Со ран лечение рака

Первый пучок нейтронов на нашей установке для бор-нейтронозахватной терапии рака (БНЗТ, BNCT) был получен в 2008 г. Главное достижение последних лет в том, что мы не только привели установку в рабочее состояние, но и поняли процессы, которые в ней происходят, и внесли соответствующие изменения в конструкцию. Это важно, потому что мы имеем дело с абсолютно новым типом ускорителя заряженных частиц.

Из России – с идеей

Все наши открытия и разработки запатентованы – российских патентов у нас более десятка. Пример наших разработок – нейтроногенерирующая мишень. Когда мы только начали заниматься созданием нашей установки, в одной научной статье уважаемых специалистов было сказано, что лучшей является литиевая мишень, но сделать ее не представляется возможным. У нас такая мишень прекрасно работает уже почти десять лет.

Недавно произошел примечательный казус, когда меня пригласили в Институт науки и технологий Окинавы – японский аналог нашего Сколково, в который были вложены безумные средства. Одна из задач лаборатории, которую возглавил бывший директор КЕКа (знаменитого японского ускорительного комплекса), – создание нейтроногенерирующей мишени. Изучив этот вопрос, японский руководитель также пришел к мысли, что такую мишень сделать невозможно, но мои друзья и его коллеги из КЕКа убедили его, что еще как можно! И я на их лабораторном семинаре рассказал, что есть совсем простая альтернативная идея, как ее сделать. До сих пор помню потрясенное выражение их лиц… Сейчас подобные мишени делаются во всем мире: в первой статье обычно ссылаются на наши работы, потом забывают. Это нормально: чтобы защитить свои идеи, надо не топтаться на месте, а придумывать что-то новое.

В октябре 2016 г. в г. Колумбия американского штата Миссури состоялся Конгресс по нейтрон-захватной терапии, который проводится раз в два года. Там собираются все – химики, биологи и физики, всего около 200 человек. В этот раз от России было два представителя – я и В. И. Брегадзе из Института элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН (Москва), который занимается созданием соединений адресной доставки бора. Это показывает, какие отечественные команды достигли реальных успехов в этой области.

Я знаю в мире еще лишь две группы, которые, как говорят, получили пучок с нужными параметрами на ускорителях другого типа, одна бельгийско-японская, другая американская, но только наши результаты на сегодняшний день опубликованы. На том же конгрессе от российской стороны было представлено 7 докладов, три из которых докладывали японцы. И на первом же выступлении прозвучал вопрос: зачем они вообще поехали в Сибирь? Ответ был прост: там единственный источник нейтронов, который реально работает.

Из российских специалистов я бы хотел отметить еще В. Н. Митина, руководителя ветеринарной клиники при Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина, который с помощью БНЗТ довольно успешно лечил собак на учебном ядерном реакторе соседнего МИФИ. После его смерти 11 лет тому назад эти работы прекратились.

Кстати сказать, подобное лечение очень недешевое: стоимость препаратов адресной доставки бора довольно высока, так как при достаточно сложном производстве спрос невелик. Сегодня доза препарата, необходимая для лечения одного больного, обойдется в случае борфенилаланина примерно в 0,25 млн рублей, боркаптата – раза в 4 больше. Но 15 лет назад эти препараты стоили еще на порядок дороже, а сейчас на каждой конференции по БНЗТ предлагаются и обсуждаются сотни новых препаратов адресной доставки бора. Правда, каждый раз новые… В России таких соединений вообще не выпускают, мы используем препараты, произведенные чешской компанией Katchem.

Физики свое дело сделали

Когда мы еще только планировали свой ускоритель, мы поставили задачу достичь тока протонного пучка 10 мA, а получили поначалу в 100 раз меньше. Такая же история год назад приключилась с нашими японскими коллегами из Университета Цукубы, которым компания Mitsubishi делает подобную машину, но на другом типе ускорителя: при той же плановой цифре они вообще получили 0,1 % от желаемого.

Главная моя мечта тогда была – достичь хотя бы 3 мA, чтобы можно было начать лечить людей. И вот к началу 2015 г. мы получили сразу 5 мA, в 50 раз увеличив ток! Фактически сегодня уже не конструкция ускорителя лимитирует возможность дальнейшего увеличения тока. К тому же, по моему мнению, этих характеристик более чем достаточно для медицинских целей. Тем не менее в следующем году мы планируем достичь заявленной цифры – это уже дело принципа.

Следующей мечтой стало доказать пригодность нашей машины с точки зрения не только физики, но и потребителя. Для этого нужно было поработать с клеточными культурами и лабораторными животными. Чтобы решить первую задачу, мы завели дружбу с японским Университетом Цукуба, при котором есть известная медицинская клиника. О ней могу лишь сказать, что протонная терапия рака, которая в прошлом году заработала в подмосковном наукограде Протвино, о чем было гордо доложено В. В. Путину, в прайсе этой клиники появилась еще в 1983 г., т. е. 33 года назад! А в 2001 г. японцы заменили протонную установку на более современную.

И вот в июне 2015 г. я встретился с директором клиники Акиро Мацумура, который в числе прочего рассказал, что Mitsubishi никак не может запустить ускоритель для БНЗТ. Так мы договорились о совместной работе. Это сотрудничество – взаимовыгодное. У нас – установка, у японцев – большой опыт проведения подобных исследований и, более того, лечения людей методом БНЗТ на реакторе JRR-4 (Токай), который впоследствии закрыли.

СТАДИЯ – ДОКЛИНИЧЕСКАЯ На ускорителе ИЯФ проводятся доклинические исследования влияния как нейтронного облучения, так и собственно бор-нейтронозахватной терапии на опухолевые клеточные культуры, а также на лабораторных животных (мышей с врожденным иммунодефицитом).
В исследованиях на клеточных культурах используются различные линии как здоровых, так и опухолевых клеток, которые представлены преимущественно опухолями головного мозга. Клетки инкубируют в среде, обогащенной изотопом бор-10, а после этого облучают на ускорителе. После облучения проводят клоногенный анализ: проверяется жизнеспособность клеток, в частности, их способность делиться и образовывать новые колонии.
На основе экспериментов по облучению животных уже дана оценка последствий воздействия бор-нейтронозахватной терапии в зависимости от дозы облучения. Задача измерения дозы, которую получает пациент при проведении БНЗТ, является одной из самых сложных, поскольку суммарная доза состоит из нескольких компонент, измерение каждой из которых затруднено: от сопутствующих гамма-квантов из литиевой мишени и ускорителя, от быстрых нейтронов, от тепловых нейтронов и от захвата нейтрона бором. Каждая из этих компонент зависит от текущей геометрии литиевой мишени, а также от параметров протонного пучка. Плюс к этому доза от захвата нейтрона бором также зависит еще и от типа, формы и расположения опухоли, а также от распределения бора в ней и в окружающих тканях.
Расчет всех четырех дозовых компонент и предсказание воздействия на здоровые и опухолевые ткани при проведении БНЗТ являются значительно более сложными задачами, чем определение доз в традиционной лучевой терапии, которое обычно опирается на полуэмпирические алгоритмы и измерения в водном фантоме. Одним из вариантов создания эмпирического алгоритма планирования терапии являются эксперименты на лабораторных животных, для которых хорошо известны кривые доза–эффект. То есть по биологическим последствиям облучения в тканях животных можно более точно определять полученную дозу, чем с помощью расчетов.
Все животные без опухоли после облучения остались живы, признаков патологического воздействия на здоровые ткани не обнаружено. Сейчас более углубленно изучается влияние облучения на клеточном уровне, включая процессы кроветворения, состояние тканей жизненно-важных органов и воздействия борсодержащих препаратов на организм животного, чтобы подобрать оптимальную дозу.
После окончательной отработки технологии на животных планируется перейти к клиническим испытаниям, т. е. терапии на пациентах, больных раком.

В самом удачном испытании у трех из пяти животных опухоль рассосалась полностью, что было подтверждено результатами томографии, и животные стали здоровыми – они прожили в виварии еще два месяца и были усыплены просто потому, что результат эксперимента был достигнут. Это поистине фантастический результат. Ведь борфенилаланин, который мы вкалываем, накапливается не только в опухоли, но и в печени и почках. При этом мышь – животное маленькое, поэтому, в отличие от человека, ее облучают целиком, из-за чего больше страдают здоровые ткани. Нужно еще учитывать, что на поздних стадиях развития опухоли в результате гибели раковых клеток может возникнуть масштабный некроз. Но даже при всех этих отягчающих обстоятельствах мы вылечили животных!

Пора внедрять!

БНЗТ на сегодня является новой для нашей страны, перспективной и, главное, проверенной методикой лечения раковых опухолей, так что со стороны государства и крупного бизнеса будет большой глупостью ее не поддержать. Та же Япония сейчас развивает пять вполне успешных проектов по БНЗТ на разных типах ускорителей в рамках сотрудничества государства и таких индустриальных гигантов, как Mitsubishi и Toshiba. Фактически, все это государственные вложения.

Самый короткий и простой для нас путь обеспечить финансирование строительства терапевтической установки БНЗТ – получить грант в рамках прорывного научного проекта на базе программы САЕ (стратегических академических единиц) Новосибирского государственного университета. Согласно проекту, в течение очень небольшого срока (государственное софинансирование рассчитано на 4 года) мы должны будем построить установку непосредственно для медицинского использования и пролечить не менее 10 пациентов. Это достаточно амбициозный план, который будет непросто выполнить, но нам не привыкать ставить перед собой цели, на первый взгляд кажущиеся невыполнимыми. Фактически подготовительная работа по реализации этого проекта уже началась.

В рамках проекта также планируется разработка улучшенного препарата адресной доставки бора – российского аналога борфенилаланина. Этим будет заниматься Институт органической химии СО РАН (Новосибирск), у которого есть свое опытное производство, совместно с Институтом элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН (Москва).

В беседах с нашими японскими коллегами родилась абсолютно новая идея дозиметрии для БНЗТ, на которую уже тоже получен патент. А однажды на лыжне мы разговорились с коллегой по институту Андреем Соколовым, в результате чего появился патент на генерацию монохроматических нейтронов для поиска темной материи. Сейчас вместе с Александром Шмаковым из Института катализа СО РАН и Сергеем Громиловым из Института неорганической химии СО РАН обсуждаем возможность приспособить нашу машину для нейтронной дифрактометрии, которая позволит определять структуру легких элементов вещества.

Все эти идеи, которые мы патентуем, по большому счету очень тривиальны, но почему-то они приходят в голову лишь тому, кто не обогащен грузом опыта, т. е. дилетанту. Как я уже упоминал, именно так была создана наша установка, и я, будучи изначально специалистом по плазме, а не ускорительщиком, честно говоря, до сих пор удивляюсь, как у нас все это получилось.

За последние пять лет мы из специалистов, потенциально привлекательных в области БНЗТ, превратились в реальных игроков на этом поле деятельности. Последний же год мы фактически работали на потребителя. И это очень важно, ведь физики часто думают: вот, мы сделали что-то очень хорошее, почему же пользователи не бегут и не отхватывают это с руками? С таким подходом ничего не получится: надо самому прикладывать много усилий, чтобы работа по внедрению в практику твоих идей и разработок принесла конкретные плоды.

На сегодня в мире с помощью БНЗТ пролечено около двух тыс. человек, для чего использовались уже существующие исследовательские и учебные ядерные реакторы, многие из которых уже не работают. Важность же подобной терапии не нужно объяснять: с ее помощью можно лечить такие практически неизлечимые на сегодня опухоли, как глиобластомы и раковые метастазы. Но до сих пор эта методика остается, по сути, экспериментальной, и специалисты должны приложить еще немало усилий по разработке адекватных стратегий и методик лечения.

Наша установка на сегодня является единственным в мире работающим компактным источником пучка нейтронов, пригодного для БНЗТ. Мы готовы создать действующий медицинский ускоритель, на котором можно будет лечить пациентов уже в ближайшие годы. Но оба наших гранта – от Минобрнауки России на усовершенствование установки и от РНФ для проведения биологических исследований – заканчиваются в декабре этого года. Что будет завтра?

Neutron Capture Therapy: Principles and Applications. Eds.: W. Sauerwein, A. Wittig, R. Moss, Y. Nakagawa. Springer, 2012. 533 p.

Таскаев С. Ю., Каныгин В. В. Бор-нейтронозахватная терапия. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2016. 216 с.

В публикации использованы фото Александра Макарова

СДЕЛАТЬ НЕВОЗМОЖНОЕ

- Перед нами была поставлена крайне сложная задача. Для проведения бор-нейтронозахватной терапии необходим был ускорительный источник нейтронов, - рассказал Сергей Таскаев. - И нам удалось это решить, при этом работы по созданию установки начались почти 20 лет тому назад.

Бор-нейтронозахватная терапия - это новый способ уничтожения клеток рака. В опухоли накапливается вещество - изотоп бора-10, на которое воздействуют эпитепловыми нейтронами. Ядра бора поглощают вещество - происходит ядерная реакция с большим выделением энергии, от чего клетки рака погибают. Раньше подобную терапию проводили с использованием ядерного реактора. Но Чернобыль и Фукусима фактически поставили точку в такой практике. Необходим был безопасный ускоритель.

Первые безопасные нейтроны ученые Института ядерной физики СО РАН получили еще 5 марта 2008 года. Дальше специалисты работали над увеличением тока протонного пучка, энергии, надежности работы и над многими другими вопросами.

Уникальный ускоритель показали первому вице-спикеру Государственной думы Александру Жукову. Фото: Александр МАКАРОВ

- Установка немаленькая и очень сложная, - отметил Сергей Таскаев. - 9 декабря 2015 года мы получили ток протонного пучка в 5 миллиампер - это был рекорд ускорителя заряженных частиц. Этой силы достаточно для того, чтобы проводить полноценную терапию. Проблема создания протонов, которые генерируют необходимые нам нейтроны, фактически была решена.

В 2016 году исследователи начали активно проводить опыты. С помощью японских коллег и новосибирских биологов физики облучали опухолевые клетки с бором.

- Мы получили тривиальный результат - чем больше бора, тем быстрее клетки гибнут. Это показывало, что качество нейтронного пучка в нашей установке правильное, хорошее, - объяснил ученый. - Более того, мы смогли вылечить мышей, которым была специально привита смертельная глиобластома человека. Мы же за пять дней до их предполагаемой смерти облучили животных и вылечили. Мышки после этого спокойно бегали в виварии.

Это был постепенный и планомерный труд: шаг за шагом к заветной цели.

- Это не та работа, когда вдруг что-то придумали и вдруг что-то получили. Это долгая работа большого коллектива без гарантированного положительного результата, потому что ставились абсолютно новаторские цели, - подчеркнул Сергей Таскаев.

Вместо пациентов сейчас пока только игрушечные мышки. Фото: Александр МАКАРОВ

ОДНА УСТАНОВКА - ДВА ГОДА РАБОТЫ

После того как установка докажет свою эффективность и безопасность, необходимо, чтобы она дошла до людей.

- Есть задачи, которые представляют чисто научный интерес. Это принципиально новый тип ускорителя, который мы продолжим изучать. Все, что нам требуется, - время, деньги, желание и удача, - продолжает Сергей Таскаев. - Сейчас мы уже понимаем, как сделать такую установку для клиники - первой БНЗТ -клиники в России .

Обойдется такая установка, по предварительным данным, от полумиллиарда до миллиарда рублей. Ученым для ее строительства необходимо около двух лет. Но лечение - это уже задача правительства, которое должно внедрять научные достижения в практику. При отработанной схеме установка сможет работать по 8 - 10 часов и лечить около 20 пациентов в день.

Так устройство выглядит на схеме.

Лекарство, содержащее бор, вводится через кровь и накапливается в опухоли, а уже потом проводится облучение.

- Такие препараты производятся в мире, но поскольку спрос небольшой, то они достаточно дорогостоящие. Поэтому необходимо запустить изготовление отечественного препарата - для того чтобы сбить цену, а значит, сделать эту терапию доступной. Сейчас они стоят очень дорого, - описывает стоящие задачи Сергей Таскаев.

Над такими препаратами уже работают не только в Новосибирске , но и в Москве . Но когда бор-нейтронозахватная терапия онкозаболеваний станет в России повседневной медицинской практикой - никто прогнозировать не берется. Хотя уже сейчас ведутся переговоры - где будет расположена первая такая клиника. На данный момент варианта два: в НИИ онкологии Томска и в Новосибирске.

А 29 марта новую установку показали первому вице-спикеру Государственной думы Александру Жукову.

​ Институт ядерной физики им. Г. И. Будкера СО РАН возглавит научные работы по внедрению бор-нейтронзахватной терапии (БНЗТ) рака в клиническую практику в России. Программа научных исследований объединяет усилия нескольких институтов, чтобы в самом ближайшем будущем построить установки для удаления злокачественных опухолей с помощью этой уникальной методики.

С точностью до клетки
Несмотря на то что технология БНЗТ известна в мире уже более полувека (впервые идея использования такой терапии была высказана в США в 1936 году), реализовать ее массово никому пока не удалось из-за больших сложностей с достижением нужных для лечения параметров пучка эпитепловых нейтронов. Чтобы уничтожить максимальное количество опухолевой ткани, пучок должен иметь большую плотность потока в довольно узком энергетическом диапазоне. Перед облучением пациенту вводят борсодержащее вещество, которое доставляет бор в клетки опухоли. При облучении в клетках опухоли происходит ядерная реакция с выделением энергии, микроскопический взрыв ядер бора, уничтожающий только те клетки, в которых накоплен бор. Ни одна хирургическая операция не способна выполнить удаление пораженных тканей с такой точностью. При этом общая доза облучения организма в медицине считается толерантной.

Уникальность технологии БНЗТ состоит в том, что нейтроны находят опухолевые клетки с бором и уничтожают их, даже если они расположены не локально, а рассыпаны по всему организму. Фактически она позволяет лечить пациентов даже на стадии метастазирования. Для некоторых видов опухолей, не имеющих четких границ, БНЗТ является если не панацеей, то единственным шансом на спасение пациента. К ним относятся глиобластомы мозга, метастазы меланомы, опухоли шеи, мезотелиома плевры и гепатоцеллюлярная карцинома.

Впервые БНЗТ была реализована в США на ядерном реакторе еще в 60-х годах ХХ века. Ядерный реактор, вне сомнения, не мог быть поставлен в клинику как прибор для лечения пациентов. Поэтому технология была научно-экспериментальная. В те годы еще не существовало технических возможностей и остро не хватало знаний, которые позволили бы создать качественную и безопасную установку для таких манипуляций.

С 1952 по 1962 год в Брукхейвенской национальной лаборатории и Массачусетском институте технологий (MIT) США облучению нейтронами на реакторе подверглись 44 пациента. Непростым делом оказался и правильный подбор лекарства для доставки и накопления бора в опухолевых тканях. По этой причине лечение этих пациентов прошло безуспешно. Первые медицинские ошибки обернулись скандалами и судами, которые на многие годы отбили у Америки охоту связываться с этой технологией. Однако после вспышки меланом (в конце 1980-х годов выявлено более 4 тыс. пациентов) США возобновили работу с БНЗТ. В конце 1990-х годов облучению на реакторах в MIT и Брукхейвене были подвергнуты более 50 пациентов.

Национальная технология
С 1967 года эксперименты по лечению онкобольных с помощью БНЗТ начались в Японии, где их инициировал тот же самый врач, который начинал эти работы в США. Профессор Хатанака проводил терапию безнадежных больных с опухолями головного мозга третьей-четвертой стадии. Находясь совсем рядом с ядерным реактором, он делал трепанацию, хирургически удалял большую часть опухоли, а затем насыщал оставшиеся ткани бором и облучал их нейтронами непосредственно на открытом черепе. 33% пациентов спустя пять лет после операций оставались в живых, хотя, согласно общей практике до операции, им оставалось жить считанные месяцы. При этом никакой деградации мозга у пациентов не наблюдалось.

Спустя несколько лет выживаемость выросла до 50%. Эксперименты японских ученых стали настоящим прорывом, который доказал необходимость развития БНЗТ во всем мире. Вскоре эту технологию стали применять не только для лечения опухолей головного мозга, но и для других высоколетальных онкозаболеваний с различной локализацией. На сегодняшний день в Японии на ядерных реакторах пролечены уже более 1000 пациентов.

Япония, к сожалению, пока единственная страна в мире, где технология БНЗТ используется в медицинской практике, причем только для своих граждан. И хотя будущая установка с идеальными характеристиками там еще не построена, для спасения человеческих жизней подходят и те параметры, которых им удалось достичь в последние годы. Сейчас в Японии одновременно строят сразу три установки БНЗТ, но уже не на основе ядерного реактора, а на основе ускорителя заряженных частиц. Поскольку такие технологии являются самым передним краем науки, крупные компании Mitsubishi, Hitachi и IBA посчитали создание этих установок делом чести и вызовом времени. В других странах эти программы финансируются в основном из госбюджета. Во всем мире сегодня функционируют 14 исследовательских центров БНЗТ.

Стоимость всего комплекса работ, включая строительство специализированного здания, ориентировочно составляет около 1 млрд руб. Заинтересованность в российском проекте проявляют медицинские организации, научные институты, университеты и представители профильных министерств. Окончательный сценарий финансирования проекта и место размещения установки БНЗТ для клинической практики пока не выбраны.

Мировые лидеры
Сегодня среди лидеров направления можно уверенно назвать Россию и Японию, но такие работы ведутся и в Финляндии, Италии, Франции, Израиле, Аргентине, Англии, Китае, на Тайване, в Испании и некоторых других странах. Не одно десятилетие ушло на то, чтобы ученые выяснили, какие параметры пучка необходимы для идеального проведения БНЗТ. Слишком быстрые нейтроны приносят организму лишнюю дозу облучения, слишком медленные не могут глубоко проникать. Не меньше времени было затрачено на практическое создание ускорителя заряженных частиц с необходимым током. Технология оказалась настолько непредсказуемой и капризной, что на ее освоение сотрудникам Института ядерной физики Сибирского отделения (ИЯФ СО) РАН потребовалось 18 лет. Японские коллеги до сих пор пытаются повторить их рекорд.

Последние исследования ученых ИЯФ СО РАН показали, что для реализации технологии идеально подходит протонный пучок с энергией пучка 2,3 МэВ и током 5-10 мА, сбрасываемый для генерации нейтронов на тонкую литиевую мишень.

- Мы выяснили, что именно в этом режиме получается сделать поток нейтронов, лучше которого создать уже невозможно, - рассказал руководитель лаборатории БНЗТ, ведущий научный сотрудник ИЯФ СО РАН Сергей Таскаев. - Для его создания нам понадобится немного увеличить энергию и ток протонного пучка и сделать так, чтобы установка могла стабильно и долго работать в этом режиме. Мы изготовили новую мишень для генерации нейтронов, в которой учли результаты недавно проведенных научных исследований, и приступили к монтажу системы формирования пучка нейтронов, в которой реализованы ряд новых идей.

Помимо Института ядерной физики им. Г.И. Будкера СО РАН как исполнителя ускорительного источника нейтронов в проекте реализации технологии примут участие два института химического профиля. Институт органической химии СО РАН и Институт элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН будут разрабатывать отечественный препарат адресной доставки бора в клетки опухоли, создадут аналог зарубежного препарата борфенилаланина и выпустят его опытную партию. После этого они планируют разрабатывать свой оригинальный, более эффективный препарат. Томский НИИ онкологии согласился заниматься внедрением БНЗТ для лечения пациентов.

На октябрьском конгрессе по БНЗТ, который прошел в США, расчетную установку сибирских физиков назвали идеальной. При получении необходимого финансирования первый экземпляр установки может быть создан за пару лет. Это будет первая в мире установка БНЗТ, которую можно будет помещать в клинику для лечения онкологических пациентов. У руководства области и страны еще есть немного времени для подготовки необходимой базы - строительства специализированного онкологического центра с помещением, приспособленным для соответствующих операций и установки многотонного оборудования.

— Пётр Михайлович, не могли бы вы рассказать, в чём заключается суть вашего метода?

— Есть вирусы, которые могут подавлять рак. Они обладают онколитическими свойствами. И они безвредны для здоровья человека. Этот способ лечения практически не даёт побочных эффектов. Возможно только кратковременное повышение температуры, что является положительным признаком, говорящим о том, что вирус в организме прижился и оказывает реакцию. Это легко снимается обычными жаропонижающими средствами.

— Когда метод станет широко применяться в практической медицине?

— Сейчас основная наша задача — сертифицировать те препараты, которые у нас есть. Эта работа поддерживается Минздравом и Минобрнауки. У нас есть несколько грантов, по которым мы испытываем эти препараты. Мы делаем новые варианты онколитических вирусов с усиленными свойствами. Скоро должны начаться доклинические испытания в институте имени Смородинцева в Санкт-Петербурге. Мы уже передали туда препараты. Врачи говорят, что на испытания уйдёт месяцев пять-шесть. Учитывая ситуацию с коронавирусом, я думаю, что в начале 2021 года испытания могут быть закончены и тогда мы уже сможем договариваться с клиниками о проведении клинических испытаний.

— Что собой представляет препарат, который должен пройти испытания?

— Препарат — это живой вирус, который выращивается на культурах клеток. Это лекарство нового типа, которого не нужно много. Важно, чтобы он попал в организме в те клетки, которые чувствительны к нему. А дальше он сам размножается. То есть лекарство само себя воспроизводит уже в том месте, где оно нужно. Это раствор, 100 млн вирусных частиц в 1 мл. Но самая большая проблема в этом лечении — это способ доставки вируса в опухоль, в случае с глиобластомой — в мозг, в ту область, где находится опухоль.

Если препарат ввести просто внутривенно, то очень небольшая часть вируса может попасть в опухоль. В кровотоке есть неспецифические факторы, которые этот вирус быстро инактивируют. Кроме того, в мозгу есть гематоэнцефалический барьер, который препятствует попаданию туда всяких нежелательных агентов, в том числе и вирусов. Поэтому вирусу очень трудно добраться до опухоли.

— Как вы смогли решить эту проблему?

Эти клетки, как торпеды, идут в очаги воспалений, где находится опухоль. Там вирус выходит из них и начинает убивать опухолевые клетки. Этот метод мы уже отработали на нескольких пациентах. Есть хорошие примеры, когда на МРТ или КТ видно, как опухоль уменьшается и исчезает. Но это происходит не у всех.

— Почему же одни и те же вирусы не справляются с одними и теми же видами опухолей?

— Дело в том, что каждый конкретный вирус нашей панели действует только на 15—20% пациентов. Остальные оказываются к вирусу устойчивы. Однако у нас есть много разных вирусов, и мы можем подобрать свой для любого пациента. Но для этого нужно иметь живые клетки пациента.

Сейчас мы разрабатываем такие тесты, которые могут по обычной биопсии быстро показать, к какому вирусу опухоль будет чувствительна. Это очень сложная работа. Возможно, в будущем специальные клинические лаборатории будут получать от пациентов все необходимые материалы и в режиме конвейера проводить тестирование, подбирать препараты и далее — лечение.

Но сейчас к нам обращаются те, кому уже никто не может помочь. Некоторые из них лечатся у нас по полгода и более. Если идёт стабилизация и видно, что опухоль не растёт, мы делаем перерыв до тех пор, пока рост не возобновится. Но есть случаи, когда рост не возобновляется. У нас есть пациент, который живёт уже четыре года, притом что шансов у него не было. Глиобластома — это смертельное заболевание, средняя продолжительность жизни с ним — 12—15 месяцев с момента постановки диагноза.

— Прежде всего должен сказать, что пока это экспериментальное лечение. Когда Макаров доложил об этом методе на совещании у президента, мне кажется, он не рассчитывал на то, что это вызовет такой резонанс. Сейчас меня буквально атакуют письмами десятки больных с просьбой помочь.

Мне кажется, что не стоило рассказывать про Заворотнюк. Я знаю, что родные Анастасии долгое время вообще не комментировали её состояние и не хотели, чтобы в прессе поднимали этот вопрос. Сам я Анастасию ни разу не видел. Ко мне обращались её близкие с просьбой о помощи. Я сказал, что мы могли бы на первом этапе протестировать её клетки.

Дело в том, что во время операции были забраны живые клетки опухоли и переданы в один из институтов, где их удалось вывести в культуру клеток, чтобы они делились в пробирке. Мы взяли их и протестировали на чувствительность к нашим онколитическим вирусам, которые мы рассматриваем как средство лечения глиобластомы. Обнаружилось, что из 30 вирусов 7—8 вполне подходящие. И на этом этапе мы остановились, потому что муж Анастасии Пётр Чернышов сказал, что сейчас ситуация более-менее спокойная, если будет крайняя необходимость, они к нам обратятся. Это всё, что касается Заворотнюк.

Но всё это мы делали и делаем в очень ограниченном масштабе. Сейчас, когда всё выплеснулось в СМИ, мы просто не справимся с таким валом пациентов.

— Можете ли вы прокомментировать связь между ЭКО и появлением глиобластомы? Есть такие исследования?

— Как я понимаю, этот вопрос опять поднят историей Заворотнюк. В данном случае у неё было ЭКО. Но это никак не говорит о том, что есть какая-то связь. Во-первых, ЭКО не так много делают и глиобластомы — это 1% всех опухолей. Глиобластома встречается не только у женщин. Я думаю, что никакой связи нет. Ведь как может воздействовать ЭКО? Повышается уровень половых гормонов. Но тех гормонов, которые достаточно физиологичные, и так всегда есть в организме. Они просто появляются в другое время и в другой дозе. И вряд ли могут оказать влияние именно на глиальные клетки, с тем чтобы они переродились.

— В мире ведутся подобные исследования по лечению глиобластомы? Что вам известно об этом?

— Мы не первые, кто проверяет вирусы на глиобластоме. Сейчас это очень горячая тема во всём мире. И разные вирусы тестируют для лечения разной онкологии во многих странах. Я знаю один случай, который начали лечить в 1996 году вирусом болезни Ньюкасла, это птичий вирус. И больной до сих пор живёт с глиобластомой. Это опубликованные данные. И есть ещё несколько случаев лечения с помощью рекомбинантных вирусов герпеса.

В прошлом году вышла нашумевшая работа о том, что 20% больных глиобластомой могут быть вылечены вакциной рекомбинантного вируса полиомиелита.

Но нейрохирурги — люди консервативные. Они ни за что не согласятся даже в порядке эксперимента проводить такие опыты на людях. Потому что они очень сильно рискуют, если будет осложнение. Поэтому мы должны дождаться доклинических испытаний, с тем чтобы потом убедить их опробовать схему с прямым введением вируса прямо в опухоль.

— А кто и когда впервые заметил действие вируса на раковые клетки?

— Ещё в начале ХХ века учёные заметили, что опухолевые клетки особенно хорошо размножают вирусы. После инфекционных вирусных заболеваний у некоторых больных при разных видах рака наблюдались ремиссии. И уже тогда возникла мысль о том, что в будущем можно будет лечить онкобольных с помощью вирусов.

В 1950-е годы в Америке проводились эксперименты по лечению рака безнадёжных больных с помощью патогенных вирусов. Считалось, что это меньшее зло по сравнению с самим раком. И тогда были получены положительные результаты. Но поскольку многие больные умирали от инфекционных заболеваний, возник очень большой резонанс. Врачи, которые начали это делать, дискредитировали всю эту область на долгие годы. Были введены дополнительные этические правила. Само упоминание о том, что вирусом можно лечить рак, стало табу.

В 1990-е годы уже стало понятно, как устроены вирусы, структура их генома. Учёные научились вносить изменения в геном вирусов, чтобы сделать их безвредными. И тогда во всём мире начался бум разработки препаратов на основе вирусов для лечения рака. Но тут новая беда. Этому стали сопротивляться фармацевтические компании. Потому что это совершенно другой способ лечения, который подрывает базу их благосостояния.

В начале 10-х годов нашего века многие небольшие компании разрабатывали препараты, которые потом проходили какие-то клинические испытания, были показаны какие-то многообещающие свойства. Но фармацевтические компании скупали эти разработки и практически прекращали деятельность этих небольших стартапов.

— Удалось ли кому-нибудь преодолеть фармацевтическое лобби и зарегистрировать препарат?

— Сейчас в мире зарегистрировано три препарата онколитических вирусов. Один препарат разрешён к использованию в США для лечения злокачественных меланом. Ещё один рекомбинантный аденовирус — в Китае, и один энтеровирус — в Латвии. Но, в общем-то, каждый из этих препаратов находит пока очень ограниченное применение, из-за того что все они действуют только на часть пациентов.

— Пётр Михайлович, а как давно вы ведёте свои исследования?

— Всю жизнь, ещё с 1970-х годов. Мне выпало такое время, когда мы вначале практически ничего не знали о вирусах. И по мере того, как мы что-то узнавали, мы вносили какой-то вклад в эту науку и сами учились. И я начинал как раз с вирусов. Потом переключился на проблему рака — фундаментальные механизмы деления клеток: как нормальная клетка превращается в рак. А потом снова вернулся в вирусологию.

Должен сказать, что и мои родители были вирусологами, они занимались противополиомиелитной кампанией. Моя мать в 1970-е годы изучала, как у детей образуются антитела к полиомиелитной вакцине, и она обнаружила, что у многих детей не образуются антитела. Оказалось, что в кишечнике у детей в это время шла бессимптомная инфекция другого безвредного энтеровируса. И он вызывал неспецифическую защиту от вируса полиомиелита. Поэтому вакцинный полиовирус не мог индуцировать антитела у этих детей. Эти безвредные вирусы были выделены из кишечника здоровых детей. И на их основе были созданы живые энтеровирусные вакцины, которые испытывались для того, чтобы предотвращать какие-то ещё неизвестные инфекции.

И вот мы решили возобновить тот подход, который был предложен моей мамой, когда используется панель энтеровирусов. Оказалось, что те больные, которые нечувствительны к одному вирусу, могут быть чувствительны к другому. Возникла идея подбора вируса под пациента. Мы разработали целую панель собственных вирусов, которые могут также обладать усиленными свойствами. Мы продолжаем эту разработку.

— Ваши вирусы могут побеждать рак. А есть вирусы, которые вызывают развитие опухоли?

— Да. Например, рак шейки матки в 95% случаев вызывается вирусом папилломы. Сейчас уже есть даже вакцины против онкогенных папилломовирусов 16—18-го серотипа, которые применяются для девочек, чтобы не заболевали раком шейки матки. Но это самый большой пример. У большинства видов рака сейчас можно полностью исключить вирусную природу.

— Вы используете естественные вирусы или конструируете их?

— У нас разные есть вирусы. Как я говорил, первая панель была выделена из кишечника здоровых детей. Это природные непатогенные вирусы, которые, кстати говоря, хорошо защищают детей от многих вирусных инфекций. Кроме того, мы делаем синтетические и рекомбинантные вирусы, когда мы вводим определённые изменения в их состав, которые усиливают их онколитические свойства.

— На планете есть ещё места, где может быть очень много вирусов, о которых мы ещё и понятия не имеем. Например, те, что живут в океанских глубинах. Как вы считаете, если вдруг кто-то возьмётся за изучение океана именно с точки зрения вирусов, там могут найтись полезные для вас?

— Да, и сейчас это тоже очень горячая тема. Когда разработали метод секвенирования геномов, ДНК, РНК, то возник соблазн: профильтровать сточные воды, океанические воды, из прудов, морей. Уже пробурили скважину в Антарктиде к древнему озеру, чтобы посмотреть, что там, выделить оттуда биологические компоненты и секвенировать их. И оказывается, что нас окружает огромное количество вирусов, которые абсолютно безвредны. И такое впечатление, что наше исходное представление о вирусах как о чём-то вредном и вызывающем только болезни неверно. Болезнетворный вирус — скорее исключение, чем правило.