Таргетные препараты для лечения рака желудка

Таргетная терапия рака желудка

Рак желудка является самым распространенным злокачественным новообразованием в мире. На момент постановки диагноза примерно в 50% случаев заболевание находится за пределами основной локализации и/или метастазирует в другие органы и лимфатические узлы.

Основными методами лечения рака желудка являются:

- радикальный метод – хирургическое лечение (доступен для не более половины всех обследуемых пациентов ввиду распространенности злокачественного процесса на момент постановки диагноза);

- основной метод лечения для пациентов на стадии метастазов – химиотерапия. На протяжении десятилетий цитотоксические препараты были основным методом лечения, однако выраженная их токсичность требует новых и более безопасных методов лечения;

- новый и, зачастую, более предпочтительный подход – таргетная терапия – прицельное воздействие на молекулы, связанные с пролиферацией, прорастанием опухоли и образованием метастазов.

Таргетная терапия рака желудка может включать в себя, как комбинацию таргетных препаратов с цитотоксическими препаратами, так и монотерапию препаратами, нацеленными на молекулярные мишени опухоли.

За последние десятилетия изучена вовлеченность в патогенез (механизмы роста и развития) рака желудка множественные генетические изменения, хромосомные абберации, мутации генов и измененные молекулярные сигнальные пути. Некоторые из этих изменений поддаются фармакологическому воздействию.

Рассмотрим основные механизмы таргетного (прицельного) воздействия при раке желудка:

1. Ингибирование рецептора человеческого эпидермального фактора роста типа 2.

При этом механизме используется повышенная экспрессия и амплификация HER2. Рецептор HER2 вовлечен в передачу сигнала, приводящего к росту клеток и их дифференцировке (делению). Повышенная экспрессия этого белка определяется у 7-34% пациентов с раком желудка. Исследования показали, что анти-HER2 терапия имеет значимую противоопухолевую активность. Наиболее распространенный подход, нацеленный на HER2, заключается в его ингибировании моноклональными антителами (пертузумаб и трастузумаб) или с помощью ингибиторов тирозинкиназ (лапатиниб). Оба этих пути были исследованы и активно применяются в 24 странах. В исследованиях участвовали пациенты как с ранее не леченной метастатической или местно-распространенной неоперабельной аденокарциномой желудка, так с опухолями без метастазов.

Клинические исследования TOXAG, HerFLOT, RTOG 1010 оценивали роль трастузумаба в сочетании с химиотерапией и сыграли значительную роль в оценке эффективности данного препарата.

2. Ингибирование рецептора эпидермального фактора роста.

Рецептор EGFR связывает внеклеточные белковые лиганды (участки) семейства EGF. Уровень его экспрессии повышен при нескольких новообразованиях желудочно-кишечного тракта. В 30-50% всех опухолей желудка и гастроэзофагеального соединения встречается повышенная экспрессия гена EGFR. В этих случаях она связана с более старшим возрастом пациента, более агрессивной гистологией и более поздней стадией опухолевого заболевания.

Наиболее распространенным подходом к ингибированию EGFR является использование моноклональных антител, таких как цетуксимаб, панитумумаб и матузумаб или ингибиторово тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб). Оба этих подхода достаточно изучены в клинических исследованиях у пациентов с раком желудка и активно применяются во многих странах мира.

3. Ингибирование факторов роста эндотелия сосудов или антиангиогенез.

Ангиогенез является важным аспектом развития, роста и выживания любой опухоли.

VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) играет ключевую роль в контроле ангиогенеза, роста опухоли и метастазирования, что делает его привлекательной мишенью для терапевтического воздействия. Уровень VEGF в сыворотке крови был связан с метастазированием и более неблагоприятным исходом для опухолей желудка и гастроэзофагеального соединения.

Множество препаратов было разработано для таргетного воздействия на сигнальный путь VEGF, включая моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы.

Одним из достаточно изученных моноклональных антител, нацеленных на рецептор фактора роста эндотелия сосудов является бевацизумаб. Он был тщательно изучен и оценен в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией для многих видов опухолей. При этом доказан его эффект значительного усиления противоопухолевого действия.

Проведено множество клинических исследований, одним из значимых рандомизированных исследований было AVAGAST. Это исследование проведено в 17 стран мира для оценки эффективности добавления бевацизумаба к химиотерапии. Выявлены более высокие показатели положительных ответов по сравнению с пациентами, не получающих бевацизумаб. Для более точных результатов дополнительно были оценены такие ангиогенные факторы, как EGFR, VEGF-A, VEGFR1, VEGFR2 и нейролипин. В результате проведенных исследований были отмечены не только эффективность добавления бевацизумаба к химиотерапии, но и потенциально важные дополнительные биомаркеры с предсказательными свойствами в отношении бевацизумаба.

Другим подходом для прицельного воздействия на сигнальный путь VEGF заключается в использовании неспецифических ингибиторов тирозинкиназ, которые воздействуют как на рецептор VEGF, так и на рецепторы FLT-3, c-kit и RET. К ингибиторам тирозинкиназ относятся такие препараты как Сунитиниб, Сорафениб, Пазопаниб, Вандетаниб, Телатиниб и Рамуцирумаб. Многие из этих препаратов доказали свою эффективность при сочетании с химиотерапией и в монорежиме у больных с раком желудка.

4. Ингибирование инсулиноподобного фактора

При этом механизме изучена экспрессия рецептора IGF-1R на поверхности клетки и фосфорилирование внутриклеточных субстратов, что в свою очередь ведет к активации сигнальных путей MAPK и PI3K/Akt, содействующих росту опухоли, прогрессии и инвазии при раке желудка.

5. Ингибиторы тирозинкиназы фактора роста фибробластов

При этом механизме задействован рецептор FGFR, котрый несет функцию пролиферации, дифференцировке, подвижности и трансформации клеток. FGFR2 амплифицирован в случае плохо дифференцированного фиброзного рака желудка со злокачественным фенотипом, что делает этот рецептор многообещающей молекулярной мишенью для действия лекарственных препаратов.

6. Ингибиторы тирозинкиназы c-Met

Мембранный рецептор Met необходим для эмбрионального развития и заживления ран. Он экспрессируется эпителиальными и эндотелиальными клетками. Наличие повышенной экспрессии c-Met и активирующих мутаций в гене было подтверждено для рака желудка. И нарушение его регуляции было связано с неблагоприятным исходом для пациента. Ингибирование c-Met применяется у ряда пациентов с многообещающими результатами.

7. Ингибирование клеточного цикла, их подразделяют на следующие механизмы:

- Ингибиторы Polo-подобных киназ

Polo-подобные киназы вовлечены в пути сигнальной трансдукции, приводящие к формированию и изменению веретена деления. Таким образом они задействованы в регуляции клеточного цикла и митоза (деления клеток). Повышенная экспрессия PLK-1 связана с накоплением генов, имеющих отношение к пролиферации и онкогенов. Она отмечается при многих злокачественных новообразованиях, в том числе и раке желудка.

Ингибирование PLK-1 ведет к подавлению роста злокачественных клеток и их гибели (апоптозу). К тому же, PLK-1 является и прогностическим маркером. Пациенты с PLK-1-позитивными опухолями имеют больше метастазов в лимфатических узлах и диффузную структуру опухоли и, соответственно, более неблагоприятный прогноз по сравнению с PLK-1-негативными опухолями. Лечение ингибиторами PLK показало положительный эффект в ряде случаев в виде стабилизации заболевания.

- Ингибиторы киназы Aurora

Являются важными регуляторами пролиферации клеток. Повышенная экспрессия этого вида киназы приводит к нестабильности хромосом при раке желудка. Важно отметить, что киназа Aurora А ингибирует апоптоз (запрограммированную гибель клетки), вызываемый лекарственными препаратами, что приводит к лекарственной резистентности (устойчивости) и выживанию раковых клеток, что транслируется в плохой клинический исход. Поэтому воздействие на этот сигнальный путь может привести к значительному повышению эффективности проводимого лечения.

- Ингибирование циклин-зависимой киназы

Они принимают участие в регуляции клеточного цикла. Флавопиридол ингибирует рост клеток опухоли, индуцирует апоптоз, подавляет ангиогенез и потенцирует эффект химиотерапии при раке желудка. Данный метод эффективен в сочетании с комбинацией препаратов FOLFIRI примерно в 40% случаев.

Ингибиторы убиквитин-протеосомального сигнального пути

Этот сигнальный путь играет важную роль в регуляции клеточного цикла, транскрипции, передаче сигнала и транспорте белков.

Бортезомиб является мощным ингибитором протеосом в отношении ряда солидных опухолей. Проведенные ряд исследований препарата показали высокую эффективность лечения с применением Бортезомиба в сочетании с химиотерапией. Однако, дальнейшее изучение препарата не показывало значительных клинических эффектов и стабилизация заболевания отмечалась лишь в 23% случаев.

8. Ингибирование сигнального пути киназы фосфатидил-инозитол-3,4,5-трифосфата

Аномальная экспрессия белка PTEN при раке желудка обнаруживается в 11% случаев и связана с дифференцировкой опухоли, поздней стадией опухолевого процесса и химиорезистентностью.

Эверолимус – пероральный ингибитор белка-мишени рапамицина, показавший противоопухолевую активность у пациентов Японии с раком желудка. Однако, дальнейшее изучение и применение этого препарата не показало существенного преимущества по сравнению с контрольной группой.

9. Ингибиторы белка теплового шока 90 (HSP90)

При раке желудка экспрессия HSP90 напрямую связана с ростом опухоли и метастазированием в лимфатические узлы. Отрицательная регуляция HSP90 может увеличить чувствительность опухолевых клеток к лекарственным препаратам.

Препарат STA-9090 является мощным ингибитором HSP90 нового поколения. Он показал большую активность и улучшенные показатели безопасности по сравнению с другими фармакологическими веществами. Этот факт дал обоснование для проведения дальнейших исследований препарата в клинической практике при лечении рака желудка.

10. Ингибиторы поли(АДФ)-рибозополимеразы

Ингибиторы PARP действуют путем предотвращения репарации (соединения с восстановлением) одноцепочечных разрывов ДНК, что в свою очередь приводит к клеточной гибели. Эти препараты показали свою высокую эффективность в отношении рака, в особенности у пациентов с мутацией BRCA.

11. Ингибирование протеинкиназы С

Протеинкиназа С явялется ферментом, которая контролирует функцию других белков. Ингибитор протеинкиназы С Бриостатин-1 проходил клинические исследования вместе с паклитакселом для лечения опухолей пищевода и желудка. Была отмечена высокая эффективность такого действия, однако из-за выраженных побочных действий дальнейшее применение было ограничено.

12. Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC)

Повышенная экспрессия генов деацетилазы гистонов (HDAC) играет ключевую роль в развитии ряда злокачественных опухолей, в том числе рака желудка. Известно 18 типов ферментов HDAC, которые условно разбили на 3 класса. Есть определенные основания полагать, что повышенная экспрессия ряда этих ферментов при опухоли желудка связана с агрессивным фенотипом и распространением ее в лимфатические узлы.

Действие ингибиторов HDAC основано на связывании ионов цинка, необходимое для каталитической функции фермента HDAC. А различная активность и специфичность этих препаратов ведет к выраженным как токсическим, так и терапевтическим эффектам. Препарат Вориностат, официально одобренный FDA (Food and Drug Administration – Управление за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США) для лечения злокачественных гематологических заболеваний показал высокую терапевтическую эффективность у пациентов с раком желудка. В настоящее время проводятся дополнительные клинические исследования Вориностата в сочетании с капецитабином и цисплатином для терапии первой линии метастатического или рецидивирующего рака желудка.

Из описанных выше механизмов и сигнальных путей видно, что существует достаточно примеров успешного таргетного воздействия при раке желудка препаратами, официально одобренными и применяемыми в большинстве стран мира. Затруднения, связанные с ограниченным количеством биомаркеров несколько ограничивают применение ряда таргетных препаратов. Поэтому самым эффективным становится персонализированный подход в таргетной терапии рака желудка.

Статью подготовил С.С. Астафуров

Запись на консультацию врача по телефону 8 (495) 728 02 78

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак желудка, таргетные препараты, трастузумаб, лапатиниб

Семейство рецепторов к эпидермальному фактору роста при раке желудка

Семейство рецепторов к эпидермальному фактору роста включает четыре представителя – EGFR, HER2, HER3 и HER4. Сигнал с данных рецепторов поступает в клетки по двум основным сигнальным путям – RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR. При этом гиперэкспрессия EGFR при раке желудка встречается в 50–80%, а HER2 – в 10–25% случаев [2, 3].

В 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration – FDA) зарегистрировало трастузумаб в сочетании с цисплатином и фторпиримидинами в качестве стандартной терапии больных метастатическим раком желудка и желудочно-пищеводного перехода при гиперэкспрессии HER2 в опухоли. Основанием для этого послужили результаты исследования ToGA, в котором медиана продолжительности жизни пациентов с гиперэкспрессией HER2 (IHC 3+ или 2+ с подтверждением амплификации по FISH) при добавлении к химиотерапии трастузумаба составила 16 месяцев в сравнении с 11,8 месяца при химиотерапии [4].

К настоящему моменту экспрессия белка HER2 является единственным зарегистрированным маркером с предикторными свойствами при раке желудка. В силу биологических различий между аденокарциномой молочной железы и желудка в отношении внутриопухолевой гетерогенности, которая существенно выше при последней, и наличия базолатерального/латерального окрашивания антителами к HER2 мембраны клетки, отличается и иммуногистохимическая (ИГХ) оценка позитивного результата экспрессии HER2. Так, при раке желудка ИГХ окраска 3+ по HER2 означает, что в операционном материале ≥ 10% опухолевых клеток имеют полную выраженную базолатеральную/латеральную мембранную окраску антителами. Если же для анализа используется только биопсийный материал, то независимо от количества окрашенных клеток результат 3+ подтверждается при окраске кластера опухолевых клеток, которые имеют полную выраженную базолатеральную/латеральную мембранную окраску [4]. На эффективность добавления трастузумаба влияет и степень гетерогенности сигнала HER2 в опухолях с иммуногистохимически определяемой экспрессией 3+. При отсутствии гетерогенности сигнала медиана продолжительности жизни пациентов при терапии с включением трастузумаба значимо выше: 21,9 против 8,6 месяца [5].

Наиболее выраженный сигналинг с рецепторов HER2 происходит при образовании гетеродимеров с другими представителями семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста. Поэтому предполагалось, что применение ингибиторов сигналинга с таких гетеродимеров будет эффективно при раке желудка.

Моноклональное антитело, ингибирующее формирование лигандзависимых гетеродимеров, – пертузумаб в сочетании с трастузумабом показывает наилучшие результаты в терапии больных раком молочной железы при гиперэкспрессии HER2 [2]. Пертузумаб продемонстрировал выраженную антипролиферативную и противоопухолевую активность на клеточных линиях и ксенографтных моделях рака желудка с гиперэкспрессией HER2, особенно в сочетании с трастузумабом [6]. По результатам фармакокинетических исследований доза пертузумаба 840 мг каждые три недели в сочетании с трастузумабом, капецитабином и цисплатином была выбрана для проведения исследований фазы III [7]. В настоящее время проводится два исследования фазы III с пертузумабом при диссеминированном раке желудка [8, 9].

Еще одним механизмом воздействия на семейство рецепторов к эпидермальному фактору роста служит ингибирование тирозинкиназы гетеродимера HER2 и EGFR рецепторов (препарат лапатиниб). И результаты фазы II трех исследований при диссеминированном раке желудка были обнадеживающими [10–13]. Однако в отличие от моноклонального антитела к HER2 (трастузумаба) лапатиниб провалился в фазе III исследований в первой и во второй линиях, несмотря на отбор пациентов по гиперэкспрессии HER2 (табл. 1) [14, 15].

Следует отметить, что при изучении лапатиниба во второй линии терапии больных раком желудка (исследование TYTAN) отбор пациентов происходил по наличию амплификации гена HER2. Показано, что в отличие от рака молочной железы при аденокарциноме желудка примерно в 20% случаев амплификация гена HER2 (по FISH) не сопровождается гиперэкспрессией белка (IHC 0–1+) [1]. Данное предположение подтверждается и результатами запланированного поданализа исследования TYTAN в зависимости от ИГХ значений экспрессии HER2. Так, в группе пациентов с ИГХ 3+ добавление лапатиниба к паклитакселу приводило к статистически значимому увеличению продолжительности жизни: 14 против 7,6 месяца (отношение рисков (ОР) 0,59; p = 0,0176) [15].

В отличие от лапатиниба три других ингибитора тирозинкиназ всех рецепторов эпидермального фактора роста (pan-Her) – афатиниб, дакомитиниб и позиотиниб являются необратимыми ингибиторами. В предклинических экспериментах все три молекулы показали значимый противоопухолевый эффект при раке желудка с гиперэкспрессией HER2 [16–18]. При этом дакомитиниб демонстрирует синергетический эффект с трастузумабом и такими классическими химиотерапевтическими агентами, применяемыми при раке желудка, как цисплатин и фторурацил [19]. Однако из-за неудовлетворительных показателей эффективности в монотерапии дакомитинибом при химиорефрактерном раке желудка и гиперэкспрессии HER2 дальнейшее изучение препарата при данной нозологии приостановлено [20]. Терапия афатинибом у семи пациентов с химиорефрактерным раком желудка и гиперэкспрессией HER2 только у одного больного способствовала достижению частичной регрессии опухоли [21]. Несмотря на такие скромные результаты, в настоящее время инициированы исследования фазы II по изучению комбинации афатиниба и паклитаксела и афатиниба и трастузумаба во второй линии и фазы III c цисплатином и фторпиримидинами в первой линии. Позиотиниб находится еще на фазе I–II изучения при раке желудка в комбинации с паклитакселом и трастузумабом [9]. Результаты монотерапии афатинибом больных метастатическим раком желудка, рефрактерным к химиотерапии и трастузумабу, были представлены на конференции ASCO GI в феврале 2015 г. Из 20 пациентов, включенных в исследование, у двоих был достигнут объективный ответ, а медиана длительности контроля болезни составила четыре месяца [22].

При раке молочной железы также хорошо зарекомендовал себя еще один механизм действия на рецептор HER2. Речь идет о применении комбинированной молекулы трастузумаба и химиопрепарата эмтанзина (TDM-1). В предклинических экспериментах при раке желудка препарат показал противоопухолевую активность как в монотерапии, так и в комбинации с пертузумабом [23, 24]. Это стало началом клинических исследований с данным препаратом у больных метастатическим раком желудка, в том числе фазы III исследования GATSBY [9].

В отличие от рака молочной железы при аденокарциноме желудка монотерапия трастузумабом малоэффективна. Низкая активность имеет место и при монотерапии другими анти-HER-агентами. Это диктует необходимость не только изучения их в комбинации с химиопрепаратами, но и изучения других рецепторов и их сигнальных путей, активных при раке желудка, а также механизмов резистентности к ингибиторам рецептора HER2.

Так или иначе, сигнал с рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR или HER2–4) в дальнейшем передается на сигнальные пути RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR. Поэтому логично было изучить возможность блокирования данных путей не только на уровне рецепторов, но и на нижестоящем уровне молекул. Кроме теоретических предпосылок имелись результаты и предклинических работ. В образцах 105 больных раком желудка, полученных при гастрэктомии, иммуногистохимически определили экспрессию p-ERK, p-MEK и RKIP (Raf kinase inhibitor protein). Экспрессия RKIP, p-MEK и p-ERK выявлена у 66, 51 и 61% пациентов соответственно. Наличие экспрессии RKIP обратно коррелировало с глубиной инвазии опухоли, вовлечением лимфатических сосудов и стадией заболевания. Экспрессия RKIP ассоциировалась с более длительным временем до прогрессирования. В то же время экспрессия p-MEK не влияла на выживаемость. Пациенты с экспрессией p-ERK имели тенденцию к непродолжительному времени до прогрессирования. Наихудшие показатели выживаемости зафиксированы у больных с экспрессией p-ERK и отсутствием экспрессии RKIP [30].

A.L. Paterson и соавт. при изучении опухолей кардиоэзофагеальной зоны у 42,7% больных отмечали активность МАРК-пути. Фосфорилированная форма ERK имела место в 34,3% случаев. При изучении клеточных линий применение тирозинкиназных ингибиторов и МЕК-ингибитора в отсутствие активации тирозинкиназ не было эффективным. Между тем в клеточных линиях с активированным МАРК-путем применение тирозинкиназных ингибиторов или МЕК-ингибитора в наномолярных концентрациях ассоциировалось с цитотоксичностью и приводило к ингибированию фосфорилирования ERK и AKT [31].

Y.K. Yoon и соавт. показали, что ингибирование EGFR и MEK синергетически усиливает апоптоз in vitro и/или in vivo в клеточных линиях рака желудка с диким типом гена EGFR. EGFR-опосредованная активация AKT и MEK-опосредованная активация ERK значимо подавляется комбинацией AZD6244 и гефитиниба в шести из девяти клеточных линий рака желудка. В трех резистентных линиях отмечается амплификация MET или FGFR. Тем не менее на ксенографтных моделях применение описанной выше комбинации потенциально чувствительных опухолей приводило лишь к задержке роста опухоли, но не к ее регрессии [32].

Таким образом, наиболее перспективным для изучения представляется применение комбинации MEK-ингибитора или ингибитора EGFR c ингибитором AKT. Тем более что монотерапия mTOR ингибитором эверолимусом при химиорефрактерном раке желудка оказалась неэффективной в фазе III исследования (табл. 2) [33].

Рецепторы к фактору роста фибробластов при раке желудка

Одними из наиболее исследуемых в настоящее время в онкологии биомаркеров и соответственно терапевтических мишеней считаются рецепторы к фактору роста фибробластов, а также лиганды к нему. Семейство человеческого фактора роста фибробластов включает 22 белковые молекулы (FGF) и пять типов рецепторов к FGF (FGFR). Комплекс FGF/FGFR участвует в процессах дифференцировки и пролиферации клеток различных типов [34, 35].

В исследовании с участием 24 больных раком желудка в 50% образцов опухоли наблюдалась амплификация гена FGFR1. В то же время гиперэкспрессия белка FGFR1 имела место у 61% пациентов. В данной работе не выявлено корреляций между экспрессией FGFR1 и клинико-морфологическими характеристиками заболевания [36].

При изучении молекулярных изменений в опухоли показано, что гиперэкспрессия HER2 и мутации в гене KRAS характерны для высокодифференцированного рака желудка с относительно благоприятным течением болезни [37, 38]. Между тем амплификация MET и FGFR2 является отличительной особенностью агрессивных опухолей желудка с диффузным характером роста [39, 40].

Амплификация FGFR2 выявляется как в клеточных линиях, так и в опухолях желудка [33], встречается в 10% случаев [41–43]. Кроме того, обнаруживаются активирующие мутации в гене FGFR2 [44]. Интересно, что амплификация FGFR2, выявленная в клеточных линиях рака желудка, приводит к формированию лиганд-независимой активации сигнального пути. Опухолевая клетка начинает продуцировать FGF7. В итоге секретируемый клеткой FGF7 поддерживает дальнейшую пролиферацию клеток [43]. Кроме того, амплификация гена FGFR2 может сочетаться с делецией C-терминального экзона гена. Это облегчает интернализацию рецептора, что поддерживает рецептор в активном состоянии [45]. Клеточные линии рака желудка с амплификацией FGFR2 также имеют повышенный уровень фосфорилирования тирозинкиназ рецепторов EGFR, HER2 и ErbB3. В этой ситуации невозможно ингибировать EGFR гефитинибом и эрлотинибом [44].

Амплификация гена FGFR3 – событие редкое не только при опухолях желудка, но и при других нозологиях. В клеточных линиях рака желудка не выявлено нарушений экспрессии данного гена [45]. В клиническом же исследовании экспрессия FGFR3 не оказывала существенного влияния на прогноз [46].

При раке желудка обнаружена и амплификация гена FGFR4, наличие которой ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [47, 48]. Как и при других опухолях, прогностически значимым оказалось наличие полиморфизма гена FGFR4 – Gly388Arg, приводившее к замене в молекуле FGFR4 аминокислоты глицина на аргинин в 388-м положении [49].

В исследовании японских авторов, включавшем данные 222 больных раком желудка, высокий уровень экспрессии FGFR1–4 (без амплификации) выявлен в 30, 51, 64 и 79% опухолей соответственно. При этом гиперэкспрессия FGFR1, 2, 4 ассоциировалась с более выраженной глубиной инвазии опухоли, наличием метастазов в лимфоузлах и распространенной стадией заболевания, а также наличием висцеральных метастазов. Следует отметить некоторое несоответствие экспрессии FGFR в первичной опухоли и регионарных метастазах: конкордантность в экспрессии FGFR1 составила 69%, для FGFR2 – 50%, для FGFR4 – 76%. При однофакторном анализе гиперэкспрессия FGFR1, 2, 4 в первичной опухоли статистически значимо ассоциировалась с низкими показателями выживаемости. Однако при многофакторном анализе достоверное влияние гиперэкспрессии не подтверждено. Только коэкспрессия нескольких FGFR наряду со стадией болезни оказывала достоверное негативное влияние на выживаемость при многофакторном анализе [48].

Таким образом, блокирование FGFR2 и 4 при диссеминированном раке желудка представляется перспективным направлением фармацевтической онкологии. Например, клеточные линии аденокарциномы желудка с амплификацией FGFR2 чувствительны к тирозинкиназному ингибитору FGFR2 – AZD4547 [50]. В настоящее время выполняется исследование фазы II, посвященное оценке эффективности комбинации AZD4547 и паклитаксела во второй линии терапии больных раком желудка с полисомией или амплификацией FGFR2 (исследование SHINE [9]).

C-met – рецептор к фактору роста гепатоцитов при раке желудка

Экспрессия рецепторов к фактору роста гепатоцитов на клетках аденокарциномы желудка наблюдается в 74% случаев. При этом мутации в гене c-met встречаются менее чем в 10%, а амплификация гена – в 2–23% случаев [51–56]. Его гиперэкспрессия является негативным прогностическим признаком. Сигнал с рецептора поддерживает такие функции клетки, как размножение, миграция и выживание, что определяет его в качестве потенциальной мишени для терапевтического воздействия. И если ингибиторы тирозинкиназы c-met – форетиниб и кризотиниб не продемонстрировали значимой активности при раке желудка с амплификацией данного гена [55, 57], то моноклональные антитела к c-met – рилотумумаб и онартузумаб продолжают активно изучаться, в том числе в рамках фазы III исследований RILOMET и METGASTRIC [9].

Препарат рилотумумаб показал обнадеживающие результаты в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании фазы II. В первой линии терапии больных метастатическим раком желудка рилотумумаб в комбинации с эпирубицином, цисплатином и капецитабином существенно снизил риск прогрессирования болезни в сравнении с комбинацией химиотерапии и плацебо (ОР 0,6; p = 0,016). Однако общая выживаемость отличалась незначительно. Необходимо отметить, что только 56% больных, включенных в исследование, имели опухоли с экспрессией c-met [58].

На ASCO GI – 2015 были представлены результаты сразу двух исследований по применению препаратов, блокирующих met. В первом в рамках исследования фазы I у пациентов с амплификацией гена применяли селективный ингибитор тирозинкиназы c-met AMG337. У восьми (62%) из 13 больных раком желудка зафиксирован объективный ответ [59].

Во втором рандомизированном исследовании фазы II, включавшем 123 пациента с раком желудка, добавление моноклонального антитела к c-met онартузумаба к режиму FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин) не улучшило отдаленные результаты. Это может быть обусловлено тем, что отбор пациентов в исследование происходил на основании гиперэкспрессии, а не амплификации гена [60].

Таким образом, блокада с-met представляется крайне перспективным направлением в таргетной терапии рака желудка. С интересом будем ожидать результатов текущих исследований фазы III.

Антиангиогенная терапия при раке желудка

Еще один таргетный подход, применяемый в онкологии, – воздействие на ангиогенез в опухоли. Наиболее изученный антиангиогенный препарат бевацизумаб блокирует сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF). В исследовании фазы III (AVAGAST) добавление бевацизумаба к химиотерапии способствовало увеличению выживаемости без прогрессирования. Кроме того, отмечалась тенденция к улучшению общей выживаемости, не достигшей статистической достоверности (табл. 3) [61]. При запланированном поданализе наибольший выигрыш от добавления бевацизумаба в выживаемости отмечен у пациентов американского региона, меньший – в Европе. В то же время у пациентов азиатского региона, составивших половину всех больных, не отмечалось увеличения общей выживаемости. Это может быть обусловлено, во-первых, более высокой частотой применения терапии второй и третьей линии в азиатской популяции больных (63%) по сравнению с американской (20%) и европейской (26%) и, во-вторых, различием в биологических подтипах опухолей. В проверочном исследовании фазы III AVATAR, проведенном в Китае, также не наблюдалось улучшения результатов от добавления бевацизумаба к цисплатину и капецитабину в первой линии у пациентов с метастатическим раком желудка [62]. Анализ молекулярных факторов в исследовании AVAGAST в качестве факторов, предсказывающих эффективность бевацизумаба, продемонстрировал высокий уровень VEGF-A в плазме и низкий уровень нейрофилина-1 в опухоли [63].

Отрицательные результаты исследования с бевацизумабом не перечеркнули дальнейший интерес к изучению антиангиогенной терапии при раке желудка. Следующим препаратом этой серии стал рамицирумаб, представляющий собой полностью человеческое моноклональное антитело к VEGFR2. В сравнении с плацебо монотерапия рамицирумабом статистически значимо улучшила показатели общей выживаемости (табл. 3) [64]. Впоследствии положительными оказались результаты исследования фазы III по добавлению рамицирумаба к паклитакселу во второй линии терапии рака желудка. Все это послужило основанием для регистрации в 2014 г. препарата для лечения больных метастатическим раком желудка. Рамицирумаб в комбинации с еженедельным паклитакселом в отличие от других таргетных препаратов с антиангиогенным действием достоверно увеличил число объективных ответов. Увеличение общей выживаемости, как и в случае с бевацизумабом, наблюдалось лишь в западной популяции больных. При многофакторном анализе наибольший выигрыш от добавления рамицирумаба к химиотерапии наблюдался в группах больных с потерей веса менее 10% [65].

В настоящее время планируется исследование фазы III RAINFALL по применению рамицирумаба в первой линии терапии рака желудка.

Изучение антиангиогенной терапии не ограничивается моноклональными антителами.

В 2014 г. были представлены результаты рандомизированного исследования фазы III, проведенного в Китае. В качестве третьей линии терапии пациенты получали апатиниб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы VEGFR2. По сравнению с плацебо препарат достоверно улучшил показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости [66].

В 2015 г. появились предварительные результаты рандомизированного исследования фазы II по применению мультитирозинкиназного ингибитора, в том числе VEGFR, – регорафениба при химиорефрактерном метастатическом раке желудка (INTEGRATE). В сравнении с плацебо терапия регорафенибом привела к статистически значимому увеличению медианы времени до прогрессирования: 3,9 против 11,1 недели (ОР 0,41; р