заболевания.
1. Изучить мутации, аллельные делеции и метилирование промотора гена VHL и провести сравнительный анализ выявленных изменений относительно патологических параметров первичной опухоли и клинических особенностей заболевания.
2. Провести анализ потери гетерозиготности областей локализации генов VHL, RASSF1, FHIT и TP53 в парных образцах РП на различных стадиях заболевания и степенях дифференцировки первичной опухоли.
3. Оценить частоты аберрантного метилирования генов-супрессоров VHL, RASSF1, FHIT, SFRP1 и CDH1 в образцах РП и провести сравнительный анализ метилирования этих генов относительно патологических параметров первичной опухоли и клинических особенностей заболевания.
4. Исследовать метилирование CpG-динуклеотидов в промоторной области гена HOXB13, построить карту аберрантного метилирования этого гена.
5. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов ABCB1, TGFBR1, IL10, VDR в норме и у больных РП. Провести сравнительный анализ полученных данных между группами пациентов и контроля, а также между различными клиническими группами больных РП.
Научная новизна. Идентифицированы 33 новые мутации в гене VHL. Впервые исследованы сочетанные делеции генов VHL, RASSF1, FHIT и ТР53 при СРП. Изучено метилирование 5‘-регуляторных областей генов VHL, RASSF1 , FHIT, SFRP1 и CDH1 с помощью мультилокусной метилчувствительной ПЦР. Впервые показана ассоциация аберрантного метилирования RASSF1 с прогрессией первичной опухоли на ранних стадиях РП (Р = 0.047). С помощью бисульфитного секвенирования построена карта метилирования промотора гена-кандидата HOXB13 в первичных опухолях почки. С помощью нового метода - минисеквенирования с детекцией в режиме фрагментного анализа - изучены полиморфные варианты генов ABCB1, TGFBR1 , IL10 и VDR. Впервые в России определены в норме частоты генотипов исследуемых SNP генов IL10 и TGFBR1, получены данные о возможном влиянии полиморфизмов в генах VDR и TGFBR1 на развитие опухолей почки.
Практическая значимость. Проведено комплексное молекулярно-генетическое исследование 127 первичных опухолей почки (светлоклеточных, папиллярных и хромофобных карцином). Оптимизирован метод комплексной оценки молекулярно-генетических нарушений VHL (соматических мутаций, аберрантного метилирования и потери гетерозиготности) при СРП. Выявлена высокая частота повреждений гена VHL при СРП. Разработаны системы из двух STR-маркеров для тестирования аллельных делеций в областях локализации генов VHL, RASSF1, FHIT и ТР53 при РП. Определена ассоциация множественных аллельных делеций генов-супрессоров на 3р (Р = 0.036), а также метилирования генов RASSF1 и CDH1 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли (Р = 0.001), что позволит использовать анализ этих генов в качестве маркеров прогрессии на различных стадиях РП. Результаты, полученные в представленной работе, могут быть использованы в разработке системы молекулярно-генетических маркеров РП, в частности, определение мутаций и метилирования гена VHL - при оптимизации таргетной терапии. Положения, выносимые на защиту:
1. Мутации, потеря гетерозиготности и/или метилирование гена VHL происходят на ранних стадиях СРП в большинстве случаев заболевания.
2. Потеря гетерозиготности двух и более генов-супрессоров, локализованных в области 3р, отражает прогрессию первичной опухоли.
3. Аберрантное метилирование является существенным механизмом инактивации генов-супрессоров VHL, RASSF1, FHIT, SFRP1, CDH1 и наблюдается в 85% первичных почечно-клеточных карцином. Построена карта метилирования промотора гена-кандидата HOXB13 при спорадическом РП.
4. Метилирование генов RASSF1 и CDH1 ассоциировано с прогрессией и метастазированием первичной опухоли, соответственно, что позволяет рассматривать их как составную часть системы молекулярных маркеров РП.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Все эксперименты и методики были разработаны и проведены автором лично. Автор провел статистический анализ всех полученных данных и сформулировал выводы. Описание собственных исследований, анализ и обсуждение результатов выполнены автором самостоятельно.
Публикации. Результаты диссертационной работы отражены в 14 печатных работах соискателя, в том числе, 6 статей опубликовано в журналах,рекомендованных ВАК МОН РФ соискателям ученой степени кандидата медицинских наук.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, списка сокращений, обзора литературы, подробного изложения использованных материалов и методов, описания собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 143 ссылки. Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 18 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Образцы опухолей почки предоставлены Урологической клиникой им. Р.М. Фронштейна ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова, ГУ МРНЦ РАМН и ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена (всего 127 образцов РП). Все случаи РП классифицированы по TNM согласно требованиям Международного противоракового союза (UICC, версия 1997 г.). Из них 53% (67/127) соответствовали I стадии заболевания, 12% (15/127) - II, 21% (27/127) - III и 14% (18/127) - IV. На момент постановки диагноза 17% (21/127) пациентов в изучаемой выборке имели метастазы в регионарных лимфатических узлах и/или отдаленные метастазы.
Геномную ДНК из замороженных образцов опухолей и соответствующих им участков гистологически не измененной ткани выделяли с помощью протеиназы К с последующей фенол-хлороформной экстракцией. Архивные образцы опухолей, заключенные в парафиновые блоки, предварительно депарафинизировали с помощью ксилола и этанола.
Мутации VHL выявляли с помощью ПЦР экзонов 1-3, SSCP-анализа ПЦР-продуктов и последующего секвенирования. При анализе ДНК, полученной из парафиновых блоков, амплифицировали 3‘-часть 1-го экзона.
Для анализа потери гетерозиготности (ПГ) генов VHL, RASSF1, FHIT и ТР53 была разработана оригинальная система из STR-маркеров (по два микросателлитных локуса на каждый ген): D3S1317 и D3S1038 (VHL), D3S1568 и D3S966 (RASSF1), D3S1234 и D3S1300 (FHIT), D17S1353 и IVS1 (TP53). Проводили ПЦР вариабельных локусов, затем ПЦР-продукты разделяли в 10% денатурирующем ПААГ (IVS1-TP53 - в 8% ПААГ).
При подготовке к бисульфитному секвенированию геномную ДНК обрабатывали бисульфитом натрия, который вызывает переход неметилированных остатков цитозина в урацил, но не изменяет метилированные цитозины. Дизайн метилспецифических праймеров был выполнен с помощью интерактивной программы MethPrimer.
Мультилокусную ПЦР полиморфизмов ABCB1, TGFBR1, IL10, VDR проводили с использованием праймеров, фланкирующих исследуемые SNP в каждом из генов (методика разработана в ходе настоящей работы). Не вошедшие в реакцию праймеры и dNTP инактивировали экзонуклеазой I из E.coli и щелочной фосфатазой ("Fermentas", Литва). Далее к ПЦР-продуктам добавляли внутренние праймеры для каждого SNP и проводили реакцию с использованием ABI Prism® SNaPshot TM Multiplex Kit ("Applied Biosystems"), затем проводили обработку продуктов реакции щелочной фосфатазой. Детекцию проводили на генетическом анализаторе ABI PRISM 3100 ("Applied Biosystems").
Статистический анализ частот аллелей и генотипов полиморфизмов, метилирования и ПГ проводили с помощью точного двустороннего критерия Фишера. Комплексный анализ встречаемости генетических нарушений в нескольких группах осуществляли при использовании критерия % .
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Изучение инактивации гена VHL при спорадическом раке почки
Инактивация гена VHL вследствие молекулярно-генетических нарушений выявляется в большинстве светлоклеточных карцином почки, при этом влияние инактивирующих событий на развитие опухоли неоднозначно. В настоящей работе определяли мутации (рис. 1), аллельные делеции и метилирование как причины инактивации VHL. Мутации VHL были определены в 31.7% (39/123) СРП. Все выявленные мутации соматические, что, наряду с клиническими данными, позволило исключить синдром Хиппеля-Линдау и рассматривать имеющиеся образцы как выборку спорадического СРП. Среди мутаций 69.2% (27/39) составляли делеции, протяженность которых варьировала от 1 до 42 п.н., 18.0% (6/39) - инсерции, дупликации и комплексная мутация, оставшиеся 12.8% (5/39) приходятся на однонуклеотидные замены. Впервые идентифицированные мутации определены в 84.6% (33/39) образцов СРП.
Большинство делеций и инсерций, а также дупликации и комплексная мутация, составляющие 56.4% (22/39), приводили к сдвигу рамки считывания и формированию новых стоп-кодонов.
Рисунок 1. Определение мутации c.472C-G. Вверху - результат SSCP-анализа экзона 3 гена VHL (N и Т - нормальная и опухолевая ткани, соответственно), ПЦР-продукт с аномальной подвижностью в образце 5Т; секвенирование ПЦР-продукта 5Т с обратного праймера, идентификация мутации.
Аллельные делеции VHL при СРП определяли по STR-маркерам D3S1317 и D3S1038. Проанализированы 94 образца замороженных тканей опухолей и соответствующих им образцов нормальной почечной паренхимы, взятых на расстоянии не менее 1.5 см от края новообразования. Информативность используемых микросателлитных локусов составила 47.9% (45/94) для D3S1317 и 77.7% (73/94) - для D3S1038. Система из двух STR-маркеров позволяла определять аллельные делеции в 91.5% (86/94) случаев. ПГ обнаружена в 27.9% (24/86) информативных образцов СРП.
Метилирование промотора VHL исследовали с помощью МЧ-ПЦР (рис. 2). Исследовали 94 парных образца тканей опухолей и почечной паренхимы, а также 29 парафиновых блоков с архивными образцами СРП (всего 123 опухоли). Метилирование промотора гена определено только в образцах СРП и не выявлено в гистологически нормальной ткани. Частота аберрантного метилирования составила 14.6% (18/123) выборки СРП.
Рисунок 2. Анализ метилирования VHL. М - маркер молекулярной массы (pUC19/MspI, размеры фрагментов в п.н. указаны слева), ОК - отрицательный контроль амплификации, ПК - положительный контроль амплификации, К+ - внутренний контроль ПЦР (экзон 2 гена VHL), МЕТ - анализируемый участок промотора VHL, 1-12 - анализируемые образцы опухолей. Аберрантное метилирование выявлено в образцах 5 и 10.
Сопоставлены участки CpG-островка, анализируемого в представленной работе и у других авторов. Показано, что все праймеры для метилспецифической ПЦР (МС-ПЦР) в других исследованиях локализованы внутри участка, изученного в настоящей работе. Один из праймеров всегда содержал CpG-динуклеотиды в позициях -162, -164 и -168, два из которых (-162 и -168) входят в сайты узнавания метилчувствительной рестриктазы BstHHI. Методом МС-ПЦР изучали метилирование 8 остатков цитозина в области с.-24_-168. В настоящей работе проведен анализ метилирования с помощью МЧ-ПЦР семи CpG-динуклеотидов на том же участке. Таким образом, МЧ- и МС-ПЦР могут служить альтернативными методами определения метилирования промотора VHL.
У больных на I стадии СРП соматические мутации в гене VHL выявлены в 35.4% (23/65) случаев, ПГ - в 28.2% (11/39) информативных случаев и аберрантное метилирование - в 20.0% (13/65) образцов. В целом, хотя бы одно из нарушений гена VHL обнаружено у 53.8% (35/65) больных с I стадией заболевания, что свидетельствует в пользу инактивации VHL на ранних стадиях СРП.
Следует отметить, что инактивация VHL влияет не только на развитие первичной опухоли, но и может определять тактику лечения СРП. В последние 3 года в лечении метастатического СРП произошли существенные изменения, и в настоящее время это заболевание можно считать одним из наиболее удачных примеров применения таргетных препаратов. Эти препараты представляют собой ингибиторы определенных тирозинкиназ или факторов роста, которые взаимодействуют лишь с определенными молекулами, играющими ключевую роль в развитии РП. Наиболее эффективные из них - Сутент и Нексавар, ключевые мишени которых (VEGFR 1-го и 2-го типов, PDGFR) гиперэкспрессируются в ответ на инактивацию VHL. Следовательно, СРП, несущий молекулярно-генетические нарушения VHL, может представлять собой наиболее оптимальный случай для терапии одним из этих препаратов. Выдвинутое предположение нашло подтверждение в первом исследовании, показавшем более выраженный эффект применения Сутента у пациентов с соматическими мутациями VHL, чем у пациентов без мутаций [Личиницер М.Р., 2007].
Таким образом, соматические мутации, ПГ и аберрантное метилирование промотора VHL могут рассматриваться как перспективные маркеры СРП. Указанные молекулярно-генетические нарушения присутствуют в первичной опухоли на ранних стадиях заболевания и влияют на чувствительность опухоли к таргетным препаратам.
Исследование аллельных делеций генов VHL, RASSF1, FHIT и TP53
Помимо VHL, для СРП характерны аллельные делеции других генов-супрессоров, которые могут оказывать влияние на развитие злокачественного новообразования. Для определения прогностической значимости аллельных делеций в настоящем исследовании определена ПГ областей локализации генов VHL, RASSF1, FHIT (гены-супрессоры в области 3p) и ТР53 (рис. 3). А 1Т 1Ы 2Т 2N ЗТ ЗЫ Б 4Ы 4Т 5N 5Т БЫ GT
Рисунок 3. Выявление ПГ. А - результат электрофореза в 8% ПААГ пентануклеотидного повтора IVS1 гена ТР53 (T и N - опухолевая и нормальная ткани, соответственно), 1 -гомозигота, 2 - ПГ в опухолевой ткани, 3 - нормальная гетерозигота; В - результат денатурирующего электрофореза в ПААГ микросателлита D3S1568 (образцы нанесены на гель в обратном порядке), 4 - гомозигота, 5 - ПГ в опухолевой ткани (область гена RASSF1), 6 - нормальная гетерозигота.
Информативность STR-локуса D3S1568 составила 58.5% (55/94), D3S966 -62.8% (59/94), D3S1300 - 67.0% (63/94), D3S1234 - 85.1% (80/94), D17S1353 -67.0% (63/94) и IVS1 - 61.7% (58/94), информативность и характеристики систем из двух STR-маркеров для VHL указаны в предыдущем разделе. Системы из двух вариабельных локусов позволяли определять ПГ гена RASSF1 в 85.1% (80/94), FHIT - 95.7% (90/94) и TP53 - 89.4% (84/94) случаев.
ПГ гена RASSF1 обнаружена в 27.5% (22/80), FHIT - 35.6% (32/90), TP53 -17.9% (15/84) и, как упоминалось ранее, VHL - 27.9% (24/86) информативных образцов СРП. Аллельные делеции хотя бы одного гена на 3р наблюдали в 56.4% (53/94), а в совокупности из четырех исследованных генов - в 60.6% (57/94) информативных случаев.
Полный текст:
- Аннотация
- Об авторах
- Список литературы
- Cited By
Рак почки (РП) входит в число частых онкоурологических заболеваний, самой распространенной формой которого является светлоклеточная карцинома. Однако доля менее изученных несветлоклеточных вариантов РП (НСРП) составляет до 25% случаев заболевания, что говорит о необходимости их исследования, совершенствования диагностики и лечения. В основе канцерогенеза лежат генетические изменения, включающие хромосомные аберрации и точковые мутации в протоонкогенах и генах-супрессорах. В обзоре рассмотрены цитогенетические аберрации в контексте разнообразия форм НСРП согласно действующей классификации ISUP. Отдельно охарактеризованы транслокационные варианты НСРП (MiT-РП) как частные случаи хромосомных перестроек с вовлечением генов семейства MiT: TFE3, TFEB, MITF. Описаны основные наследственные формы НСРП, обусловленные герминальными мутациями в генах FLCN, FH и МЕТ, а также современные исследования спорадических опухолей с применением секвенирования следующего поколения. Эти эксперименты были направлены на поиск соматических мутаций в масштабах всего генома или экзома опухоли и позволили определить различные мутационные профили I/II подтипов папиллярного РП, хромофобной карциномы в сравнении с онкоцитомой. Обзор может представлять интерес для онкологов, урологов, генетиков и специалистов смежных наук.
105425, Москва, ул. 3-я Парковая, 51/4
115478, Москва, ул. Москворечье, 1
к.м.н., доц., ведущий научный сотрудник отдела патологической анатомии с группой молекулярной генетики НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина
105425, Москва, ул. 3-я Парковая, 51/4
д.м.н., проф., заместитель генерального директора по научной работе ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России
105425, Москва, ул. 3-я Парковая, 51/4
к.м.н., заведующий отделом патологической анатомии с группой молекулярной генетики НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина
105425, Москва, ул. 3-я Парковая, 51/4
член-корр. РАН, д.м.н., проф., генеральный директор ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России
1. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В, Петровой / М.: Изд-во МНИОИ им. П.А. Герцена, 2016, 250 с. [Malignant tumors in Russia in 2014: morbidity and mortality. Ed. By Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V., M., 2016 (in Russ.)]
2. Linehan W.M. Genetic basis of kidney cancer: role of genomics for the development of disease-based therapeutics. Genome Res 2012; 22: 2089-2100.
3. Muglia V.F., Prando A. Renal cell carcinoma: histological classification and correlation with imaging findings. Radiol Bras 2015; 48: 166-174.
4. Михайленко Д.С., Залетаев Д.В. Молекулярно-генетическая диагностика в онкоурологии. Saarbrucken: LAP Lambert Academic Publishing; 2013; 64 c. [Mikhaylenko D.S., Zaletayev D.V. Molecular genetic diagnostics in urologic oncology. Saarbrucken: LAP Lambert Academic Publishing; 2013 (in Russ.)].
5. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Последовательная таргетная терапия при диссеминированном раке почки. Онкоурология 2013; 1: 28-33. [Matveev V.B., Volkova M.I. Sequential targeted therapy for disseminated renal cancer. Oncourology 2013; 1: 28-33 (in Russ.)]
6. Kuroda N., Tanaka A. Recent classification of renal epithelial tumors. Med Mol Morphol 2014; 47: 68-75.
7. Bellmunt J., Dutcher J. Targeted therapies and the treatment of non-clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol 2013; 24: 1730-1740.
8. Srigley J.R., Delahunt B., Eble J.N. et al. The International society of urological pathology (ISUP) Vancouver classification of renal neoplasia. Am J Surg Pathol 2013; 37: 1469-1489.
9. Rao Q., Xia Q.-Y., Cheng L., Zhou X.-J. Molecular genetics and immunohistochemistry characterization of uncommon and recently described renal cell carcinomas. Chin J Cancer Res 2016; 28: 29-49.
10. Nagashima Y., Kuroda N., Masahiro Y. Transition of organizational category on renal cancer Jpn J Clin Oncol 2013; 43: 233-242.
11. Argani P. MiT family translocation renal cell carcinoma. Semin Diagn Pathol 2015; 32: 103-113.
12. Magers M.J., Udager A.M., Mehra R. MiT family translocation-associated renal cell carcinoma: a contemporary update with emphasis on morphologic, immunophenotypic, and molecular mimics. Arch Pathol Lab Med 2015; 139: 1224-1233.
13. Durinck S., Stawiski E.W., Pavia-Jimenez A. et al. Spectrum of diverse genomic alterations define non-clear cell renal carcinoma subtypes. Nat Genet 2015; 47: 13-21.
14. Linehan W.M., Spellman P.T., Ricketts C.J. et al. Comprehensive molecular characterization of papillary renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2016; 374: 135-145.
15. Schmidt L.S., Linehan W.M. Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma. Int J Nephrol Renovasc Dis 2014; 7: 253–260.
16. Menko F.H., Maher E., Schmidt L.S. et al Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer (HLRCC). Renal cancer risk, surveillance and treatment. Fam Cancer 2014; 13: 637-644.
17. Raymond V.M., Herron C.M., Giordano T.J., Gruber S.B. Familial renal cancer as an indicator of hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome. Fam Cancer 2012; 11: 115-121.
18. Wadt K., Gerdes A.M., Hansen T.V. et al. Novel germline c-Met mutation in a family with hereditary papillary renal carcinoma. Fam Cancer 2012; 11: 535-537.
19. Haas N.B., Nathanson K.L. Hereditary renal cancer syndromes. Adv Chronic Kidney Dis 2014; 21: 81-90.
20. Schmidt L.S., Linehan W.M. Clinical features, genetics and potential therapeutic approaches for Birt-Hogg-Dube syndrome. Expert Opin Orphan Drugs 2015; 3: 15-29.
21. Benhammou J.N., Vocke C.D., Santani A. et al. Identification of intragenic deletions and duplication in the FLCN gene in Birt-Hogg-Dube syndrome. Genes Chromosomes Cancer 2011; 50: 466-477.
22. Krill-Burger J.M., Lyonce M.A., Kelly L.A. et al. Renal cell neoplasm contain shared tumor type-specific copy number variations. Am J Pathol 2012; 180: 2427-2439.
23. Yusenko M.V. Molecular pathology of renal oncocytoma: a review. Int J Urol 2010; 17: 602-614.
24. Аполихин О.И., Михайленко Д.С., Михальченко А.Е. и др. Молекулярно-генетические нарушения как критерии в дифференциальной диагностике редких опухолей почки // Эксперментальная и клиническая урология. – 2013; 3: 21-27. [Apolikhin O.I., Mikhaylenko D.S., Mikhalchenko A.E. et al. Molecular-genetic alterations as criteria in differential diagnostics of rare renal tumors. Exp Clin Urol 2013; 3: 21-27 (in Russ.)]
25. Davis C.F., Ricketts C.J., Wang M. et al. The genomic landscape of chromophobe renal cell carcinoma. Cancer Cell 2014; 26: 319-330.
26. Rathmell K.W., Chen F., Creighton C.J. Genomics of chromophobe renal cell carcinoma: implications from a rare tumor for pan-cancer studies. Oncoscience 2015; 2: 81-90.
27. Joshi S., Tolkunov D., Aviv H. et al. The genomic landscape of renal oncocytoma identifies a metabolic barrier to tumorigenesis. Cell Rep 2015; 13: 1895-1908.
28. Albiges L., Guegan J., Le Formal A. et al. MET is a potential target across all papillary renal cell carcinomas: result from a large molecular study of pRCC with CGH array and matching gene expression array. Clin Cancer Res 2014; 20: 3411-3421.
29. Miyata Y., Asai A., Mitsunari K. et al. Met in urological cancers. Cancer 2014; 6: 2387-2403.
30. Courthod G., Tucci M., Di Maio M. et al. Papillary renal cell carcinoma: a review of the current therapeutic landscape. Crit Rev Oncol Hematol 2015; 96: 100-112.
31. Twardowski P.W., Mack P.C., Lara P.N. Papillary renal cell carcinoma: current progress and future directions. Clin Genitourinary Cancer 2014; 12: 74-79.
32. Kang X.L., Zou H., Pang L.J. et al. Chromosomal imbalances revealed in primary renal cell carcinomas by comparative genomic hybridization. Int J Clin Exp Pathol 2015; 8: 3636-3647.
33. Chen F., Zhang Y., Senbabaoglu Y. et al. Multilevel genomics-based taxonomy of renal cell carcinoma. Cell Rep 2016; 14: 2476-2489.
34. Liu K., Ren Y., Pang L. et al. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathological and whole-genome exon sequencing study. Int J Clin Exp Pathol 2015; 8: 8311-8335.
35. Kovac M., Navas C., Horswell S. et al. Recurrent chromosomal gains and heterogeneous driver mutations characterise papillary renal cancer evolution. Nat Commun 2015; 6: 6336.
36. Lawrie C.H., Larrea E., Larrinaga G. et al. Targeted next-generation sequencing and non-coding RNA expression analysis of clear cell papillary renal cell carcinoma suggests distinct pathological mechanisms from other renal tumor subtypes. J Pathol 2014; 232: 32-42.
37. Srinivasan R., Ricketts C.J., Sourbier C., Linehan W.M. New strategies in renal cell carcinoma: targeting the genetic and metabolic basis of disease. Clin Cancer Res 2015; 21: 10-17.
38. Тимофеев И.В. Современные возможности лечения несветлоклеточного почечно-клеточного рака. Онкоурология 2015; 4: 24-33. [Timofeev I.V. Current treatment approaches to non-clear cell renal carcinoma. Oncourology 2015; 4: 24-33 (in Russ.)]
39. Алексеев Б.Я., Нюшко К.М., Калпинский А.С. Применение сунитиниба в реальной клинической практике у больных метастатическим раком почки. Онкоурология 2016; 1: 14-20. [Alekseev B.Y., Nyushko K.M., Kalpinsky A.S. Using of sunitinib in patients with metastatic renal cancer in real clinical practice. Oncourology 2016; 1: 14-20 (in Russ.)]
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
Наиболее часто приходится дифференцировать опухоль от солитарной кисты почки, тем более что оба заболевания иногда сочетаются. В дифференциальной диагностике опухоли и кисты почки может оказать помощь нефротомография, при которой опухоль почки контрастируется, а киста отличается пониженной контрастн.
При осмотре и пальпации выявляются обычно опухоли почки в далеко зашедшей стадии. О большой опухоли почки свидетельствует деформация живота. Осмотр может выявить варикоцеле, а при обструкции нижней полой вены — расширение вен передней брюшной стенки, отечность нижних конечностей.
Поскольку опухоли почечной паренхимы и опухоли лоханки во многом отличаются как по структуре, так и по путям распространения и требуют различных оперативных методов лечения, оправданно их выделение в отдельные группы. В настоящее время принята следующая классификация опухолей почки.
Опухолевые заболевания почки разделяются на доброкачественные и злокачественные. Почечно-клеточный рак возникает из проксимального изогнутого канальца нефрона, является самым частым видом опухоли почки и составляет около 3% в структуре всех злокачественных заболеваний. Частота заболеваемости ежегодн.
Эпителиальные опухоли почечной лоханки и мочеточника представляют собой особую группу новообразований, значительно отличающихся от опухолей паренхимы почки как по клиническому течению, так и по методам лечения. Опухоли лоханки встречаются гораздо реже, чем опухоли почечной паренхимы, составляя приме.
Опухоль Вильмса встречается у детей любого возраста, начиная с новорожденного, но наиболее часто — в возрасте 2—7 лет. Девочки и мальчики заболевают с одинаковой частотой. У 5% больных опухоль Вильмса бывает двусторонней, как правило, у детей раннего возраста. Нередко у ребенка диагностируется.
В диагностике заболеваний почек, предстательной железы, яичка и его придатка, а также семенного пузырька нередко решающее значение приобретает пункционная биопсия. Пункционная биопсия почки может быть открытой и закрытой. Открытую биопсию почки производят при ее обнажении во время операции или специ.
Читайте также: