Таргетная терапия при остром лейкозе

Основными задачами, которые ставит перед собой на современном этапе онкогематология (и онкология, в общем), являются увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества у онкобольных. Решения этого вопроса, возможно, удастся добиться благодаря разработке направления, именуемого таргетной терапией (от англ. target - мишень). Данный подход представляет собой системное воздействие, направленное против злокачественного новообразования и его отдалённых метастазов (микрометастазов).Это одна из разновидностей биологической терапии.

В основе таргетной терапии лежит действие моноклональных антител, избирательно связывающихся с особыми рецепторами, расположенными на поверхности раковых клеток, не затрагивая при этом здоровые ткани. Такие антитела аналогичны тем, которые продуцируют элементы иммунной системы - B-лимфоциты. Однако B-лимфоциты против молекулярных рецепторов, локализующихся на раковых клетках, антитела не вырабатывают.

Первая попытка использования антител в онкологии была предпринята ещё в 1895 г. Однако тогда, несмотря на полученные весьма перспективные результаты, оставалась серьёзная проблема побочных реакций, нестандартизируемости применяемых сывороток, слабого и непродолжительного эффекта терапии. Дальнейшее развитие лечение антителами получило в 1970-х годах. К этому времени учёные уже доказали, что образующиеся сывороточные антитоксины - это иммуноглобулины и продуцентом антител выступают плазматические клетки.

На сегодняшний день моноклональные антитела получают с помощью генно-инженерных технологий, причём ключевой является именно одинаковость этих антител, а не только лишь моноклональность вырабатывающих их В-клеток. Сейчас используются два типа антител: простые (неконъюгированные), которые не связаны ни с какими цитотоксическими веществами, и конъюгированные с присоединёнными цитостатиками, радиоактивными частицами либо токсинами. В основном в онкологии и в частности для лечения острых и хронических лейкозов, эффективно применяются именно первые.

Целый ряд различных фармацевтических и биотехнологических компаний работает над созданием технологий нового поколения, сочетающих в себе преимущества моноклональных антител и низкомолекулярных препаратов с высокой специфичностью и низким уровнем токсичности, возможностью воздействия на объекты, нераспознаваемые современными моноклональными антителами (в том числе и на активные центры рецепторов и ферментов). Такие препараты должны иметь более высокую стабильность для обеспечения различных путей их применения, включая и пероральный.

В последнее время на стадии клинических испытаний находится достаточно много различных моноклональных антител, на которые возлагаются очень большие надежды. К примеру, моноклональные антитела против антигена CD33 (антигена клеток миелоидного ряда) - озогамицин, гемтузумаб, ингибиторы фарнезилтрансферазы, блокирующие присоединение к клеточной мембране белков Ras - зарнестра, ингибиторы протеосом - бортезомиб, гипометилирующих агентов - зебулярин, децитабин, ингибиторы гистондеацетилазы - вальпроевая кислота, и др.

+7 (495) 50 254 50 - ГДЕ ЛУЧШЕ ЛЕЧИТЬ РАК КРОВИ

Специалисты ожидают, что в самом ближайшем будущем методы лечения – и исцеления – как острого миелобластного лейкоза, так и острой лимфоцитарной лейкемии значительно изменятся. Большую роль в этом сыграет таргетная терапия, позволяющая прицельно атаковать патологические клетки.

Навигация по статье

Как пройти дистанционное лечение рака в Израиле во время эпидемии коронавируса?

Таргетная терапия – перспективный метод лечения лейкозов
Какие препараты таргетной терапии применяются в онкогематологии?
Стоимость диагностики и лечения рака крови в Израиле

Таргетная терапия – перспективный метод лечения лейкозов

Есть мнение, что лечение острого миелобластного лейкоза различными комбинациями химиотерапевтических препаратов уже зашло в тупик. Это касается и таких схем химиотерапии, как 7+3, и даже более интенсивных протоколов, включая схему AIDA, в рамках которой на протяжении фазы индукции применяются высокие дозы референтных эндотоксинов, а также дополнительные нуклеозидные аналоги.

Какие препараты таргетной терапии применяются в онкогематологии?

Патологические клетки экспрессируют CD33 и CD123. На основании этих данных исследователи создали моноклональные антитела с токсическими свойствами, а также конструкции антител к CD33 и CD123. Эти средства таргетной терапии потенциально способны вызвать положительный ответ у 100% пациентов с острым миелобластным лейкозом и улучшить общие показатели лечения.

Более того: известно, что у трети больных острым миелобластным лейкозом наблюдается экспрессия патологий FLT3, а у 20% пациентов есть мутации в IDH1 и IDH2. Сейчас ученые имеют доступ к многочисленным ингибиторам FLT3, равно как и к ингибиторам IDH1 и IDH2, демонстрирующим положительные результаты. В комбинациях с другими медикаментами эти ингибиторы дают очень мощные и стойкие результаты.

Немалый интерес представляет и сфера разработки ингибитора регулятора апоптоза Bcl2 , уменьшающего продолжительность жизни лейкемических клеток. Сейчас существует препарат ABT199 (венетоклакс), который в комбинации либо с эпигенетической терапией, либо с интенсивной химиотерапией приводит к весьма существенным результатам.

Так как речь идет о микросреде, исследователи обнаружили, что, как и в случае с солидными опухолями, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа становятся активными при гематологических злокачественных патологиях. Это не менее перспективные медикаменты в комбинациях с другими препаратами либо дополнительными ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Эти медикаменты сегодня представляют собой важный объект научных исследований. В будущем, возможно, они станут основой общепринятой терапии.

Сейчас онкогематологи располагают лучшими медикаментами таргетной терапии, иммунотерапии и усовершенствованной химиотерапии. Когда врачи научатся подбирать оптимальные комбинации этих лекарств, они, скорее всего, добьются улучшенных показателей полного исцеления пациентов с острым миелобластным лейкозом.

Лечение в онкоцентре Ихилов не выходя из дома.

Как специалисты клиники лечат пациентов во время коронавируса.

Лікування в онкоцентрі Іхілов не виходячи з дому.

Як фахівці клініки лікують пацієнтів під час коронавируса.

Стоимость диагностики и лечения рака крови в Израиле

В приведенной ниже таблице вы сможете найти цены некоторых лечебных и диагностических процедур, которые назначаются в онкоцентре Ихилов при раке крови.

Процедуры диагностики и лечения	Стоимость
Курс химиотерапии при лейкозе	$11 457
Консультация онкогематолога	$578
Биопсия костного мозга	$156

Первый шаг к выздоровлению вы можете сделать прямо сейчас. Для этого заполните заявку – и в течение 2 часов с вами свяжется один из наших врачей.

Либо позвоните по телефону:+972-3-376-03-58 в Израиле и +7-495-777-6953 в России.

Эта консультация ни к чему вас не обязывает и является совершенно бесплатной. Мы гарантируем вам полную конфиденциальность и сохранение медицинской тайны. Мы поможем вам, как помогли и другим пациентам.

В сентябре 2015 года я почувствовала комок в левой груди. Я не паникер, но я знала, что это может значить. У меня была назначена встреча через месяц с моим акушером-гинекологом, поэтому сначала я подумала, что подожду и поговорю об этом со своим врачом.

У меня была маммография всего шесть месяцев назад. Но после изучения информации в интернете, я поняла, что для безопасности нужно встретиться с врачом раньше.

За пять лет до того, как мне поставили диагноз, я тренировалась четыре раза в неделю и была в отличной форме. Друзья заметили, что я сильно похудела, но я просто думала, что это связано с моим активным образом жизни. В это время у меня постоянно были проблемы с желудком. Мои врачи рекомендовали безрецептурные препараты.

В течение месяца у меня также была постоянная диарея. Мои врачи не нашли ничего плохого.

В начале 2016 года я воспользовалась советом врача и сделала колоноскопию. Я никогда этого не делала до этого. Мой доктор показал мужу, и мне изображение толстой кишки. На изображении были видны два полипа. Врач указал на первое место на моей толстой кишке, заверив нас, что беспокоиться не о чем. Затем он указал на другое место и сказал нам, что, по его мнению, есть подозрение на рак. Во время процедуры он сделал биопсию, и ткань была проанализирована.

В 2011 году у меня начался кислотный рефлюкс. Это было неудобно и тревожно, поэтому я пошел к нашему семейному врачу для обследования. Во время визита он спросил меня, когда я в последний раз проверял свой антиген пса, рутинный тест, который многие мужчины делают, чтобы проверить возможные признаки рака простаты. Прошло около трех лет с тех пор, как я делал этот тест, поэтому он добавил его к моему визиту в тот день.

Моя история начинается с онемения. Однажды в 2012 году три пальца на моей левой руке внезапно потеряли чувствительность. Я сразу же записался на прием к врачу. К тому времени, когда врач меня смог принять, уже все прошло, но жена убедила меня все-таки пойти на консультацию. У меня был рентген, чтобы увидеть, есть ли какие-либо признаки повреждения позвоночника, возможно, от вождения грузовика. Когда на пленке появились какие-то.

Зимой 2010 года, когда мне было 30 лет, я почувствовала внезапную боль в правом боку. Боль была резкой и началась без предупреждения. Я сразу же отправилась в ближайшую больницу.

Врач получил результаты моего анализа крови, и он увидел, что мой уровень лейкоцитов был чрезвычайно повышен. Врач и другие, кто видел эти результаты, были встревожены и попросили гинеколога по вызову приехать ко мне сразу же.

Около трех лет я боролся с прерывистым кашлем. Он появлялся зимой и исчезал к весне, а потом я забывал о нем. Но осенью 2014 года это произошло раньше. В октябре моя жена позвонила местному пульмонологу. Первая встреча нам назначили через три месяца.

. В онкоцентре Ихилов мы встретились с торакальным хирургом. Решили полностью удалить узелок.

Таргетная терапия при апоптозе в основном направлена против протеинов, снижающих уровень апоптоза.

Основные группы препаратов и механизм их действия представлены ниже.

Препараты, регулирующие экспрессию гена BCL2

Некоторые синтетические ретиноиды снижают уровень BCL-2 или BCL-XL, мРНК в лейкозных клетках, вызывая повышение проапоптотического эффекта. Препараты — ингибиторы гистондеацетилазы (HDACis), хроматин-модифицирующего фермента — также снижают экспрессию BCL2, BCL-X или MCL1 на уровне транскрипции в лейкозных клетках некоторых линий. Препараты модуляторы пероксим-пролиферативного рецептора у (PPARy) также редуцируют экспрессию BCL2 или других антиапоптотических генов семейства BCL2 в лейкозных клетках.

Ниже представлена схема перехода от защиты клеток к апоптозу.

Рис. 10. Модель опосредованной TR3 конверсии от защиты клеток к апоптозу: BCL-2 может находиться в двух конформационных состояниях, а именно в антиапоптотическом состоянии с закрытым ВН3 доменом и проапоптотическом состоянии с незащищенным ВН3 доменом. Проапоптотическая форма может или активировать проапоптотические протеины Вак и Вах, или инактивировать антиапоптотические протеины, такие как Bcl-XL

Препараты, вызывающие деградацию мРНК гена BCL2

Миссенс-олигодеоксинуклеотиды (ODNs), имеющие мишенью мРНК, находятся в стадии клинических исследований и применяются для лечения рефрактерных или рецидивирующих форм хронического лимфолейкоза, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миеломы.

Эти малые молекулы состоят из резистентных к нуклеазам фосфоротианатов, которые вызывают опосредованную РНК-нуклеазой деградацию мРНК гена BCL2. Препарат натрий облимерсен, применяемый совместно с цитотоксической химиотерапией, обладает хемосенсибилизирующей способностью в отношении Bcl-2, а также выраженной биоактивностью против В-клеточных новообразований и ОМЛ.

Протеин Bcl-2 распадается медленно (12-36 ч), поэтому необходима длительная супрессия аккумуляции мРНК. Представляет интерес тот факт, что сочетанное действие ODNs и цитозин-фосфодиэфир-гуанина снижают экспрессию BCL2 и вызывают апоптоз в опухолевых клетках по миссенс-независимому механизму.

Препараты, связывающие протеины Bcl-2

Ингибиторы малых молекул, напрямую связывающие Bcl-2 или сходные с ними антиапоптотические протеины, имеют значение в терапии опухолей. Наиболее широко применяемым из них является госсипол, который способен связывать и ингибировать Bcl-2. Госсипол связывает гидрофобный пакет, находящийся на поверхности семейства протеинов Bcl-2. Этот связываемый пакет является регуляторным сайтом и эндогенным антогонистом Bcl-2 и относится к антиапоптотическим белкам.

К другим химическим ингибиторам Bcl-2, Bcl-XL и Mcl-1 относятся: дериваты хромена; дериваты тиазолидина и дериваты бензен сульфонила; аналоги антимицина; эпигаллекатехины и флавоноиды (натуральные продукты черного и зеленого чая); синтетические ингибиторы малых молекул, синтетические ингибиторы протеинов семейства Bcl-2 и другие препараты.

Препараты, активизирующие эндогенные антагонисты Bcl-2

Одним из вариантов терапии, относящейся к проблеме патологической суперэкспрессии Bcl-2 в опухолевых клетках, является экспрессия или активация эндогенных белков, которые связывают или нейтрализуют цитопротективное действие Bcl-2.

Например, член ретиноидно/стероидного семейства ядерных рецепторов TR3 переносится из ядра в цитозол в ответ на различные стимулы клеточной смерти. В цитозоле TR3 связывается с регуляторным доменом белка Bcl-2, что приводит к накоплению TR3 в митохондриях.

TR3 вызывает глубокие конформационные изменения Bcl-2, с помощью ВН3 превращая Bcl-2 из защитника в киллера. ВН3 домен Bcl-2 связывает члены проапоптотического семейства Bcl-2 Bax и Bak, а также антиапоптотические белки семейства Bcl-2, вероятно, активируя проапоптотическое и инактивируя антиапоптотическое воздействие.

Другой член этого семейства, 3CI-AHPC продемонстрировал активность против культуры клеток острого миелоидного лейкоза, в частности, против клеток линии ОМЛ, устойчивой к ретиноидам. Препарат вызывает фосфорилирование TR3, превращая в дальнейшем Bcl-2 из защитника в киллера, лишая опухолевые клетки преимущества в пролиферации.

Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 вступают во взаимодействие с эндогенными протеинами, содержащими домен ВН3, в частности, с белками, содержащими только ВН3 домен (ВОР-белками). Обычно эти белки действуют сходно с цитотоксическими препаратами, включая апоптоз, т.е. являются синергистами цитостатиков. Однако алкилирующие препараты вызывают гибель клеток в большей степени путем некроза, чем апоптоза, независимо от белков Bcl-2 семейства.

Лиганды семейства ФНО и антитела против рецепторов

Данные о том, что фактор некроза опухоли (ФНО) уничтожает опухолевые, но не здоровые клетки, породило надежду, что цитокины можно применять для лечения опухолей. Однако провоспалительное действие ФНО препятствует их систематическому применению. Недостаточно данных о передаче ФНО сигналов внутри клетки, что тоже затрудняет разработку терапевтической стратегии. В целом цитокины семейства фактора некроза опухоли более контролируют пути апоптоза, нежели сам апоптоз.

Связывание факторы некроза опухоли с его клеточным рецептором, TNFR1, включает два параллельных сигнальных пути. Эти пути разделяются на адаптерном белке, ассоциированном с рецептором ФНО доменом смерти (TRADD). Результатом этого пути является активация протеаз семейства каспаз, включающих апоптоз.

Другой параллельный путь включает активацию нуклеарного фактора kВ (NF-kB) семейства транскрипционных факторов. NF-kB влияет на экспрессию многих таргетных генов, вовлеченных в иммунную регуляцию, а также генов, подавляющих апоптоз. В результате этот NF-kB путь нивелирует каспазный путь, дополнительно вызывая побочный воспалительный эффект.

Fas-лиганд семейства цитокинов ФНО (FasL) и относящийся к ФНО вызывающий апоптоз лиганд (TRAIL) включают активацию каспазного пути без сопутствующей индукции NF-kB. Эти лиганды смерти экспрессируются на цитолитических Т-клетках, натуральных киллерах и других типах иммунных клеток, используются для эрадикации инфицированных вирусом и трансформированных клеток.

Имеются данные, что FasL и TRAIL играют значительную роль в супрессии опухоли путем механизма клеточного иммунитета. FasL необходим для обусловленного цитолитическими лимфоцитами уничтожения некоторых типов опухолевых клеток, а TRAIL имеет важное значение для обусловленной натуральными киллерами супрессии опухолевого роста.

Однако применение фактора некроза опухоли вызывает высокую токсичность; агонистические антитела, которые включают Fas, гепатотоксичны. В то же время TRAIL и агонистические антитела, которые связывают рецепторы TRAIL, обладают хорошей переносимостью и малой токсичностью, а также значительной противоопухолевой активностью и синергизмом с химиотерапией.

Путь двойной активации апоптоза предоставлен на рис.11.

Рис. 11. Двойной путь активации апоптоза посредством ФНО. Рецептор ФНО1 (так же как DR3 и DR6) восстанавливает рецептор фактора некроза ткани, ассоциированный с доменом смерти (TRADD), обуславливая взаимодействие со вторым путем апоптоза. TRADD связывает FADD, соединяясь с путем активации каспаз, и связываясь с Rip и traf2, соединяет путь, опосредованный NF-кВ

Внутриклеточные модификаторы внешнего пути — мишени для таргетной терапии

Важными модуляторами чувствительности к рецепторам смерти семейства фактора некроза опухоли являются транскрипционный фактор семейства NF-kB и FLICE — ингибитор белка FLIP, DED-содержащий белок, который связывает протеазы внешнего пути — прокаспазы 8 и 10.

Оба этих белка привлекли внимание из-за повышения ими чувствительности опухолевых клеток к цитокинам семейства ФНО. Аномальное повышение NF-kB наблюдается во многих лимфоидных опухолях; установлено влияние NF-kB на супрессию индуцируемого ФНО апоптоза и некоторые антиапоптотические гены путем прямого воздействия на транскрипцию белков семейства Rel (клеточный партнер вирусно трансформированного гена), включая гены, кодирующие c-FLIP, ингибитор апоптоза белок-2 (cIAP2), Bcl-XL и Bfl1. Представляет интерес, что активация NF-kB вызывает повышение чувствительности опухолевых клеток к фактору некроза опухоли и другим подобным цитокинам.

Идентифицированы многие антагонисты внешнего пути апоптоза, включая некоторые DED-cодержащие белки, отвечающие за связывание адаптерных белков или прокаспаз, что нарушает сигнальный путь рецептора смерти семейства ФНО.

Кроме того, FLIP привлекает внимание в связи с его ролью в создании резистентности к Fas и TRAIL в клетках опухоли, включая клетки Рид-Штернберга при лимфогранулематозе, EBV+ лимфоме Беркитта, ассоциированных с герпес-вирусом человека HHV8 B-клеточных лимфом и других типах неходжкинских лимфом. c-FLIP весьма схож с прокаспазами 8 и 10, содержит тандем DED, дополненный псевдокаспазным доменом со сниженной энзиматической активностью.

Две изоформы c-FLIP продуцируются единым геном: длинная форма (FLIP-L) с тандемным доменом DED, и короткая форма (FLIP-S), содежащая только один DED-домен. FLIP-S исключительно антиапоптотик, в то время как FLIP-L может быть как проапоптотиком, так и антиапоптотиком, в зависимости от уровня его экспрессии относительно прокаспаз 8 и 10. Белок FLIP образует комплекс с прокаспазами 8 и 10, предотвращая их эффективную активацию, а также связывает адаптерный протеин для восстановления комплекса с рецептором смерти.

Сверхэкспрессия FLIP наблюдается при различных В-клеточных опухолях и при остром миелоидном лейкозе. Препараты для супрессии FLIP вызывают протеосомо-зависимую деструкцию FLIP и повышение чувствительности опухолевых клеток к апоптозу под действием ФНО, Fas и TRAIL. Дополнительные возможности супрессии FLIP включают ингибиторы пути NF-kB и ингибиторы гистондеацетилазы.

Внутренний и внешний пути апоптоза сходятся на включении эффекторных каспаз. Эффекторные каспазы являются мишенью супрессии эндогенного семейства антиапоптотических белков — протеинов-ингибиторов апоптоза (IAPs).

IAPs содержат одну или более копий домена, называемого бакуловиральным повтором IAP (BIR). BIRs иногда сочетаются с другим доменом, включающим заинтересованный новый ген (RING) и убиквотно-конъюгированный ферментный домен. Геном человека кодирует 8 членов семейства IAP: Х-связанный ингибитор апоптоза (XIAP), cIAP1, cIAP2, Naip, Survivin, ML-IAP, ILP2 и Apollon.

Патологическая суперэкспрессия IAPs отмечена при лейкозах. Функциональное участие IAP в депрессии апоптоза при лейкозах доказано применением антисмысловых нуклеотидов; отмечена экспрессия SURVIVAN, XIAP при индукции апоптоза вследствие применения противоопухолевых препаратов. Специфические сегменты белков семейства IAP связывают некоторые каспазы, нарушая их взаимодействие и индуцируя апоптоз.

Имеется в виду применение методов дерепрессии ферментов, при которых XIAP-обусловленная супрессия каспазы-3 вызывается химическими компонентами. Были идентифицированы два класса антагонистов XIAP: ди-три-фенилмочевина и дериваты бензенсульфонамидов, мишенями для которых является второй BIR (BIR2) домен, освобождающий каспазу-3.

Фенилмочевина проявляет широкий спектр апоптоз-индуцирующей активности против первичных лейкозов без особой токсичности в отношении нормальных клеток. Эти компоненты вызывают апоптоз по Bcl-2/Bcl-XL независимому пути, в связи с чем их можно успешно применять для лечения химиорефрактерных опухолей и лейкозов.

Эндогенные белки — второй митохондриальный дериват активатор каспаз (SMAC) и OMI (HtrA2) связывают и супрессируют IAPs, освобождая каспазы. 4-мерный пептид, соответствующий N-терминалу зрелого белка SMAC, способен связывать IAPs и блокировать его ассоциацию с каспазами.

При проникновении пенетрирующих мембрану белков подобно SMAC, OMI и др. вызывается супрессия роста и апоптоз клеток опухоли. Эти данные показывают, что препараты с действием, мимикрирующим эффект IAP-связывающих белков, потенциально могут применяться, как и другие препараты, в лечении опухолей.

Эндогенные антагонисты IAPs предоставлены на рис.12.

Рис. 12. Эндогенные антагонисты ингибиторов апоптоза. Представлены известные антагонисты ингибиторов апоптоза. ARTS, SMAC и OMI обычно находятся в митохондриях. Мишенью этих эндогенных антагонистов являются только отдельные члены семейства ингибиторов апоптоза

Помимо SMAC и OMI, описаны и другие эндогенные антагонисты IAPs: ARTS. Х-связанный ингибитор протеинассоциированный фактор апоптоза1 (XAF1), нейтрофинный взаимодействующий с рецептором гомолог антигена меланомы (NRACE).

Точные детали взаимодействия этих белков с мишенями IAPs неизвестны, однако это может вызвать разработку стратегии для применения антагонистов малых молекул, действующих по отличающемуся от действия SMAC механизму. Разрабатываются и другие стратегии для нейтрализации активности IAPs.

Например, фосфорилирование сурвивина важно для деления клеток и супрессии апоптоза. За этот процесс ответственны некоторые циклин-зависимые киназы. В настоящее время изучается эффективность применения компонентов (в частности флавопиридола) для ингибирования членов второго семейства циклин-зависимых киназ.

Изучается эффективность снижения экспрессии генов семейства IAP при применении антисмысловых препаратов. Антисмысловые ODNs, мишенью для которых является мРНК SURVIVAN, рекомендованы для применения в клинике. Их применение интересно еще и потому, что механизм, по которому белок SURVIVAN блокирует каспазы, отличается от действия других IAPs. Основанные на фосфороцианатах антисмысловые ODNs, направленные против XIAP, тоже применяются в клинических исследованиях.

Однако при изучении связи апоптоза и онкогенеза выявлена взаимосвязь между высокой степенью апоптоза в опухолях с высокой степенью их злокачественности и неблагоприятным прогнозом. Такие опухоли обладают высоким пролиферативным потенциалом, который зависит не только от степени клеточной пролиферации, но и от скорости гибели клеток.

Поэтому рост опухоли обусловлен дисбалансом между образованием клеток и их гибелью с тенденцией повышения пролиферации к гибели клеток. В последнее время получены данные, что апоптотические клетки могут стимулировать проопухолевые свойства макрофагов. При захвате апоптотических клеток макрофагами продуцируются факторы роста и антиапоптотические факторы типа сосудисто-эндотелиального ростового фактора, восстанавливающие эндотелиальные клетки.

Антивоспалительные и иммуносупрессивные фенотипы тумор-активирующих макрофагов (ТАМ) способны запустить выработку противовоспалительных факторов, таких как IL-10, TGF-pi и лактоферрин, которые продуцируются или апоптотическими клетками опухоли, или как аутокринный или паракринный ответ ТАМ при взаимодействии с апоптотическими опухолевыми клетками.

Хотя макрофаги способны проявлять цитостатическую и цитотоксическую активность, включая активность противоопухолевую, активированные ТАМ известны своей протуморозной активностью более чем антитуморозной функцией. Дополнительная онкогенная активность ТАМ, такая как ремоделирование матрикса и метастазирование, говорят в пользу связи онкогенеза и апоптоза.

Таким образом, апоптоз может представлять первичный онкогенный ответ на уровне развивающейся популяции опухолевых клеток, поскольку мутации онкогенов способны активировать программу апоптоза; в последующем ТАМ способны запускать программу роста и снижать процесс гибели опухолевых клеток. Наличие ТАМ и их повышенное количество в различных опухолях коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

С другой стороны, превышение степени апоптоза выше критического уровня может вызвать супрессию врожденного и адаптированного иммунного ответа к апоптотическим клеточным антигенам. Апоптотические клетки могут супрессировать антитуморозную цитотоксичность, переводя макрофагальный ответ с антитуморозного в протуморозный.

Таким образом, апоптотические клетки обладают противовоспалительными, трофическими, толерогенными и иммунносупрессивными свойствами. В норме повышенный апоптоз может разрушать поддержание дисрегуляции роста опухолевых клеток, поскольку антитуморозный ответ ингибируется апоптотическими программами напрямую продуктами апоптотических клеток или непрямым путем посредством активации макрофагов, с которыми взаимодействуют апоптотические клетки.

Основными задачами онкогематологии (и онкологии, в общем) на современном этапе, являются увеличение продолжительности жизни и улучшение её качества у онкобольных.

Решения этого вопроса, возможно, удастся добиться благодаря разработке направления, именуемого таргетной терапией (от англ. target – мишень). Данный подход представляет собой системное воздействие, направленное против злокачественного новообразования и его отдалённых метастазов (микрометастазов). Это одна из разновидностей биологической терапии.

Таргетная терапия — последняя технология лечения раковых опухолей, основанная на принципах целевого воздействия на фундаментальные молекулярные механизмы, лежащие в основе того или иного заболевания. Данный подход представляет собой системное воздействие, направленное против злокачественного новообразования и его отдалённых метастазов (микрометастазов). Это одна из разновидностей биологической терапии.

Она принципиально отличается от классических методик лечения рака - хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, поскольку вызывает только гибель опухолевых клеток, практически не оказывая неблагоприятного воздействия на здоровые ткани организма, и, следовательно, не вызывая таких побочных эффектов.

Такие антитела аналогичны тем, которые продуцируют элементы иммунной системы – B-лимфоциты. Однако B-лимфоциты против молекулярных рецепторов, локализующихся на раковых клетках, антитела не вырабатывают.

Дальнейшее развитие лечение антителами получило в 1970-х годах. К этому времени учёные уже доказали, что образующиеся сывороточные антитоксины – это иммуноглобулины и продуцентом антител выступают плазматические клетки.

Сейчас используются два типа антител: простые (неконъюгированные), которые не связаны ни с какими цитотоксическими веществами, и конъюгированные с присоединёнными цитостатиками, радиоактивными частицами либо токсинами. В основном в онкологии и в частности для лечения острых и хронических лейкозов, эффективно применяются именно первые.

В последнее время на стадии клинических испытаний находится достаточно много различных моноклональных антител, на которые возлагаются очень большие надежды.

К примеру, моноклональные антитела против антигена CD33 (антигена клеток миелоидного ряда) – озогамицин, гемтузумаб, ингибиторы фарнезилтрансферазы, блокирующие присоединение к клеточной мембране белков Ras – зарнестра, ингибиторы протеосом – бортезомиб, гипометилирующих агентов – зебулярин, децитабин, ингибиторы гистондеацетилазы – вальпроевая кислота, и др.

Читайте также: