Стандарты лечения множественной миеломы
СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Год утверждения 2020
Профессиональные ассоциации
- Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"
- Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
- Региональная общественная организация "Общество онкогематологов”
Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ
Оглавление
1. Краткая информация
Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (ВОЗ 2017 г.):
- В-клеточная злокачественная опухоль,
- морфологический субстрат - плазматические клетки,
- продуцирует моноклональный иммуноглобулин.
Ведущий патогенетический факт - длительная, хроническая антигенная стимуляция после:
- вирусных инфекций,
- хронических заболеваний,
- длительного воздействия токсических веществ,
- радиации.
Особенности ММ связаны с:
- перестройкой локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH),
- хромосомными делециями,
- мутациями соматических генов,
- хромосомной гипердиплоидией с участием нечетного числа хромосом.
Вариабельность течения обусловлена количеством разных генетических нарушений.
- 1% среди всех ЗНО,
- 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей,
- менее 2% у пациентов моложе 40 лет.
- 2,78 на 100 тыс.,
- 4 075 заболевших,
- 2 587 умерли.
Средний возраст заболевших ≈70 лет.
С90.0 − множественная миелома
- моноклональная гаммапатия неясного генеза (не Ig-M тип);
- моноклинальная гаммапатия неясного генеза с вовлечением легких цепей;
- плазмоклеточная (множественная) миелома;
- варианты плазмоклеточной миеломы:
- вялотекущая (асимптоматическая),
- несекретирующая,
- плазмоклеточный лейкоз;
- плазмоцитома.
Множественная миелома классифицируется по стадиям и факторам риска.
Клинические проявления ММ в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями.
Симптомы костных повреждений:
- боль,
- переломы,
- компрессия спинного мозга,
- радикулярные боли.
- полиурия,
- полидипсия,
- тошнота,
- рвота.
Симптомы почечной недостаточности:
- тошнота,
- рвота,
- недомогание,
- слабость.
- периферическая нейропатия,
- отеки,
- органомегалия.
Симптомы инфильтрации миеломными клетками костного мозга:
- анемия,
- геморрагический синдром.
Симптомы снижения нормальных иммуноглобулинов:
- частые инфекции,
- пневмония.
- синдром Рейно,
- акроцианоз.
- одышка,
- транзиторные ишемические атаки,
- тромбоз глубоких вен,
- кровоизлияния в сетчатку глаза,
- тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей,
- носовые кровотечения.
Длительность заболевания до первых симптомов - от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.
2. Диагностика
Критерии установления диагноза/состояния:
Критерии тлеющей (асимптоматической) ММ:
1. Моноклональный протеин:
- сыворотки крови ≥30 г/л и/или
- 500 мг в суточном анализе мочи и/или
- 10−59% клональных ПК в костном мозге.
2. Отсутствие органных повреждений и амилоидоза.
Симптоматическая ММ должна удовлетворять 3 критериям:
1. В костном мозге ≥10 % клональных ПК или верифицированная костная/экстрамедуллярная плазмоцитома + 1 симптом:
a) гиперкальциемия: кальций >11,5 мг/дл (>2,75 ммоль/л);
b) дисфункция почек: креатинина крови >2 мг/дл (>173 ммоль/л), клиренс
c) анемия: нормохромная нормоцитарная, Hb ниже нормы на 2 г/дл (20 г/л) или
d) 1 или более остеолитических очагов;
e) клональных плазмоцитов в костном мозге >60 %;
f) ненормальное соотношение свободных легких цепей (СЛЦ): ≥100 или ≤0,01;
g)более 1 очага поражения костного мозга при МРТ.
2. Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, >2 бактериальных инфекций за 12 мес.
- в пунктате костного мозга ≥10 % ПК,
- признаки CRAB-синдрома,
- при иммунофиксации в крови и моче нет моноклонального протеина,
- увеличение СЛЦ (2/3 пациентов).
Тщательный сбор жалоб и анамнеза.
- визуальный терапевтический осмотр,
- терапевтические пальпация и аускультация,
- определение общего состояния по ECOG,
- осмотр миндалин и полости рта.
- развернутый клинический анализ крови;
- общий (клинический) анализ мочи;
- количество белка в суточной моче;
- биохимический анализ крови;
- коагулограмма;
- клиренс креатинина;
- СКФ по СКD-EPI или MDRD.
Определение активности ММ или оценка ответа на терапию:
- электрофорез белковых фракций в крови (кроме несекретирующей, вялотекущей и миеломы легких цепей) и моче с количеством моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов и β2-микроглобулина;
- иммунофиксация моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче с М-градиентом.
Определение СЛЦ в крови:
- несекретирующая ММ,
- олигосекретирующая ММ,
- вялотекущая миелома,
- миелома легких цепей,
- диализзависимая ХПН.
Для трансфузии определение:
- группы крови по AB0,
- антигена D системы Резус (резус-фактора),
- фенотипа антигенов эритроцитов.
Определение антител в крови:
- к вирусу гепатита C в крови;
- к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B;
- классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Уровень поликлональных иммуноглобулинов в крови для оценки гуморального иммунодефицита.
Стернальная пункция:
- миелограмма,
- иммунофенотипическое (проточная цитофлуориметрия) исследование мазка КМ.
Трепанобиопсия для ИГХ костного мозга.
Цитогенетика ПК (кариотипирование и FISH) для выявления прогностически важных аномалий:
- t(4;14),
- t(14;16),
- t(6;14),
- del 17p13,
- t(11;14),
- del13,
- плоидности и изменений хромосомы 1.
КТ:
- всех отделов позвоночника,
- грудной клетки,
- таза.
При невозможности КТ - рентгенологическое исследование костей.
Альтернатива КТ - ПЭТ/КТ.
МРТ всех отделов позвоночника и таза при подозрении:
- на тлеющую миелому;
- на солитарную плазмоцитому;
- на компрессию спинного мозга.
При верифицированной ММ перед началом терапии:
- ЭКГ;
- эхо КГ;
- УЗ допплерография сосудов нижних конечностей;
- рентгенография или КТ органов грудной клетки;
- ЭГДС.
- консультация соответствующего специалиста (кардиолога, невропатолога, ЛОР и др.)
3. Лечение
При тлеющей (бессимптомной) миеломе специфическая терапия не рекомендуется.
Противоопухолевая терапия пациентов с симптоматической ММ:
- моложе 65 лет без сопутствующей патологии - ВДХТ с трансплантацией ауто-ТГСК;
- старше 65 лет или молодым с сопутствующими заболеваниями - комбинации на основе новых лекарственных препаратов;
- при значимой кардиальной патологии - исключаются антрациклины;
- при почечной недостаточности терапия выбора – режимы с бортезомибом + высокие дозы дексаметазона;
- ХТ после купирования жизнеугрожающих состояний.
- Программа с бортезомибом – VMP или VD
- При противопоказаниях к бортезомибу - комбинации с леналидомидом (Rd, MPR)
- Альтернативная опция - добавление даратумумаба к программе VMP
- При противопоказаниях к бортезомибу и леналидомиду - комбинация бендамустина и преднизолона (BP)
- Пациентам с хотя бы с 1 неблагоприятным фактором (≥75 лет, нарушение функции) - редукция доз.
- После 75 лет с плохим состоянием, тяжелой патологией - комбинация мелфалана с преднизолоном.
Моложе 65 лет, 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний - высокодозная консолидация, 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК.
- Бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон (VCD)
- Бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон (PAD)
- Бортезомиб/дексаметазон (VD).
При недостаточном ответе на 4−6 цикла индукционной терапии с бортезомибом - 2 линия:
- Леналидомид/дексаметазон (RD/Rd)
- Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (VRD)
- Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD)
- Леналидомид/циклофосфамид/дексаметазон (RCD)
- Леналидомид/циклофосфамид/преднизолон (RCP).
Мобилизация и сбор ауто-ТГСК целесообразна после 4-го курса с леналидомидом.
Для индукции не рекомендуются схемы с мелфаланом из-за миелосупрессии, негативно влияющей на мобилизацию ауто-ТГСК.
При ПР или ЧР после индукционной терапии - мобилизация и сбор ГСК крови:
- под контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте проточной цитометрией;
- наиболее частый режим мобилизации - сочетание цитостатика (циклофосфамид 2−4 г/м 2 ) за 4 дня до Г-КСФ 5 мкг/кг/сут или монорежим Г-КСФ 10 мкг/кг/сут до афереза;
- при недостаточной/повторной мобилизации включение в режим плериксафора 0,24 мг/кг/сут п/к за 6−11 ч до афереза или 2−4 дня;
- сбор ауто-ТГСК в количестве, достаточном для двух трансплантаций;
- после 4 курса с леналидомидом из-за миелосупрессии.
При успешном сборе ГСК - ВДХТ мелфаланом и последующая трансплантация ауто-ТГСК.
Интервал от мобилизации до предтрансплантационного кондиционирования 2-4 нед.
- 200 мг/м 2 ;
- 140 мг/м 2 при СКФ
- 140−200 мг/м 2 при программном гемодиализе.
Через 100 дней после ВДХТ и ауто-ТГСК - иммунофенотипирование пунктата КМ с выявлением маркеров минимальной остаточной болезни.
После ВДХТ и ауто-ТГСК – консолидация:
- начало через 3 мес. после контрольного обследования;
- 2−3 курса (VCD, VRD);
- при достаточном количестве ГСК возможна 2-я (тандемная) ауто-ТГСК.
- После 1-й или 2-й ауто-ТГСК через 90−100 дней после переливания стволовых клеток.
- Бортезомиб 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед. 2 года или до прогрессии.
- Леналидомид 10−15 мг/сут 1−2 года или до прогрессии.
При ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией, медленном нарастании уровня моноклонального белка без клинических симптомов - выжидательная тактика.
При клиническом рецидиве, быстром нарастании парапротеина - противорецидивная терапия.
CRAB-симптомы клинического рецидива:
- Гиперкальциемия (кальций >2,75 ммоль/л)
- Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
- Анемия (Hb
- Костные поражения
Выбор терапии зависит от эффективности предшествующей линии.
При отсутствии рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду:
- Бортезомибсодержащие режимы (при анамнезе тромбоза, почечной недостаточности).
- Леналидомидсодержащие режимы (при полинейропатии).
- Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (при агрессивном рецидиве)
- Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон
- Иксазомиб, леналидомид и дексаметазон (при почечной недостаточности).
- Даратумумаб, леналидомид и дексаметазон
- Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон
- Элотузумаб, леналидомид и дексаметазон
При прогрессировании на ингибиторе протеасом и леналидомиде:
- помалидоид и дексаметазон,
- монотерапия даратумумабом,
- монотерапия карфилзомибом.
При невозможности использования таргетных препаратов – традиционная ПХТ:
- VMVP,
- M2,
- DHAP,
- DCEP,
- VD-PACE.
Пациентам старше 80 лет и/или с плохим состоянием паллиативно - циклофосфамид 50 мг внутрь ежедневно или через день с преднизолоном 30 мг через день или дексаметазоном 20 мг раз в неделю.
При цитопении – 4 цикла дексаметазона в высоких дозах либо до восстановления показателей.
Паллиативная ДГТ РОД 8 Гр однократно или РОД 2,0–3,0 Гр, СОД 10−30 Гр.:
- при неконтролируемом болевом синдроме,
- при угрозах патологического перелома,
- при компрессии спинного мозга.
Профилактика тошноты и рвоты.
При иммуноглобулине G
Обезболивание
При остром или хроническом болевом синдроме:
- уточнение этиологии боли;
- при воспалении - лечение очага воспаления;
- применение наркотических и психотропных препаратов.
Диетотерапия
Оценка эффекта по международным критериям (2011 и 2016 гг.)
4. Реабилитация
- индивидуальная программа;
- учёт социальных и психологических проблем пациента.
5. Профилактика
Методов профилактики ММ не существует.
Диспансерное наблюдение гематолога на протяжении всей жизни:
- в процессе терапии иммунохимия белков сыворотки и мочи каждые 2−3 мес.;
- при олиго- или несекретирующей ММ - исследование свободных легких цепей;
- после лечения иммунохимия крови и мочи каждые 3 мес.;
- исследование костного мозга только для подтверждения ПР и оценки эффективности при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ;
- рентгенография костей по клиническим показаниям.
После использования леналидомида - плановый скрининг вторых опухолей.
6. Организация оказания медицинской помощи
Первичная специализированная МСП оказывается гематологом и иными специалистами:
- центра амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
- первичного гематологического/онкологического кабинета;
- первичного гематологического отделения поликлинического отделения онкодиспансера.
При выявлении у пациента ММ или подозрении направление пациента на консультацию гематолога, который организует диагностику или направляет в специализированное ЛПУ.
Показания для плановой госпитализации:
Наличие диагноза симптоматическая ММ для:
1. планового курса специфической терапии,
2. курса ВДХТ,
3. трансплантации аутологичных (аллогенных) стволовых гемопоэтических клеток,
4. мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови,
5. эксфузии аутологичного костного мозга для последующей трансплантации.
Показания для экстренной госпитализации:
Наличие диагноза симптоматическая ММ, осложненная:
1. острым почечным повреждением вследствие миеломной нефропатии,
2. тяжелым оссалгическим синдромом,
3. тромботическими / геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии,
4. тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии,
5. кардиальной патологией на фоне специфической терапии,
6. глубокой цитопенией.
Показания к выписке пациента из стационара:
1. Завершение курса специфической терапии,
2. Купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии.
7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
Оценка эффективности лечения множественной миеломы
Полный ответ (полная ремиссия) (ПР):
- отсутствие парапротеина в сыворотке и моче при иммунофиксации;
- плазматических клеток в миелограмме
- мягкотканые плазмоцитомы отсутствуют.
Строгий полный ответ (строгая ПР):
- ПР при нормальном соотношении СЛЦ
- отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге при ИГХ или ИФМ.
Очень хороший частичный ответ (очень хорошая частичная ремиссия) (ОХЧР):
Частичный ответ (частичная ремиссия) (ЧР):
Стабилизация: несоответствие критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессирования.
Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента (наличие полинейропатии или почечной недостаточности, тромбозы в анамнезе и др.), а также в зависимости от предпочтений и опыта центра и лечащего врача. У пациентов, у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, могут применяться следующие варианты лечения [29 - 33] (описание режимов - см. приложение Г2):
- Комбинация бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
- Комбинация даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона**
- Комбинация элотузумаба, леналидомида** и дексаметазона**
Для лечения пациентов ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение схемам на основе леналидомида**, в то время как у пациентов с тромбозами в анамнезе, а также почечной недостаточностью больше подходят программы на основе бортезомиба**. У пациентов ММ с почечной недостаточностью также используют программы на основе бендамустина**, карфилзомиба**. При агрессивном рецидиве целесообразно использование схем, включающих одновременно бортезомиб** и леналидомид**.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения бортезомиба** в сочетании с дексаметазоном** и/или цитостатическими препаратами (описание режимов - см. приложение Г2) [29 - 31].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарий: Результаты крупного рандомизированного исследования APEX выявили более высокую эффективность бортезомиба** (43%) по сравнению с дексаметазоном** в высокой дозе (18%), а также улучшение показателей ВДП и ОВ. Добавление дексаметазона** к терапии бортезомибом** (VD) улучшает результаты на 12 - 18%. Программа VD считается одним из стандартов лечения рецидивов/рефрактерной ММ.
В рандомизированном исследовании III фазы MMY-3021 было показано, что у пациентов с рецидивами ММ бортезомиб**, вводимый подкожно, не уступает по эффективности бортезомибу**, вводимому внутривенно, и позволяет достичь такого же уровня ВДП и ОВ. Более того, при подкожном введении бортезомиба** значительно реже, чем при введении препарата внутривенно, развивались нежелательные явления, в том числе периферическая полинейропатия. Таким образом, подкожное введение бортезомиба** следует рассматривать как стандартный метод введения препарата у всех пациентов с ММ.
Комбинация бортезомиба** с циклофосфамидом** и дексаметазоном** (VCD, CVD) эффективна у 75 - 82% пациентов с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения терапии этих пациентов. Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бортезомиба** (VMP, PAD, Vel-PLD).
Практическое значение имеет вопрос об эффективности повторного использования бортезомиба**. По данным проспективного исследования, возобновление лечения бортезомибом** эффективно у 40% пациентов. Результаты одного из ретроспективных исследований показали, что у пациентов, ранее эффективно леченных бортезомибом**, в 63% случаев возобновление лечения бортезомибом** позволило получить противоопухолевый ответ (55% пациентов получали дексаметазон**). При этом медиана ВДП достигла 9,3 мес., ОВ - 1,7 года. Эффективность повторного лечения бортезомибом** зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом более 6 месяцев общая эффективность составила 76,9%, у пациентов с интервалом без лечения 6 или менее месяцев - 38,1%.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций может быть рекомендуется терапия с включением в схему лечения леналидомида** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарий: В двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы показано, что сочетание леналидомида** с дексаметазоном** существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном** в высокой дозе. Общая эффективность терапии леналидомидом** и дексаметазоном** составила 61% и 60,6%, а дексаметазоном** - 19,9% и 24%. Полные и почти полные ремиссии при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** получены у 24% пациентов. Медиана ВДП при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** составила 11,2 мес. (при лечении дексаметазоном** 4,7 мес.). Медиана ОВ составила соответственно 35 мес. и 31 мес.
Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида** с дексаметазоном** при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Частота ПР и ОХЧР существенно выше при использовании леналидомида** и дексаметазона** в качестве терапии второй линии, чем при назначении этой программы в качестве терапии третьей и последующих линий терапии (39,8% по сравнению с 27,7%). Медиана ОВ также существенно продолжительнее, когда леналидомид** с дексаметазоном** применяли при первом рецидиве, по сравнению с ситуациями, когда данную комбинацию использовали после второй и более линий химиотерапии (42 мес. по сравнению с 35,8 мес.).
В клиническом исследовании VISTA было показано, что при развитии рецидива после первой линии лечения по схеме VMP эффективность программ на основе леналидомида** выше (73%) по сравнению с бортезомиб-содержащей терапией (41%).
Перед началом терапии леналидомидом** необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (см. приложение Г2).
При лечении леналидомидом** пациентов ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек.
Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** необходима антикоагулянтная профилактика. Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (80 - 100 мг). При более высоком риске тромбозов, особенно у обездвиженных пациентов, пациентов, имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, или у пациентов, получающих эритропоэтин, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина.
В соответствии с накопленным клиническим опытом, для улучшения переносимости терапии рекомендуют проводить соответствующую коррекцию дозы дексаметазона** в зависимости от возраста пациентов.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, при агрессивном течении рецидива в качестве одной из возможных опций может быть рекомендована терапия с включением в схему лечения бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [33].
Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарий: В крупном рандомизированном исследовании III фазы ASPIRE было показано, что добавление карфилзомиба** к сочетанию леналидомида** и дексаметазона** значительно улучшает ВБП и ОВ у пациентов с рецидивами ММ. Медиана ВБП составила 26,3 мес. в группе пациентов, получавших карфилзомиб** и 17,6 мес. у пациентов, получавших только леналидомид** с дексаметазоном**; медиана ОВ - 48,3 мес. против 40,4 мес. соответственно. Частота ремиссий также была значительно выше в группе пациентов, получавших карфилзомиб**, и составила 87,1% (по сравнению с 66,7% в контрольной группе), а частота полных ремиссий составила 31,8% (9,3% в контрольной группе). Частота периферической нейропатии была практически одинаковой в обеих группах. Другие негематологические осложнения 3 - 4 степени встречались чаще при лечении карфилзомибом** и включали одышку (2,8% и 1,8% соответственно), сердечную недостаточность (3,8 и 1,8% соответственно) и гипертензию (4,3% и 1,8%). Лечение по схеме KRd рекомендуется при агрессивном течении рецидива и его продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения карфилзомиба** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарий: В исследовании III фазы ENDEAVOR было показано, что применение комбинации карфилзомиба** с дексаметазоном** в 2 раза увеличивает ВБП по сравнению с комбинацией бортезомиба** с дексаметазоном** в этой группе пациентов (18,7 мес. против 9,4 мес.); увеличение ОВ при применении карфилзомиба** также было значимым (47,6 мес. против 40,0 мес.). Частота нежелательных явлений 3 - 4 степени в группе карфилзомиба** была выше по сравнению с группой бортезомиба**: гипертензия встречалась у 8,9% и 2,6% пациентов соответственно, одышка - у 5,6% и 2,2%, сердечная недостаточность - у 4,8 и 1,8%, острая почечная недостаточность - у 4,1% и 2,6%. При этом следует обратить внимание на то, что в группе лечения карфилзомибом** частота периферической полинейропатии 2 степени и более была значительно ниже (6%), чем в группе пациентов, получавших бортезомиб** (32%).
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарий: Результаты крупного рандомизированного исследования TOURMALINE-MM1 выявили, что добавление иксазомиба** к комбинации леналидомида** с дексаметазоном** увеличивает ВБП у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ по сравнению с контрольной группой. Медианы ВБП составили 20,6 мес. и 14,7 мес. соответственно. Общая эффективность лечения была выше в группе иксазомиба** (78%), чем в группе плацебо (72%). Полных ремиссий в группе иксазомиба** достигли 12% пациентов, в группе плацебо - 7%. Переносимость комбинации иксазомиба** с леналидомидом** и дексаметазоном** была удовлетворительной. Частота серьезных нежелательных явлений в обеих группах была схожей. Тромбоцитопения 3 и 4 степени чаще встречалась в группе иксазомиба** (19%), чем в группе плацебо (9%). Частота развития периферической нейропатии составила 27% в группе иксазомиба** и 22% в группе плацебо (нейропатия 3 степени наблюдалась у 2% пациентов в каждой группе).
По фармакокинетике и фармакодинамике иксазомиб** отличается от бортезомиба** лучшим проникновением в ткани и более высокой биологической активностью. Фармакокинетика иксазомиба** была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и при нарушении функции почек легкой или умеренной степени (клиренс креатинина >= 30 мл/мин). Фармакокинетика также была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и при нарушении функции печени легкой степени. При умеренном и тяжелом нарушении функции печени требуется снижение начальной дозы с 4 до 3 мг.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарий: Эффективность комбинации анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была продемонстрирована в крупном рандомизированном исследовании III фазы POLLUX. В исследуемой группе (DRd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (93%), чем в контрольной группе (Rd) (76%), более чем в 2 раза чаще достигались как минимум ПР (57% против 23%) и в 6 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10 - 5 (30% против 5%). Медиана ВБП составила 44,5 месяца в группе DRd и 17,5 месяца в группе Rd.
Добавление даратумумаба** к режиму Rd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обоих группах (15% в обеих группах). Профиль безопасности комбинации DRd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и леналидомида** с низкими дозами дексаметазона**.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарий: Эффективность добавления даратумумаба** к комбинации бортезомиба** с дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была оценена в крупном рандомизированном исследовании III фазы CASTOR. В исследуемой группе (DVd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (85%), чем в контрольной группе (Vd) (63%), в 3 раза больше пациентов достигали как минимум ПР (30% против 10%) и в 7 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10 - 5 (14% против 2%). Медиана ВБП составила 16,7 месяца в группе DVd и 7,1 месяца в группе Vd, а при применении сразу в первом рецидиве - 27,0 месяца в группе DVd и 7,9 месяца в группе Vd.
Добавление даратумумаба** к режиму Vd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обоих группах (10% при применении DVd и 9% при применении Vd). Профиль безопасности комбинации DVd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и бортезомиба** с дексаметазоном**.
- Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения элотузумаба, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов - см. приложение Г2) [29, 32].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1)
Комментарий: Эффективность анти-SLAMF7 моноклонального антитела элотузумаба была показана в рандомизированном исследовании III фазы ELOQUENT-2, в котором сравнивали элотузумаб и плацебо в комбинации с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. В исследование включались пациенты без документированной рефрактерности к леналидомиду**. Общая эффективность в группе, получавшей элотузумаб, составила 79%, в группе без элотузумаба - 66%; медианы ВБП - 19,4 мес. и 14,9 мес. соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 и 4 степени в обеих группах были лимфоцитопения, нейтропения, пневмония и утомляемость. Инфузионные реакции (в большинстве случаев 1 и 2 степени) развились у 10% пациентов, получавших элотузумаб.
Следует отметить, что отличительной чертой иммуно-онкологических препаратов является отсроченный эффект и его длительное сохранение. Поэтому необходимо оценивать не только медиану, но и отдаленные результаты лечения. На сегодняшний день доступны данные 4-х летнего наблюдения пациентов из исследования ELOQUENT-2. В группе элотузумаба почти вдвое большее число пациентов все еще находились на лечении (17% по сравнению с 9%). Преимущество в ВБП сохранялось в течение 4-х лет наблюдения: количество пациентов без прогрессии составило 21% в группе элотузумаба и 14% в контрольной группе (относительное улучшение на 50%). Время до начала следующей терапии отличалось на 12 мес. в пользу пациентов, получавших элотузумаб (33 и 21 мес. соответственно).
Читайте также: