Таргетная терапия при медуллярном раке щитовидной железы

Медуллярный рак встречается в 3 - 10 % среди всех карцином щитовидной железы, и может быть как спорадическим, так и семейным. Чаще всего МРЩЖ встречается у женщин (в 6 раз чаще, чем у мужчин), причем его встречаемость увеличивается в менопаузе. Этот факт говорит о возможной связи между концентрацией эстрогенов и карциногенезом при данной патологии.

Медуллярная тиреоидальная карцинома происходит из парафолликулярных С –клеток щитовидной железы. С-клетки синтезируют кальцитонин. Именно по причине того, что в синтезе кальцитонина не принимает участие молекула йода МРЩЖ не лечится радиоактивным йодом.

Наряду с анапластическим раком , данная форма так же не является дифференцированной,( в отличии от папиллярного и фолликулярного), а значит является более агрессивной, характеризуется ранним метастазированием и плохим прогнозом. МРЩЖ может возникать спорадически или входить в состав синдромов множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2). МЕN 2 – семейный раковый синдром, наследуемый по аутосомнодоминантному типу. Особенности проявления этого синдрома – фенотипический полиморфизм, выраженный тремя типами заболевания: МЕN 2А, МЕN 2В и семейный МРЩЖ. Для больных с МЕN 2А, помимо медуллярного рака щитовидной железы, характерно наличие феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез. При МEN 2В наблюдаются те же симптомы, что и при МЕN 2А, но отсутствует гиперплазия паращитовидных желез. Кроме того, для больных с МЕN 2В характерны марфаноподобное телосложение, невромы слизистых оболочек и ганглионарный нейрофиброматоз желудочно-кишечного тракта.

Основным диагностическим лабораторным маркером по отношению к МРЩЖ является определение кальцитонина и ракового эмбрионального антигена – РЭА. Нормы кальцитонина для иммуноферментного анализа у мужчин – 0,68–32,26 пг/мл, у женщин – 0,07–12,97 пг/мл. Более чем у 90 % пациентов на дооперационном этапе уровень кальцитонина первышает 50 пг/мл. Концентрация кальцитонина (КТ) увеличивается пропорционально объему опухоли.

Повышение концентрации КТ наблюдается, прежде всего, при МРЩЖ, реже – при других нейроэндокринных опухолях. Умеренное повышение КТ может также наблюдаться при С-клеточной гиперплазии, хроническом аутоиммунном тиреоидите, выраженной ХПН, гиперкальциемии, гипергастринемии, острых воспалительных процессах в легких и сепсисе.

При проведении всех диагностических мероприятий, касающихся в т.ч. диагностики наличия или отсутствия метастазов в локорегионарные лимфоузлы, в легкие, печень, кости т.е. оценки стадировния по системе TNM, решается вопрос о скорейшем проведении оперативного лечения, которое сводится к выполнению тиреоидэктомии с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи. Профилактические боковые лимфодиссекции у пациентов с метастазами в лимфоузлы VI уровня и/или с большими первичными опухолями подвергается сомнению.

Использование лучевой терапии в лечении МРЩЖ не является общепризнанным. В самостоятельном варианте лучевая терапия может быть использована только в качестве паллиативного метода лечения.

Нормализация уровня КТ свидетельствует о радикальности проведенного лечения. При сохранении

повышенного уровня вероятность рецидива высока. При исследовании послеоперационного КТ следует иметь в виду, что его уровень снижается довольно медленно. Поэтому первый забор крови для теста стоит проводить не раньше чем через 2 недели после операции.

Хотя нормализация КТ после операции является благоприятным прогностическим признаком, вероятность рецидива заболевания все же сохраняется. Для выявления пациентов с персистирующим заболеванием проводят стимуляционные пробы с пентагастрином, глюконатом кальция или омепразолом. При повышении уровня стимулированного КТ выше 100 пг/мл вероятность рецидива заболевания высока.

Длительное время считалось, что МРЩЖ относится к категории новообразований, на которые существовавшие ранее противоопухолевые препараты не оказывают выраженного терапевтического действия. До появления таргетных препаратов данный гистологический вариант опухоли железы считался заболеванием с единственным методом лечения – хирургическим, а при наличии массивного метастазирования обрекал пациента на скорейшую гибель. Однако на данный момент в арсенале врача-онколога появились так называемые таргетные препараты.

По характеру воздействия препараты для таргетной терапии рака делятся на три класса:

1. Моноклональные антитела – антигены-онкогены, которые связываются с онкогенами и за короткое время подавляют их активность.

2. Ингибиторы киназ – низкомолекулярные соединения, которые понижают активность онкогенов, влияющих на бесконтрольное деление клеток рака.

3. Активаторы – это стимуляторы некроза, дифференцировки или апоптоза.

Одной из наиболее универсальных характеристик процесса злокачественной трансформации является активация процессов фосфорилирования белков. Поэтому специфические инактиваторы протеинкиназ представляют собой самый обширный класс таргетных препаратов.

HER2 является самой известной молекулой-мишенью. Повышенная экспрессия гена HER2 играет важную роль в патогенезе и прогрессировании определённых агрессивных типов рака молочной железы. Появление трастузумаба среди противоопухолевых препаратов в лечении HER2 –позитивного рака молочной железы явилось настоящей революцией в онкологии.

Мультикиназный ингибитор вандетаниб является первым и единственным препаратом в России, одобренным для лечения больных медуллярным раком щитовидной железы на поздних стадиях.

Основанием для одобрения препарата Капрелса послужили результаты двойного слепого рандомизированного исследования III фазы (исследования ZETA), в котором 331 больной с неоперабельным местнораспространенным или метастазирующим медуллярным раком щитовидной железы принимал вандетаниб (n=231) или плацебо (n=100).

По сравнению с группой плацебо в группе вандетаниба было отмечено статистически значимое увеличение безрецидивной выживаемости. В апреле 2011 года препарат Капрелса был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), а в феврале 2012 года он был одобрен и в Европе.

Согласно канцер-регистру по состоянию на 2014 год на Юге Кузбасса Кемеровской области насчитывается 825 человек с раком щитовидной железы. Среди них, страдающих медуллярным раком - 9 человек -2 мужчин и 7 женщин. Возраст заболевших – от 35 до 55 лет. У 8 человек рак щитовидной железы диагностирован на I – II стадиях Т1 N0 M0 и Т2 N0 M0. Им проведено оперативное лечение – тиреоидэктомия, подобрана заместительная гормональная терапия, достигнуты целевые значения ТТГ. Пациенты находятся под активным наблюдением онкохирурга и эндокринолога.

Особый интерес представляет клинический случай пациента с медуллярным раком щитовидной железы, выявленным на поздней стадии.

Пациент Е, 31/03/1968 г.р. (47 лет)

Житель г.Новокузнецка Кемеровской области. Не женат, детей нет. Инвалид 2 группы. Работает электромехаником на обогатительной фабрике Анамнез заболевания:

Летом 2014 года самостоятельно обнаружил у себя увеличенный лимфоузел в правой надключичной области.

При проведении УЗИ щитовидной железы 17.09.2014 - правая доля 19,9 мл, левая доля 5,4мл, перешеек 4 мл, общий объем 25,3 мл . Справа нижнюю и среднюю треть доли выполняет гипоинтенсивный узел до 51*27*19 мм с множественными эхогенными включениями, выраженным интранодулярным кровотоком. В нижнем полюсе левой доли узел с подобными характеристиками , размером до 7*4*6 мм. Справа , в медиальных отделах надключичной области определяется лимфоузел 9*10 мм - гипоэхогенный, округлый. Чуть латеральнее 2 лимфоузла до 5 мм. Выполнена тонкоугольная пункционная биопсия. Цитология - нетоксический зоб

Кальцитонин 15.10.2015 - 300,5 пг/мл .(норма мужчины – 0,68–32,26 пг/мл)

01.12.2014 в Кемеровском областном онкологическом диспансере выполнена тиреоидэктомия . Цитология № 12225 медуллярный рак, мтс рака - паратрахеальный л/у слева, надключичные справа.

ИГХ от 13.12.2014 № 852 - медуллярный рак.

В стационаре выполнено 2 курса полихимиотерапии - цисплатин 100мг, доксорубицин 100 мг.

С целью заместительной гормональной терапии начат прием L-тироксина 200 мкг . Са д3 никомед форте 2 таб

16.02-25.03.2015 выполнена лучевая терапия - СОД 50 гр.

В динамике - 03.04.2015 при проведении УЗИ щитовидной железы - состояние после тиреоидэктомии, признаков мтс в л/у нет

29.04.2015 - СКТ ОГК - лимфаденопатия средостения.

29.04.2015 УЗИ органов брюшной полости и почек – дистрофические изменения поджелудочной железы.

С результатами обследования пациент осмотрен эндокринологом и химиотерапевтом в поликлиники онкологического диспансера г.Новокузнецка, Кемеровской области.

При осмотре пациент жаловался на чувство ползанья мурашек по рукам, внутреннее беспокойство, осиплость голоса.

Объективно – состояние ближе к удовлетворительному. ECOG1. Тремор кистей. Щитовидная железа, над-

,подключичные, аксиллярные лимфоузлы не пальпируются. АД 125/60 мм рт ст, пульс 88 ударов в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет.

После комплексного лечения уровень кальцитонина от 03. 05.2015 - 296,5 пг/мл .(норма мужчины – 0,68– 32,26 пг/мл)

ТТГ от 25.02.2014 0.09 мкМЕ/мл ( нормы 0,4 мкМЕ/мл до 4,0 мкМЕ/мл). Ионизированный кальций 0.5ммоль/л

Диагноз - медуллярный рак щитовидной железы Т4Н3М1 3 ст. Мтс в регионарные лимфоузлы, в

лимфоузлы верхнего средостения. Состояние после тиреоидэктомиии 2014 г, 2 курсов ПХТ, ЛТ.

Сопутствующий диагноз – послеоперационный гипотиреоз, послеоперационный гипопаратиреоз, послеоперационный парез гортани.

Принимая во внимание нецелесообразность ТТГ-супрессии, клинический и лабораторный тиреотоксикоз доза L-тироксина снижена до 175 мкг . С целью коррекции минерального обмена назначены препараты кальция и витамин Д - Са Дз-никомед форте 4 таб в день, дигидротахистерол 20 капель в день.

С учетом лимфоаденопатии средостения, высокого значения кальцитонина рекомендовано продолжить лечение с помощью таргетного препарата – ВАНДЕТАНИБ (Капрелса) 300 мг в сутки.

Благодаря возможности осуществления адресной помощи, в кратчайшие сроки пациент был обеспечен необходимой дорогостоящей терапией.

Лечение капрелса 300 мг начато с мая 2015 года.

При повторном обследовании от 03.07.2015г кальцитонин 20,9 пг/мл СКТ ОГК с 25.06.2015 - лимфоузлы средостения не увеличены Следует отметить удовлетворительную переносимость препарата.

Т.о. данный пример иллюстрирует современные возможности лечения пациентов с медуллярным раком щитовидной железы на высокой стадии с помощью таргетной терапии с использованием вандетаниба 300.

1. Практическая онкология, 2010, №3 Общие представления о таргетной терапии 123-130

2. Румянцев П. О., Ильин А.А., Румянцева У. В., Саенко В. А. Рак щитовидной железы. Современные подходы к диагностике и лечению. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 448.

3. Эндокринная хирургия, 2012, №1 Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы (Проект национальных клинических рекомендаций) 5-17

4. Frampton J. E. Vandetanib: in medullary thyroid cancer. Drugs. 2012; 10:1423-1436.

Ученые приступили к разработке новых лекарств, которые специально направлены на изменения в клетках, которые являются злокачественными. В отличие от стандартных химиотерапевтических препаратов, которые работают путем нападения на быстро растущие клетки в целом (в том числе раковые клетки), эти препараты нападают только на более конкретные цели – на раковые клетки.

Целевые препараты для лечения медуллярного рака щитовидной железы

Врачи были особенно заинтересованы в поиске целевых препаратов для лечения медуллярного рака щитовидной железы, поскольку гормоны щитовидной железы основе лечения в том числе радиоактивный йод не эффективны против этих видов рака.

Vandetanib (Caprelsa®) является целевым препаратом, который принимается в виде таблеток раз в день. У пациентов с расширенной формой медуллярного рака, vandetanib останавливает рост рака в среднем около 6 месяцев, хотя еще не ясно, может ли препарат помочь людям жить дольше. Некоторые общие побочные эффекты vandetanib включают диарею, сыпь, тошноту, повышение артериального давления, головную боль, утомляемость, снижение аппетита, и боль животи. Редко, он также может привести к серьезным проблемам с сердечным ритмом и инфекцией, которая может привести к смерти. Из-за его возможных побочных эффектов, врачи должны пройти специальную подготовку, прежде чем они смогут назначать этот препарат.

Cabozantinib (Cometriq™) является еще одним целевым препаратом, используемый для лечения медуллярного рака. Он принимается в виде таблеток раз в день. У пациентов, cabozantinib останавливал рост рака на 7 месяцев дольше, чем таблетки сахара. Пока, однако, не было доказано, сможет препарат помочь пациентам жить дальше или нет. Общие побочные эффекты включают диарею, запоры, боли в животе, язвы в полости рта, снижение аппетита, тошноту, потерю веса, усталость, высокое кровяное давление, потерю цвета волос. Редко, этот препарат также может привести к серьезным побочным эффектам, таким как сильное кровотечение и перфорации в кишечнике.

Несколько других целевых препаратов показали многообещающие результаты в отношении раннего лечения медуллярного рака. Некоторые из них, такие как сорафениб (Нексавар®) и сунитиниб (Сутент®) уже используются для лечения других видов рака. Врачи могут попытаться назначить эти препараты, если другие методы лечения, в том числе препаратами vandetanib и cabozantinib, не были полезными.

Целевые препараты для папиллярного или фолликулярного рака щитовидной железы

К счастью, в большинстве этих случав, рак можно эффективно лечить с помощью хирургии и радиоактивного йода, так что у пациента будет меньшая потребность в других препаратах для их лечения. Но для рака, при котором эти процедуры не являются эффективными, целенаправленные средства, такие как сорафениб, сунитиниб показали некоторые ранние положительные эффекты и могут быть полезными.

В статье представлен клинический случай длительного эффективного применения эверолимуса при метастатическом медуллярном раке щитовидной железы. Медуллярный рак щитовидной железы – редко встречающаяся нейроэндокринная опухоль, представленная клетками APUD-системы (С-клетки). Может возникать спорадически, в 25% случаев встречается при синдроме множественной эндокринной неоплазии IIa и IIb типа. Основным методом лечения считается хирургический. При метастатическом поражении эффективных режимов химиотерапии не существует. Таргетная терапия эверолимусом при медуллярном раке щитовидной железы позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость, сохранить качество жизни и социальный статус пациента.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу новообразований, происходящих из разных типов нейроэндокринных клеток, находящихся в различных органах и тканях. По данным американского регистра, общая заболеваемость составляет 5,25 случая на 100 000 человек. Более 51% НЭО возникает в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), 27% – в легких и 6% – в поджелудочной железе [1]. Регистр больных НЭО в России находится в стадии формирования.

При локализованных формах заболевания основным методом лечения считается хирургический [1, 2]. Однако на момент постановки диагноза 5–44% пациентов с НЭО ЖКТ и 28% пациентов с НЭО легких имеют метастатическое поражение [1].

При лечении диссеминированных форм НЭО используются аналоги соматостатина, интерфероны, цитостатики, таргетные препараты: ингибитор протеина mTOR и ингибиторы тирозинкиназы [2, 3–6].

Наследственный и спорадический медуллярный рак щитовидной железы встречается крайне редко. Это достаточная сложная для лечения нейроэндокринная злокачественная опухоль, составляющая 3–4% всех тиреоидных карцином [7, 8]. По данным зарубежных авторов, заболеваемость составляет 0,11 случая на 100 000 человек [9].

При локальном процессе рекомендовано хирургическое лечение в объеме тиреоидэктомии с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи [7, 9]. Для паллиативного лечения метастазов химиотерапевтические режимы малоэффективны.

Клинический случай

Пациентка, 25 лет, обратилась впервые в Областной онкологический диспансер г. Иркутска в апреле 2010 г. по поводу увеличения лимфатических узлов на шее. Из анамнеза: в августе 2005 г. по месту жительства проведено оперативное лечение по поводу медуллярного рака щитовидной железы в объеме правосторонней гемиструмэктомии щитовидной железы с лимфодиссекцией. При цитологическом исследовании увеличенных лимфатических узлов выявлены метастазы медуллярного рака. Уровень кальцитонина – 1152 пкг/мл. При обследовании отдаленного метастазирования органов и систем не выявлено, синдром множественной эндокринной неоплазии исключен. В июне 2010 г. выполнены эпифасциальная тиреоидэктомия, футлярно-фасциальная лимфодиссекция справа и слева. При гистологическом исследовании в удаленных лимфатических узлах подтверждены метастазы медуллярной карциномы щитовидной железы. При динамическом наблюдении в ноябре 2010 г. зафиксировано повышение уровня кальцитонина до 3071 пкг/мл. Результаты мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) показали метастатическое поражение печени (единичные очаги), остеобластические метастазы в телах позвонков Th11, L2, L3. Клинически – болевой синдром в поясничном отделе позвоночника.

В связи с прогрессированием заболевания пациентке выполнили три курса системной полихимиотерапии с интервалом 21 день: доцетаксел 70 мг/м 2 , цисплатин 70 мг/м 2 .

После того как было выявлено прогрессирование заболевания, провели еще три курса с интервалом 21 день по схеме: карбоплатин АUС6, доксорубицин 50 мг/м 2 . По данным МСКТ органов брюшной полости, выполненной в мае 2011 г., выявлены множественные метастатические очаги в печени. Принимая во внимание, что медуллярный рак щитовидной железы – НЭО, было принято решение о назначении с июня 2011 г. эверолимуса 10 мг/сут ежедневно в комбинации с препаратом Октреотид-лонг ФС 30 мг внутримышечно один раз в 28 дней. При оценке результатов непрерывной терапии через 18 месяцев (ноябрь 2012 г.) зафиксирована выраженная положительная динамика (рис. 1).

С учетом выраженного эффекта терапия была продолжена. Через 32 месяца (март 2014 г.) непрерывной терапии почти полностью исчезли метастатические очаги в печени, стабилизировался процесс в позвонках, уровень кальцитонина достиг 1068 пкг/мл. Какие-либо клинические проявления заболевания отсутствовали (рис. 2).

С марта 2014 г. пациентку перевели на монотерапию эверолимусом.

При контрольном обследовании, проведенном в декабре 2014 г., отмечался полный регресс метастатических очагов в печени. Уровень кальцитонина составлял 1012 пкг/мл.

Из-за отсутствия эверолимуса в клинике лечение этим препаратом не проводилось с августа по ноябрь 2015 г. С декабря 2015 г. прием был возобновлен. Последняя оценка эффективности, проведенная в январе 2016 г., подтвердила отсутствие прогрессирования заболевания. Уровень кальцитонина составлял 1034 пкг/мл.

В феврале 2016 г. общая продолжительность приема эверолимуса составила 51 месяц.

Терапия была безопасной, хорошо переносилась больной. Из нежелательных явлений, наблюдаемых в процессе лечения, имел место рецидивирующий стоматит 1–2-й степени. Он, как правило, проявлялся единичными эрозиями на слизистой оболочке десен. При использовании местных антисептиков, противогрибковых препаратов симптомы стоматита быстро купировались, снижения дозы и отмены препарата не потребовалось. В феврале 2015 г. пациентка перенесла гнойный гайморит, что потребовало двухнедельного перерыва в лечении и назначения антибиотикотерапии. С первых месяцев лечения присутствовала астения, проявлявшаяся повышенной утомляемостью и сонливостью.

Отклонения гематологических и биохимических показателей от физиологических норм в процессе лечения не наблюдалось. Других нежелательных явлений не зарегистрировано.

В исследовании RADIANT-3 оценивали эффективность терапии эверолимусом у больных метастатическими НЭО поджелудочной железы с прогрессированием на фоне химиотерапии или терапии аналогами соматостатина [11]. Больные были рандомизированы в группы эверолимуса 10 мг/сут (n = 207) и плацебо (n = 203). Согласно результатам, медиана выживаемости без прогрессирования в группе эверолимуса была значимо выше, чем в группе плацебо, – 11,0 против 4,6 месяца. Медиана общей выживаемости составила 44,0 и 37,7 месяца соответственно [11].

В международном двойном слепом исследовании RADIANT-4, результаты которого были представлены на Европейском онкологическом конгрессе в 2015 г. в Вене, приняли участие 302 пациента с распространенными нефункциональными высокодифференцированными НЭО легких или ЖКТ. Участники исследования получали эверолимус в первой или второй линии терапии [6]. В результате случайного распределения пациенты попадали в экспериментальную или контрольную группу в соотношении 2:1, соответственно принимали эверолимус 10 мг или плацебо. Главным критерием эффективности служил показатель выживаемости без прогрессирования. Применение эверолимуса способствовало 52%-ному снижению риска прогрессирования опухоли или летального исхода, а также увеличению среднего показателя выживаемости без прогрессирования более чем на семь месяцев [10]. Пациенты хорошо переносили препарат.

Профиль безопасности эверолимуса в представленных исследованиях был практически одинаков. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с его применением: афтозные язвы во рту (53,9 против 13,3%), кожная сыпь (52,5 против 15,8%), диарея (48,0 против 23,6%), хроническая усталость (44,6 против 26,6%), а также склонность к инфекциям [10, 11].

Во всех проведенных клинических исследованиях использование эверолимуса в лечении широкого диапазона метастатических НЭО было связано со значительным улучшением выживаемости без прогрессирования. Выводы о безопасности были сопоставимы с известным профилем токсичности препарата [10–12].

Незначительное количество больных с медуллярным раком щитовидной железы ограничивает проведение крупных клинических исследований. Однако в одной из первых публикаций авторы продемонстрировали эффективность эверолимуса in vitro и in vivo в комбинации с октреотидом ЛАР у двух пациентов с прогрессирующим медуллярным раком щитовидной железы [14]. Генетические изменения, влияющие на тирозинкиназные сигнальные пути и возникающие в опухолях щитовидной железы [8, 15], инициировали несколько клинических исследований фазы II для оценки безопасности и эффективности применения эверолимуса у пациентов с распространенным раком щитовидной железы [16–18].

В одном из клинических исследований фазы II [14] семь пациентов с метастатическим медуллярным раком щитовидной железы принимали эверолимус. Главной задачей было определение эффективности лечения, оценка токсичности. Полученные результаты оказались многообещающими [16]. Учитывая высокий уровень клинической пользы и относительно низкий профиль токсичности, авторы считают, что исследования необходимо продолжать в более крупных когортах пациентов, используя эверолимус в монорежиме в последовательной или комбинированной терапии [16, 17].

Представленный нами клинический случай подтверждает высокую эффективность применения эверолимуса в лечении редкой НЭО – спорадического метастатического медуллярного рака щитовидной железы. Заболевание на этой стадии является неизлечимым, однако использование эверолимуса в отсутствие токсических явлений 3–4-й степени позволило увеличить продолжительность жизни, длительно осуществлять контроль над заболеванием. При этом сохранялись достаточно удовлетворительное качество жизни и социальный статус пациентки.

Применение эверолимуса в лечении метастатического медуллярного рака щитовидной железы в данном клиническом случае привело к длительному выраженному положительному эффекту. Продолжительность жизни пациентки с момента подтверждения метастазирования составила 56 месяцев без признаков прогрессирования. Удовлетворительная переносимость препарата, отсутствие тяжелых нежелательных явлений, поддержание хорошего качества жизни позволяют продолжать терапию.

Весной 2018 года начались клинические испытания двух высокоселективных ингибиторов RET-протоонкогена — веществ под кодами BLU-667 и LOXO-292. Эти два будущих препарата обещают стать прорывом в лечении опухолей щитовидной железы, легких и толстого кишечника.

В октябре исследователями в США были получены новые данные по эффективности и безопасности этих веществ при таргетной терапии различных форм рака щитовидной железы.

В чем революционность предложенной терапии?

Мутации в молекуле протоонкогена RET (REarranged during Transfection) — ключевой фактор в развитии частых форм рака щитовидной железы. Так мутации в RET обнаруживаются примерно у 60% пациентов с диагностированной медуллярной карциномой ЩЖ и у 20% с сосочковым раком ЩЖ.

Используемые в настоящее время для таргетной терапии мультикиназные ингибиторы имеют невысокие показатели эффективности при достаточно частых проявлениях побочных эффектов.

Предложенные Loxo Oncology/ Bayer и Blueprint Medicines высокоизбирательные ингибиторы RET-протоонкогена, по-видимому, обладают существенно лучшей эффективностью и меньшим числом побочных эффектов в сравнении с одобренными на сегодняшний день низкоселективными кабозантинибом и пембролизумабом.

Каковы новые результаты исследований?

Исследование эффективности агента BLU-667 проводилось в Андерсоновском Центре Рака Университета штата Техас в Хьюстоне под руководством доктора медицинских наук Мими Ху.

Результаты показали, что у 7 из 14 пациентов с RET-положительными опухолями щитовидной железы отмечалось значительное уменьшение размеров опухоли в течение 24 недель. Все эти пациенты получали препарат в дозе 400 мг/сут.

Побочные явления проявлялись в незначительной степени и сводились к лейкопении в 29% случаев, повышению уровня АЛТ —25%, и АСТ — 33% случаев.

В итоге препарат показал достаточно высокую эффективность при высокой степени безопасности применения.

Агент LOXO-292 исследовался доктором Лори Вирт из Гарвардской медицинской школы Массачусетского ракового центра в Бостоне.

Исследование охватывало 38 пациентов с раком щитовидной железы. Период наблюдения составил 9 месяцев.

По итогам исследования существенное улучшение было отмечено у 79% пациентов. В этой группе уменьшение размеров опухоли составило от 9 до 45% процентов в первые месяцы лечения. Кроме того, у двух пациентов отмечалась частичная редукция новообразования в последующий период.

При этом только у восьми пациентов отмечались побочные эффекты в период лечения. Основные неблагоприятные эффекты сводились к диарее, тромбоцитопении, подъему АЛТ/АСТ и синдрому лизиса опухоли. Все побочные явления были обратимыми и прекращались при отмене препарата.

Перспективы клинического использования

Согласно последним результатам исследований, новые молекулы показали высокий уровень эффективности и малое количество не слишком сильно выраженных побочных эффектов. При этом LOXO-292 в целом показывает большую эффективность в сравнении с BLU-667.

В том случае, если обе молекулы пройдут следующие фазы клинических испытаний и получат сертификат одобрения FDA, у пациентов с неоперабельным и устойчивым к радиойодтерапии раком щитовидной железы появятся реальные шансы на победу над болезнью.

После одобрения FDA обычно проходит 2-3 месяца до того, как препарат получает разрешение на использование в Европе и европейские центры онкологии начинают использовать его в протоколах лечения. Таким образом, уже в ближайшем будущем европейская онкология может предложить пациентам действенное и хорошо переносимое лечение распространенных форм рака щитовидной железы.

Отделение кардиологии и кардиохирургии

Отделение пластической хирургии

Лечение псориаза на Мертвом море

Лечение радиоактивным йодом

Отделение внутренних болезней

CHECK-UP в Израиле

Передовые методы лечения

По большей части этот метод не используют в лечении данной патологии. Назначают в нижеперечисленных случаях:

при рецидиве или на поздних этапах болезни;
при анапластическом раке в комбинации с наружным облучением;
при дифференцированном раке, не отвечающим на терапию радиоактивным йодом;
для ослабления боли и контроля проявлений метастатической опухоли.

Наиболее распространенные цитостатические препараты, которые применяют на поздних стадиях или при анапластическом раке:

адриамицин (доксорубицин);
цисплатин (Platinol AQ);
дакарбазин (DTIC);
стрептозоцин (Streptozocin);
5-фторурацил (5-фу).

Чаще всего используют следующую комбинацию - адриамицин и цисплатин.

Побочные действия химиотерапии рака щитовидной железы

В первые несколько часов после приема лекарств могут возникнуть тошнота и рвота, которые наблюдаются обычно около суток. Иногда данные симптомы отмечают на протяжении нескольких дней после окончания химиотерапии.
Супрессия костного мозга является наиболее тяжелым и часто встречаемым побочным действием данного лечения рака щитовидной железы. Снижается содержание клеток крови: нейтрофилов (развивается нейтропения), тромбоцитов (тромбоцитопения), эритроцитов (анемия). Причиной является влияние химиопрепаратов на костный мозг. Наиболее низкие уровни клеток крови наблюдаются спустя семь – четырнадцать дней после начала терапии цитостатиками.
Выпадение волос часто встречается при использовании химиопрепаратов. Сила и длительность побочного эффекта непредсказуема, обусловлена видом и дозой лекарств, особенностями организма пациента. Рост волос возобновляется после процедуры химиотерапии рака щитовидной железы.
Мукозит – воспалительный процесс в полости рта вследствие терапии цитостатиками, по большей части при высоких дозах. Может проявляться в виде язв, инфекций. Развивается на пятый – четырнадцатый день терапии. Применяется специальный уход, лекарства, пероральные растворы. Состояние нормализуется спустя недели после того, как химиотерапия завершится.
Утрата аппетита наблюдается вследствие расстройств ЖКТ, усталости и слабости, скопления токсических отходов из-за разрушения злокачественных клеток. Кроме того, иногда возникают временные изменения вкусовых и обонятельных ощущений, что усиливает побочный эффект. Все это будет способствовать недоеданию и потере веса.
Диарея развивается из-за воздействия цитостатиков на пищеварительный тракт. Сильнее влияет комбинация препаратов.
Усталость может быть спровоцирована различными факторами: плохим аппетитом, депрессией, анемией, скоплением токсинов в организме.
Изменения на коже вызывают некоторые химиотерапевтические препараты, такие как доксорубицин. Это может быть потемнение кожи или повышенная чувствительность к солнцу. Пациенту необходимо будет применять солнцезащитный крем, предохраняться от воздействия излучения.
Доксорубицин может окрасить мочу в красный цвет в течение суток. Это нормальное явление, и не должно беспокоить.
Повреждение почек способен вызвать цисплатин. Работа этих органов заключается в выведение химиопрепаратов из организма. Когда они перерабатываются, выделяются продукты, которые могут повредить клетки почек, мочеточников и мочевого пузыря. Во время химиотерапии могут возникнуть такие симптомы, как головная боль, слабость, повышение артериального давления, отеки, ухудшение мочеиспускания. Эти признаки бывают временными или приобретают постоянный характер. Степень повреждения почек может быть легкой, умеренной или тяжелой. В самом серьезном случае развивается почечная недостаточность.
Потеря слуха бывает побочным эффектом таких препаратов, как цисплатин и карбоплатин. Проявления могут быть различными: неспособность слышать высокочастотные звуки, полная потеря слуха, непрерывный шум в ушах.

Этот вид терапии иногда используется при медуллярном раке. Его рекомендуют в следующих случаях:

на поздних этапах болезни или при метастатическом раке;
если есть противопоказания для хирургии.

Наиболее распространенным препаратом является Вандетаниб (vandetanib, сaprlesa), ингибитор тирозинкиназы. Тирозинкиназы – это вид фермента или белка, который ускоряет определенные химические реакции в организме. Он играют важную роль в развитие клеток. Ингибиторы блокируют определенные белки, содействующие росту злокачественных сегментов, и предотвращают формирование их кровеносных сосудов. Вандетаниб принимается перорально, один раз в день.

Нежелательные явления таргетной терапии рака щитовидной железы:

Диарея наблюдается в достаточно мягкой форме преимущественно. Как правило, это краткосрочная проблема. Для ее контроля могут быть полезны изменения в рационе питания и прием препаратов.
Высыпания на коже, зуд, сухость или акне могут возникнуть при таргетной терапии. Рекомендует в таком случае увлажняющий крем или средство, снимающее зуд. Если симптомы усиливаются, таргетное лечение рака щитовидной железы могут прекратить либо снизить дозу. Вандетаниб делает кожу чувствительной к солнечному свету, поэтому потребуется дополнительная защита.
Рвота и тошнота иногда отмечается. Врач назначает лекарства, снимающие эти проявления.
Побочным эффектом вандетаниба является головная боль. Как правило, в мягкой форме, не требует медицинской помощи. В случае необходимости применяются анальгетики. Головные боли уменьшаются при адаптации организма к препарату.
Расстройства пищеварительного тракта, утомление, накопление токсинов в организме могут стать причиной утраты аппетита. Правильное питание во время и после таргетной терапии помогает пациенту восстановиться после лечения рака щитовидной железы.
Вандетаниб способен спровоцировать запоры, что приведет к болям в животе. Изредка наблюдаются более серьезные нарушения в работе кишечника.
Данное лекарственное средство реже может вызвать проблемы с сердцем. Развивается одышка, кашель, отек конечностей, учащенное или неритмичное сердцебиение. В таком случае требуется диагностика для проверки функции сердца.
Vandetanib несет повышенный риск инфекции, поскольку снижает количество лейкоцитов. К симптомам инфекции относят головные боли; боли в мышцах, горле, при мочеиспускании; ощущение холода и озноб, кашель.

Это системная терапия, которая замедляет развитие и распространение злокачественных клеток щитовидной железы путем воздействия на уровни гормонов в организме. Чтобы изменить их количество также используют лекарства, операции, лучевую терапию. Большинству людей требуется прием тироксина раз в день.

после хирургии или терапии йодом-131 при папиллярном или фолликулярном раке, чтобы уменьшить вероятность возврата болезни;
после операции в качестве гормонозаместительной терапии.

Виды гормонального лечения рака щитовидной железы:

Тироксин (Т4, левотироксин, левоксил, синтроид).
Трийодтиронин (T3).

Данная терапия угнетает синтез тиреотропного гормона (ТТГ), содействующего развитию клеток щитовидки. Гормонотерапия может помочь снизить риск рецидива и сдерживать процесс развития оставшихся в организме патологических сегментов.

Тироксин и трийодтиронин также используются в качестве средств заместительной терапии. Эти гормоны необходимы для поддержания в организме здорового метаболизма. Они принимается перорально всю оставшуюся жизнь. Количество гормона определяется в каждом конкретном случае. Может пройти несколько недель или месяцев, пока будет найдена правильная доза. Вероятно, что за это время получат развитие такие заболевания, как гипотиреоз или гипертиреоз. Врач постарается подобрать максимально подходящую дозу, чтобы не спровоцировать гипертиреоз. Это позволит сохранить низкий уровень ТТГ, сокращая риск возврата болезни и ингибировать рост сохранившихся злокачественных сегментов.

Прием тиреоидных гормонов редко вызывает какие-либо побочные эффекты. В основном они обусловлены дозой лекарства. Уходят после того, как подобрана необходимая мера.

Нежелательные явления обычно возникают в начале данного лечения рака щитовидной железы. Симптомы развиваются, если имеет место избыток или недостаток гормонов. Их уровень в крови регулярно проверяется, поэтому доза корректируется в случае необходимости.

Гипотиреоз возникает из-за дефицита тиреоидного гормона. Его симптомы могут включать увеличение веса, сухость волос и кожи, зябкость, усталость, физическую и психическую заторможенность.
Гипертиреоз является следствием избыточного количества гормона. К его проявлениям относят потерю веса, чувство жара, боли в груди, повышенный пульс, спазмы в животе, диарею.
В связи с колебаниями уровней гормонов в организме могут наблюдаться высыпания. Они пройдут после того, как будет подобрана соответствующая доза и организм приспособится.
Возможна незначительная потеря волос, когда начинается прием гормонов. Ситуация нормализуется после определения подходящей дозы.

Лечение рецидива рака щитовидной железы в Асаф-ха-Рофэ

Рецидив означает возврат болезни после проведенной терапии. Он может возникнуть в зоне первичной опухоли или в иной части тела.

Программа лечения рака щитовидной железы будет определяться на основе типа рака, чувствительности к йоду-131, первичной терапии, локализации рецидива и общего состояния здоровья больного. Рассмотрим варианты лечения.

Хирургия проводится при местных рецидивах рака щитовидной железы, вторичных очагах в регионарных лимфоузлах, ограниченных отдаленных метастатических опухолях (поражение легких).
Лучевая терапия может быть рекомендована как внутренняя, так и дистанционная. Лечение радиоактивным йодом рекомендуется при местных и регионарных метастазах, выявленных в процессе сканирования папиллярного и фолликулярного рака. Дистанционную радиотерапию назначают, когда рецидивы рака щитовидной железы не отвечают на лечение йодом – 131, а также с целью контроля симптомов болезни.
Химиотерапия предлагается в случае, когда рак распространился на отдаленные органы, а также чтобы облегчить признаки недуга.

Наблюдение после лечения рака щитовидной железы в Асаф-ха-Рофэ

В каждом отдельном случае заболевание проявляет себя по-разному, поэтому нет стандартной схемы наблюдения, которая будет эффективна для всех. Пациент будет обсуждать план действий с врачом, максимально соответствующий его ситуации.

После окончания лечения рака щитовидной железы, если появляются новые симптомы или сохраняются прежние, пациенту необходимо обратится к врачу, не дожидаясь следующего приема. К таким признакам относят припухлость в области шеи, затрудненное глотание или дыхание, хриплый голос, боль горле и непрекращающийся кашель (не связанные с простудой), боли в шее.

Рак щитовидной железы способен рецидивировать в любое время – иногда спустя годы после эффективного лечения, поэтому наблюдение крайне важно.

Последующие визиты обычно запланированы с интервалом в 6-12 месяцев. Частота повторных посещений уменьшается с течением времени, но они регулярно проводятся еще длительное время. При анапластическом раке назначаются более частые визиты.

Обычно врач задает вопросы о нежелательных явлениях лечения рака щитовидной железы и о том, как больной с ними справляется. Доктор может провести осмотр шеи, обращая особое внимание на область щитовидной железы, и прощупать здесь лимфоузлы. Среди диагностических процедур, возможно, будут назначены следующие.

Тиреоглобулин - опухолевый маркер рака щитовидной железы. Его считают лучшим способом для мониторинга реакции на лечение. После полной резекции железы, терапии йодом – 131 тиреоглобулина не должно быть обнаружено в крови. Если его находят, это говорит о возврате болезни
Тиреотропный гормон (ТТГ). Проверяется его содержание в крови, чтобы убедиться, что уровень низкий. Это предотвратит рост клеток и снизит риск рецидива.
Тиреоидные гормоны тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3). Исследуется их количество для нормального функционирования организма и подавления уровня ТТГ.
Уровень кальция проверяется, если паращитовидные железы были повреждены или удалены во время операции на щитовидке.
Кальцитонин – опухолевый маркер медуллярного рака. Исследование его количества считается лучшим способом мониторинга реакции на лечение. Повышение уровня может указывать на возврат рака.
Карциноэмбриональный антиген - еще один опухолевый маркер для медуллярного рака. Увеличение его содержания, возможно, свидетельствует о рецидиве.

Радионуклидное сканирование всего тела:

Применяется для мониторинга результативности лечения рака щитовидной железы.
Выполняется спустя семь дней примерно после терапии йодом - 131. Оно позволяет выявить оставшиеся метастазы папиллярного или фолликулярного рака. Возможно, будет рекомендована повторная терапия.
После лечения в ходе наблюдения проводится через 6-12 месяцев.
Требует предварительной подготовки – повышенного уровня ТТГ в крови. Для этого делают инъекцию рекомбинантного тиреотропного гормона – Thyrogen. Это искусственный источник ТТГ, который позволяет продолжать прием тиреоидных гормонов и избежать побочных эффектов гипотиреоза. Процесс подготовки также включает рацион с низким содержанием йода, чтобы повысить уровень ТТГ. Исключается употребление морепродуктов, йодированной соли и молочных продуктов.
Перед сканированием в организм вводят небольшое количество радиоактивного йода. Он поглощается клетками щитовидной железы и будет отображаться в ходе исследования. Когда не обнаруживаются раковые клетки, дальнейшее сканирование обычно не требуется, если другие тесты не свидетельствуют о возврате рака.

Иные методы медицинской визуализации, такие как УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ назначаются для диагностики рецидива в области шеи. Они, как правило, проводятся в процессе последующего наблюдения медуллярного и анапластического рака, поскольку эти опухоли не поглощают йод.

Если в ходе дальнейшей диагностики обнаруживают возврат болезни, команда врачей оценивает конкретную ситуацию для определения наилучших вариантов лечения рака щитовидной железы.

Читайте также: