Рак резистентный к лечению это
Препарат нацелен на молекулу, которая помогает раковым клеткам читать инструкции в их ДНК. Фактически, в последнее время в качестве нового подхода к лечению рака внимание стало уделяться целенаправленному выполнению этой функции.
Новый препарат, названный ICEC0942, был лицензирован частной компанией. Они разработали его и перешли к первому этапу клинических испытаний, который начался в ноябре 2017 года и включал лечение людей.
В ходе испытания будет проведена оценка безопасности и эффективности препарата в организме человека. Однако, скорее всего, потребуется несколько лет, прежде чем он будет одобрен к клиническому применению.
Рак и лекарственная устойчивость
Рак — это группа заболеваний, которые имеют одну общую черту: они возникают из-за того, что ненормальные клетки в организме вырастают из-под контроля и распространяются.
При раке, однако, по мере того, как клетки становятся все более ненормальными, упорядоченный процесс нарушается, и клетки, которые должны умереть, продолжают выживать, делить и производить больше ненормальных клеток, в конечном счете, приводя к опухолям.
Существует более 100 различных типов рака, которые традиционно называются в честь ткани, в которой они начали расти — например, рак молочной железы, рак легких, рак простаты и поджелудочной железы.
Лекарственная устойчивость является хорошо известной проблемой в лечении рака и затрагивает практически все виды терапии, кроме хирургического вмешательства.
У многих пациентов рак устойчив к лекарственным препаратам. Это может произойти с самого начала лечения или потому, что рак становится резистентным по мере его развития. Кроме того, некоторые люди могут быть устойчивы к одному препарату и чувствительны к другим, в то время как другие могут иметь множественную лекарственную устойчивость.
Раковые клетки и опухоли имеют множество механизмов для продвижения или обеспечения лекарственной устойчивости, и существует растущая потребность в поиске новых способов победить их.
Ингибирование транскрипции как новый подход
Препарат, находящийся в центре нового исследования, нацелен на то, как раковые клетки читают свою ДНК. Чтобы клетка процветала, она должна продолжать читать свою ДНК, которая содержит инструкции о том, как делать белки и регулировать жизненно важные функции, которые поддерживают клетки живыми.
Процесс чтения ДНК называется транскрипцией и включает в себя копирование инструкций в соответствующем разделе ДНК в молекулу, называемую посыльной РНК, которая переносит их из ядра в тело клетки, где они делают белки.
Новый препарат, который они тестировали, нацелен на молекулу, называемую циклинозависимой киназой 7 (CDK7), которая помогает проводить клетки через стадии роста, копирования ДНК и деления клеток.
«Существенные противоопухолевые эффекты
Наконец, когда они объединили препарат с тамоксифеном, он полностью остановил рост ER-положительных опухолей у животных.
Исследователи пришли к выводу, что их результаты показывают, что блокирование CDK7 предлагает новый способ лечения рака — особенно ER-положительного рака молочной железы.
В частности, результаты показывают, что ICEC0942 является хорошим лекарственным средством для лечения рака молочной железы, как самостоятельно, так и в сочетании с гормональной терапией.
Прорывное исследование, результаты которого были недавно опубликованы в научном журнале Science, показало, что раковые клетки могут активировать альтернативные пути копирования ДНК, чтобы стать устойчивыми к противоопухолевым препаратам. Этот процесс называется мутагенезом. Бактерии также его используют, чтобы выработать устойчивость к антибиотикам.
Проблема резистентности рака
Ученым давно известно, что раковые клетки вырабатывают резистентность (устойчивость) к терапии в результате мутаций. Но пока непонятно, какие механизмы приводят к этим мутациям, и можно ли на них повлиять.
Команда ученых из Института медицинских исследований Гарвана (Garvan Institute of Medical Research, Австралия) во главе с профессором Дэвидом Томасом (David Thomas) проанализировала образцы опухолевой ткани, полученные от пациентов до и после курса таргетной терапии.
Исследователи были удивлены, когда увидели, что в опухолевых клетках после применения таргетных препаратов резко увеличился уровень повреждения ДНК, даже в случаях, когда ее не повреждал сам препарат. Было проведено секвенирование ДНК раковых клеток, чтобы оценить, как лечение привело к ускоренной эволюции генома опухолевой ткани.
Первый автор исследования, Аркади Сиппони (Arcadi Cipponi) отмечает:
Наши исследования показали, что в раковых клетках, подвергшихся воздействию таргетных препаратов, происходит мутагенез. Они генерируют случайные генетические вариации с гораздо большей скоростью, чем раковые клетки, не подвергшиеся воздействию таргетных препаратов. Этот же механизм используют бактерии, когда оказываются в стрессовых условиях.
Рак использует двухступенчатую стратегию
Доктор Сиппони объясняет:
MTOR является сенсорным белком, он сигнализирует нормальным клеткам о том, что они оказались в стрессовых условиях, и им нужно прекратить расти. Мы обнаружили, что во время противоопухолевой терапии сигналы MTOR способствуют тому, что в раковых клетках меняется экспрессия (активность) генов, кодирующих белки, которые копируют и восстанавливают ДНК. Например, активируются ферменты, которые копируют ДНК и при этом часто совершают ошибки. этого в генах опухолевых клеток происходит большое количество изменений, благодаря чему и развивается резистентность к противоопухолевым препаратам.
Не менее интересен и тот факт, что такие реакции со стороны опухолевой ткани носят временный характер. Как только развивается устойчивость к препаратам, копирование ДНК снова становится точным, и генетические изменения перестают накапливаться в таком большом количестве.
Новые подходы к лечению онкологических заболеваний
Авторы исследования считают, что можно повысить эффективность лечения рака, если сочетать традиционную таргетную терапию с препаратами, влияющими на репарацию ДНК. Ученые проверили свое предположение на мышах с раком поджелудочной железы. Животным вводили два препарата:
- Палбоциклиб — блокирует ферменты циклинзависимые киназы, которые активируют размножение клеток.
- Рукапариб (Рубрака) — блокирует фермент PARP, который восстанавливает поврежденную ДНК.
В течение 30 дней терапии этой комбинацией рост злокачественной опухоли удалось затормозить на 60% эффективнее, чем при использовании только палбоциклиба.
В Европейской клинике есть все противоопухолевые препараты, зарегистрированные в России. Если пациенту перестали помогать химиопрепараты, которые были эффективны ранее, врач сможет подобрать другую схему в соответствии с последними версиями международных протоколов лечения. В самых сложных случаях, когда исчерпаны все возможности в рамках современных протоколов и рекомендаций, в Европейской клинике можно провести анализ и подобрать персонализированную терапию.
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
Лечение онкологических пациентов пожилого возраста чаще всего рассматривается врачами как вызов, связанный, во-первых, с ухудшением работы органов и систем организма, а во-вторых, с сопутствующей терапией несколькими препаратами интеркуррентных заболеваний. Поэтому врачи-онкологи, как правило, не назначают противоопухолевые препараты пациентам преклонного возраста (70 лет и старше), опасаясь избыточной токсичности и ее неблагоприятных последствий. Однако за последнее десятилетие врачи стали больше уделять внимания не хронологическому возрасту таких пациентов, а функциональному состоянию, оцениваемому по комплексной гериатрической шкале и критериям коморбидности. Если взять случаи метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (мКРРПЖ), то увидим, что едва не большинство пациентов с этим заболеванием старше 70 лет, включая очень пожилых, старше 80 лет. Те или иные лекарственные агенты могли бы значительно продлить жизнь таким больным. В рандомизированные клинические исследования по изучению препаратов для лечения мКРРПЖ пожилые пациенты, как правило, включались недостаточно активно по причинам, связанным с коморбидностью. В данном обзоре рассматриваются случаи, когда пожилые и очень пожилые пациенты с мКРРПЖ получали лечение в ходе клинических исследований.
Ключевые слова: рак предстательной железы, пожилые пациенты, кастрационная резистентность.
Для цитирования: Солодкий В.А., Павлов А.Ю., Гафанов Р.А. и др. Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы: особенности тактики ведения пожилых пациентов. РМЖ. 2017;8:495-502.
Metastatic castration-resistant prostate cancer: features of elderly patients management tactics
Solodky V.A., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A., Garmash S.V., Kravtsov I.B., Fastovets S.V.
Russian scientific center of radiology and nuclear medicine, Moscow
Treatment of cancer in elderly patients is commonly considered by doctors as a challenge, firstly, because of the deterioration of the work of organs and systems of the body, and secondly, the concomitant therapy of intercurrent diseases. Therefore, oncologists, as a rule, do not prescribe to elderly patients (70 years and older) the antitumor drugs, because of their excessive toxicity and adverse effects. However, over the last decade, doctors have begun to pay more attention not to the chronological age of such patients, but to a functional condition assessed by the integrated geriatric scale and the comorbidity criteria. If we take the cases of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), we will see that almost the majority of patients with this disease are over 70 years old, including very elderly, over 80 years old. Some medicinal agents could significantly prolong the life of such patients. For reasons related to comorbidity the elderly patients, as a rule, were not actively involved into randomized clinical trials of drugs for the treatment of mCRPC, This review considers the cases when the elderly and very elderly patients with mCRPC received the treatment during the clinical trials.
Key words: prostate cancer, elderly patients, castrate resistance
For citation: Solodky V.A., Pavlov A.Yu., Gafanov R.A. et al. Metastatic castration-resistant prostate cancer: features of elderly patients management tactics // RMJ. 2017. № 8. P. 495–502.
В статье рассмотрены особенности ведения пожилых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентный раком предстательной железы
Только для зарегистрированных пользователей
Успехи последних двух десятилетий в терапии злокачественных заболеваний, особенно острых лейкозов и лимфом у детей, связаны с введением высоко агрессивной программной полихимиотерапии. Детально разработанные программы, включающие адекватную сопроводительную терапию, направленную на борьбу с высокой токсичностью лечения, привели к изменению патоморфоза и течения этих заболеваний: в настоящее время при остром лимфобластном лейкозе выздоравливает 70-75%, при остром миелобластном лейкозе — 40-50% детей, а при неходжкинской лимфоме бессобытийная выживаемость у детей составляет более 75%.
Как показывает анализ причин неэффективности программной полихимиотерапии при острых лейкозах и лимфомах у детей, смерть, связанная с осложнениями агрессивной химиотерапии и неадекватностью сопроводительного лечения, наступает примерно в трети таких случаев, неуспех лечения в остальных обусловлен первичной и вторичной резистентностью опухолевых клеток к химиотерапии.
Таким образом, резистентность опухолевых клеток к химиотерапии является ведущей причиной неэффективности современных методов программного лечения, а преодоление лекарственной резистентности опухолевых клеток — основной резерв повышения результативности терапии, направленной на максимальную санацию организма от опухолевых клеток.
Первичная и вторичная резистентность опухолевых клеток к химиотерапии — процессы многофакторные, сложные, зависящие как от индивидуальных особенностей циторедуктивного действия препаратов, так и от биологических свойств самих опухолевых клеток. Анализ этих процессов необходим для понимания путей и разработки методов преодоления лекарственной резистентности клеток опухоли к терапии.
Для понимания причин лекарственной резистентности опухолевых клеток необходим анализ условий реализации цитотоксического действия химиотерапии.
Условия реализации цитотоксического действия химиопрепаратов:
- Проникновение в клетку.
- Наличие внутриклеточных мишеней для действия препарата.
- Внутриклеточная трансформация в активную форму.
- Достижение адекватной внутриклеточной концентрации.
- Способность клетки к апоптозу.
У каждого цитостатического препарата имеются свои механизмы и приоритеты в реализации киллерной функции.
Целью этого очерка является анализ общих механизмов взаимодействия антилейкемических препаратов с биологическими структурами опухолевых клеток и поиск ключевых моментов этого взаимодействия, нарушения в которых делают невозможным осуществление цитотоксической функции химиотерапии.
Остановимся последовательно на каждом условии реализации цитоксического эффекта.
Проникновение препарата в опухолевую клетку
Существуют следующие механизмы поступления препаратов в опухолевые клетки:
- Пассивная диффузия;
- Использование специфических носителей;
- Использование высокоактинных рецепторов.
Каждый препарат имеет свои приоритетные пути поступления, некоторые пользуются одновременно всеми. Так, Метотрексат (МТХ) использует все вышеперечисленные пути проникновения в клетку. Однако пассивная диффузия выражена в большей степени при создании высокой экстраклеточной концентрации путем введении больших доз МТХ, например, детям с вновь диагностированным В-ОЛЛ.
При использовании средних доз или длительном введении высоких доз преимущественными путями проникновения МТХ в лейкемические клетки является соединение с носителем-фолатом и/или со специфическим рецептором. Снижение активности последних нередко обуславливает резистентность лейкемических клеток к метотрексату в рецидиве ОЛЛ и при манифестации Т-ОЛЛ.
Наличие внутриклеточных мишеней для действия препаратов.
Для реализации цитотоксического действия препарата необходимо наличие в опухолевой клетке мишени для его действия. Так, например, для МТХ такой мишенью является фермент дегидрофолатредуктаза, участвующий в синтезе нуклеотидов и аминокислот, необходимых для образования белка и ДНК. При редукции этого фермента под действием активной формы МТХ опухолевая клетка теряет способность к репарации ДНК и погибает.
Однако в некоторых опухолевых клетках, например, при ОМЛ для репарации ДНК и белка могут использоваться другие метаболические пути, их характеризует низкий уровень фермента дегидрофолатредуктазы, с чем может быть связана резистентность таких клеток к метотрексату.
Некоторые антилейкемические препараты (этопозид, тенипозид, антрациклины, амасакрин, митоксантрон) осуществляют свой цитотоксический эффект через подавление внутриядерных энзимов Топоизомеразы-1 и 2 (Торо-1 и 2). Эти энзимы следят за правильным пространственным расположением ДНК: Торо-1 контролирует начало репликации ДНК, Торо-2 — завершение репликации и окончательное оформление структуры и топологии вновь образованной ДНК. Медикаментозная ингибиция этих энзимов в клетках с их высокой экспрессией ведет к быстрой апоптотической гибели клеток.
Подавление или модуляция активности топоизомераз — частый феномен в лейкемических клетках, особенно в рецидиве заболевания. Теоретически это является основанием для развития резистентности к вышеперечисленным химиопрепаратам. В настоящее время доказана связь резистентности к терапии этопозидом и антрациклинами при ОМЛ с низким содержанием Торо-2 в лейкемических клетках этих больных, подобной корреляции при ОЛЛ и НХЛ получить не удалось.
Внутриклеточная трансформация в активную форму
Многие химиопрепараты для реализации цитотоксического эффекта нуждаются во внутриклеточной активации. Нарушения в этих механизмах обуславливает их неэффективность. Рассмотрим это на нескольких примерах. На рис.3.1 приведены события, превращающие МТХ в активную форму — Метотрексатполиглютамат (MTXPG). Это происходит под действием внутриклеточного фермента фолиополиглютамат синтетазы (FPGS), другой лизосомальный фермент — гаммаглютаматгидролаза (GGH) — обладает противоположным действием, расщепляя MTXPG. Первичная резистентность лейкемических клеток при ОМЛ к МТХ обусловлена сочетанным метаболическим дефектом опухолевых клеток: снижение активности FPGS и повышение активности GGH.
Рисунок 3.1. Внутриклеточная трансформация метотрексата в активную форму: МТХ - метотрексат; MTXPG - метотрексатполиглютамат (активная форма); FPGS - фолиополиглютамат синтетаза (фермент); GGH - гаммаглкламатгидролаза (фермент)
Происхождение вторичной резистентности к метотрексату у лейкемических клеток в рецидиве ОЛЛ другое — резкая активация фермента GGH. Исходя из этих данных, представляется актуальным поиск новых антифолатов, не зависящих в своем действии от дефектов метаболизма метотрексатполиглютамата.
Антагонисты пуриновых оснований (6-меркаптопурин и тиогуанин) также требуют внутриклеточной активации. Этот процесс представлен схематически на рис.3.2.
Рисунок 3.2. Внутриклеточная трансформация 6-MP в активную форму: 6-МР - 6-меркаптопурин; HGPRT - гипоксантил гуанин фосфорибозил трансфераза (фермент)
Перевод 6-МР и тиогуанина в активную форму происходит под действием внутриклеточного фермента гипоксантил-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (HGPRT), ингибируют этот переход ферменты: фосфатазы и 5-нуклеотидаза.
Резистентность к 6-МР при ОАЛ связана с высокой активностью внутриклеточных ферментов 5-нуклеотидазы и фосфатазы, но не с понижением активности HGPRT.
Достижение адекватной внутриклеточной концентрации
К таким белкам относятся: Р-гликопротеин (P-gp), раньше и лучше всех изученный транспортный белок белок множественной лекарственной резистентности (MRP); белок легочной резистентности (LRP), впервые выделенный из клеточных линий немелкоклеточного рака легкого, не содержащих P-gp и MRP. При исследованиях, проведенных на клеточных линиях, было показано, что синтез этих белков кодируется соответсвующими генами: P-gp является продуктом MDR-1-гена, локализованного на 7 хромосоме, гены кодирующие MRP и LRP, располагаются на 16 хромосоме, в регионах р13.1 и р11.2 соответственно.
Были разработаны способы молекулярно-генетического определения содержания белков лекарственной резистентности, позволившие изучать и модулировать их активность. Так, были идентифицированы препараты, способные блокировать активность белков лекарственной резистентности и повышать внутриклеточную концентрацию цитостатиков, они получили название "хемосинтетайзеры". В таблице 3.2 перечислены основные хемосинтетайзеры, используемые для блокирования тех или иных транспортных белков.
Таблица 3.2. Хемосинтетайзеры
Из приведенных в табл. 3.2 препаратов только первые два (Циклоспорин-А и Вероапамил) находят пока клиническое применение. Использовать хомосинтетайзеры в клинике следует с большой осторожностью, т.к. функция рассмотренных выше транспортных белков является общебиологическим феноменом, они экспрессированы в норме во многих клеточных системах, участвующих в выведении токсических продуктов из организма (клетки печени, почек, кишечного эпителия и др.), подавление их активности в этих системах может явиться серьезным осложнением такой терапии.
Многочисленные данные о структуре и функции белков MDR получены, в основном, в эксперименте, сведения об их роли в формировании первичной и вторичной рефрактерности к терапии лейкозов и лимфом в клинике, особенно у детей, немногочисленны и противоречивы. Особого внимания заслуживает публикация кооперативного исследования отдела детской гематологии/онкологии Университетского госпиталя Врийе (Нидерланды), группы COALL (Гамбург, Германия), группы ALL-Rez BFM (Берлин, Германия), группы AML-BFM (Мюнстер, Германия).
Было изучено клиническое и прогностическое значение экспрессии P-gp, MRP и LRP у 141 ребенка с ОЛЛ и 27 детей с ОМЛ. Сравнивали внутриклеточное содержание этих белков в острой фазе и рецидиве, при разных формах острого лейкоза, изучали его корреляцию с клиническими факторами риска и тестом цитотоксичности ex vivo. Проведенные исследования убедительно доказывают отсутствие значения белков P-gp и MRP в развитии лекарственной резистентности при острых лейкозах у детей.
Белок LRP, по-видимому, участвует в формировании некоторых форм лекарственной резистентности у детей: его экспрессия была выше при ОМЛ, по сравнению с ОЛЛ, в рецидивах выше, чем в острой фазе; была выявлена значимая обратная корреляционная связь с чувствительностью к даунорубицину.
Таким образом, исследования последнего времени позволяют считать несколько преувеличенной установленную ранее в эксперименте роль белков MDR в формировании лекарственной резистентности, по крайней мере, при острых лейкозах у детей.
Способность клеток к апоптозу
Реализация циторедуктивного эффекта химиотерапевтических средств, независимо от конкретных механизмов их действия, происходит чаще всего через активацию в опухолевых клеток программы апоптоза.
С этой точки зрения, резистентность опухолевых клеток к терапии может быть следствием двух процессов: неспособности химиопрепарата запустить программу апоптоза (недостаточная внутриклеточная концентрация активной формы препарата и/или отсутствие внутриклеточных мишеней, воспринимающих действие препарата и включающих программу апоптоза) и нарушения в механизмах апоптоза в опухолевых клетках.
Апоптоз — это физиологическая клеточная смерть, происходящая путем самопереваривания. Программа апоптоза может быть включена множеством внешних и внутренних сигналов и направлена на освобождение от старых или наработанных в излишке клеток.
Способность к спонтанному апоптозу лейкемических клеток ex vivo коррелирует с их лекарственной чувствительностью.
Определение уровня способности к спонтанному апоптозу лейкемических клеток при ОМЛ является хорошим тестом чувствительности клеток к химиотерапии.
Как показали исследования последних лет, противоопухолевые химиопрепараты включают апоптоз, в основном, через две сигнальные системы: ген Р-53 и FAS-R/TNF.
Антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат) и химиопрепараты, мишенью для действия которых являются топоизомеразы (этопозид, тенипозид) вызывают апоптоз опухолевых клеток через активацию Р-53.
Однако повреждение ДНК цитотоксическими агентами может найти свою реализацию и в обход Р53 гена (см.рис 3.3).
Рисунок 3.3. Схематический путь апоптоза при повреждении ДНК
Дело в том, что повреждение ДНК цитотоксическими агентами вызывает активацию атаксия-телеангиоэктазия-мутировавшего протеина (ATM), у которого имеется 3 мишени действия, ген Р53 только одна из них. Две другие (продукты онкогенов с-аbl и chk-1) ответственны за остановку клеток в фазах G1 и G2 с возможной последующей репарацией повреждения ДНК. Компоненты активации этих путей рассматриваются как возможные мишени для разработки новых лекарственных средств, усиливающих противоопухолевую активность агентов, повреждающих ДНК.
Как представлено на схеме (см.рис.3.3), при прохождении сигнала повреждения ДНК только ген Р53 отвечает за развития апоптоза.
В процессе опухолевой трансформации нередко происходит мутация в гене Р-53, отменяющая его проапоптотическую функцию. Обычно эта мутация сопровождается делецией 17р хромосомы, где картирован ген Р-53. Такая трансформация делает опухолевую клетку невосприимчивой к ДНК-токсическим препаратам. Мутация Р-53 гена чаще наблюдается в солидных опухолях (рак толстой кишки, простаты), реже при лейкозах и лимфомах, но всегда сопровождается лекарственной резистентностью и характеризуется плохим прогнозом.
Так, при исследовании 330 детей с ОЛЛ мутация в Р-53 была обнаружена при постановке диагноза всего у 10 детей (
В настоящее время онкологи исходят из концепции, что только раннее выявление злокачественной опухоли и ее адекватное лечение обеспечивают стойкий и длительный клинический эффект. Практика онкологической службы показала, что только диспансерный метод, являющийся достижением отечественного здравоохран.
Общеизвестно, что дистантное распространение по лимфатическим и кровеносным сосудам (метастазирование) — это высшее выражение автономности опухоли, главный отличительный признак злокачественного процесса и наиболее частая причина смерти больных. Способность к метастазированию позволяет опухо.
Морфологическое исследование опухоли играет ведущую роль в определении прогноза и выборе оптимальной тактики лечения онкологического больного. Патоморфолог информирует клинициста о характере опухопи (доброкачественная или злокачественная), ее гистологической принадлежности, степени дифференц.
Цитологический метод, основанный на микроскопическом изучении и оценке клеточного материала, полученного различным способом из патологического очага, является ветвью онкоморфологии. Цель цитологического исследования — установить правильный диагноз злокачественных опухолей любой локализации и в любой.
Химиотерапия обычно применяется как метод лечения первично-распространенных форм, рецидивов и метастазов злокачественных опухолей. Наряду с этим она может проводиться в дополнение к локальному лечению опухоли (удаление, облучение) вне зависимости от его радикальности. Подобная химиотерапия, .
Хирургический метод лечения злокачественных опухолей остается доминирующим, хотя его отдаленные результаты можно считать удовлетворительными лишь в I-II стадии заболевания, а в остальных — операция рассматривается как обязательный компонент специального лечения. Совершенствование хирургической техни.
В.И. Борисов
Рак яичников представляет особую форму злокачественных опухолей, так как более чем у 70 % больных к моменту диагностики опухоли развивается асцит. Данная клиническая ситуация обусловлена тем, что диссеминация происходит в результате эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженного опухолью яичника с током внутрибрюшной жидкости по всей брюшной полости и таким образом, поражает париетальную и висцеральную брюшину, сальник, диафрагму и капсулу печени. Кроме того, при распространенном раке яичников довольно часть имеет место поражение забрюшинного лимфатического коллектора.
У больных с канцероматозно-измененной брюшиной развивается асцит, а в дальнейшем присоединяется и плеврит. Гематогенное метастазирование наблюдается редко, не более чем у 3% больных с поражением печени, костей, головного мозга (1,5).
По данным Чиссова В.И. и сотр. (2) диагноз рака яичников в 2001 году в России был поставлен у 11 788 женщин. Из них у 64,1 % больных была диагностирована опухоль в III-IV стадиях. Одногодичная летальность составила – 33,1 %. Лекарственная терапия была проведена в 12,2 %, а в сочетании с различными видами оперативных вмешательств в 70,7 % случаев.
Сегодня, большинство исследователей клиницистов считают, что химиотерапию можно не назначать только при IA стадии, высокой степени дифференцировки опухоли и настойчивом желании больной сохранить фертильность (1,4). Однако, число подобных больных слишком мало, чтобы повлиять на общую тенденцию назначения химиотерапии при раке яичников, так как более 95 % пациенток должны получать лекарственное противоопухолевое лечение (3,5,6).
Внедрение в клиническую практику новых весьма активных противоопухолевых препаратов, в том числе и при новообразованиях яичников, позволило добиться значительного непосредственного эффекта у 80 %, при этом полная ремиссия отмечалась у 50 % пациенток (7,12,13). Следует признать, что, несмотря на наличие активных цитостатиков и различных схем полихимиотерапии у значительного числа женщин, в различные сроки отмечается рецидив болезни.
Более того, в 15-20 % случаев рака яичников имеет место первичная лекарственная резистентность, в этих случаях не удается достичь лечебного эффекта при использовании схем первой линии химиотерапии. Кроме того, все пациентки, у которых развивается рецидив болезни, становятся резистентными к стандартной химиотерапии (14,15).
Проведенный анализ эффективности химиотерапии в зависимости от времени возникновения рецидива показал, что данный фактор существенно влияет на результаты применения лекарственной терапии в режиме 2 и 3 линий химиотерапии.
Несмотря на применение наиболее активной схемы химиотерапии в качестве первой линии у больных с распространенным раком яичников в значительном проценте случаев возникает рецидив болезни.
В последние годы ведется активное изучение эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве средств 2 и 3 линий химиотерапии у больных с резистентным раком яичников. Для больных чувствительных к препаратам платины, при сроках возобновления роста опухоли 6-12 месяцев и более показано назначение первичной схемы лечения.
В работе Rose и соавт. (16) 25 больным у которых через 6 и более месяцев был зарегистрирован рецидив опухоли после полной клинической ремиссии в результате первоначального лечения Паклитакселом (Таксолом) и платиной была снова назначена терапия Паклитакселом (Таксолом) 135 мг/м 2 в виде 24 часовой инфузии и Карбоплатином (АUC 5-6) каждый 21 день. Среди 20 больных с измеряемыми и подлежащими оценке опрухолями полная регрессия отмечена у 14 (70 %) случаев, у 4 (20 %) отмечалась частичная регрессия опухоли. Медиана времени без прогрессирования болезни составила 9+ месяцев (от 2 до 15+ месяцев). Среди больных пригодных для оценки эффекта это время составило 7+ месяцев. Общая выживаемость в этой группе равнялась 10+ месяцев (от 2 до 21+ месяца).
В другом исследовании (17) из 244 больных леченых по поводу рецидива болезни 84 пациентки получали в качестве 2-ой линии повторно Карбоплатин и Паклитаксел (Таксол). У 66 из 84 больных рецидив был диагностирован при компьютерном обследовании и оценке онкомаркера СА-125. Карбоплатин применялся в дозе АUC 5-6 и Паклитаксел (Таксол) 135 мг/м 2 каждые 3 недели или 60-80 мг/м 2 раз в неделю.
Из 66 оцененных больных у 28 (42,4 %) достигнута полная ремиссия, а у 18 больных (27,3 %) наблюдался частичный эффект.
Таким образом, лечебный эффект у больных с рецидивом опухоли, чувствительных к первичному лечению, был отмечен в 69,7% случаев.
Непосредственный лечебный эффект зависел от времени возникновения рецидива болезни. Так в группе больных, у которых рецидив отмечен в интервале 6-11 месяцев он составил 67 %, а в группе со сроками 12-24 месяца он отмечался у 79 % пациенток. Общая трехлетняя выживаемость составила 72 %. В группе больных, где рецидив зарегистрирован в сроки от 6 до 11 месяцев выживаемость составляла 42 %. В сроки возникновения рецидива 12-24 месяца она составляла 63 %, а при рецидиве болезни в сроке более чем 24 месяца она наблюдалась у 84 % больных.
Трехлетняя выживаемость не различалась у больных, которым выполнялась операция после выявления рецидива болезни. У 7 (8,3 %) отмечены токсические реакции в виде сенсорной нейропатии, у 5 имели место аллергические реакции, у 1 больной анафилактический шок, смертельных случаев не зарегистрировано.
В аналогичном исследовании (18) из 241 больной раком яичников подвергнутых терапии Карбоплатином и Таксолом у 43 отмечен рецидив болезни. Больные были подвергнуты повторному лечению Карбоплатином в дозе AUC 5 и Таксолом 175 мг/м 2 (трехчасовая инфузия). В среднем проведено 6 циклов (от 3 до 9 циклов).
Противоопухолевый эффект был оценен у 37 больных. Из них полный ответ отмечен у 21 (57 %) случаев, частичный у 10 (27 %). Общая эффективность составила 84 %. При полной ремиссии медиана времени без прогрессии составила 10,2 месяца, а общая выживаемость 13,2 месяца. При частичном эффекте эти цифры составляли 8,0 и 14,9 месяца соответственно.
Из токсических проявлений наиболее часто отмечалась миелотоксичность. Доза препаратов была снижена, в связи с нейтропенией у 6 больных, а у 4 отмечено нарушение функции почек.
Несомненный интерес представляют данные об использовании в качестве 2-ой линии монохимиотерапии Таксолом при рецидиве у больных, получавших в качестве 1-й линии Таксол, Карбоплатин или Цисплатин (19).
34 больным с рецидивом рака яичников проводилась монотерапия Таксолом в дозе 135-175 мг/м 2 в виде трехчасовой инфузии. Циклы повторялись каждые 3 недели.
У 15 (44 %) был достигнут лечебный эффект. У больных резистентных к платине этот эффект был зарегистрирован у 5 (33 %) при опухолях, чувствительных к препаратам платины в 10 (53 %) случаях. Медиана безрецидивного течения болезни составила 8,5 месяца. Медиана выживаемости у больных без эффекта лечения равнялась 9 месяцам, в группе больных с лечебным эффектом она была 17 месяцев, то есть в 2 раза выше.
Из токсических проявлений наиболее часто встречалась сенсорная нейропатия (у 13 больных), причем вторая степень была отмечена в 5 случаях. Нейтропения 2 и 3 степени отмечалась у 3 пациенток.
Таким образом, у больных, опухоли которых были чувствительны к Таксолу и препаратам платины при первичном лечении, и если рецидив болезни развивался в поздние сроки, целесообразно проводить терапию теми же препаратами, так как результаты повторного лечения довольно выразительны.
У больных чувствительных к препаратам платины в первой линии химиотерапии оказались активными в монотерапии и другие цитостатики.
В представленной Таблице 1 показаны сводные данные по непосредственной эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве 2-й линии химиотерапии.
Таблица 1. Эффективность монохимиотерапии в качестве 2 линии у больных раком яичников чувствительных к препаратам платины
Противоопухолевый препарат
Доза и режим
Лечебный
эффект (%)
175 мг/м 2
– 24 часовая инфузия
50 мг/м 2
– 21 день
1,5 мг/м 2
– 5 дней
1 мг/м 2
– 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней
130 мг/м 2
– двухчасовая инфузия каждый 21 день
110 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день
200 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день
3,5 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день
Липосомальный Доксорубицин (Доксил)
50 мг/м 2
– раз в 21 день
Учитывая эффективность новых цитостатиков при их использовании в монорежиме при резистентном раке яичников, были предприняты попытки разработки и клинической апробации различных схем полихимиотерапии. Многообещающие результаты были получены в клинических исследованиях при применении Гемцитабина в комбинации и препаратов платины. Эффективность Гемцитабина в комбинации с препаратами платины у больных с резистентным раком яичников представлена в Таблице 2
Таблица 2. Непосредственный эффект Гемцитабина и препаратов платины при резистентном раке яичников к препаратам платины
Автор, год
Число б-х
Гемцитабин, доза
Цисплатин, доза
Лечебный эффект (%)
Общий
Полная
регрессия
Kunkеl et al, 1998 (20)
1000 мг/м 2
– 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней
30 мг/м 2
– в 1 день
Safra et al, 1999 (21)
1000 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней
30 мг/м 2
– 1 и 8 дни
Nagourney et al, 2000 (22)
750 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней
30 мг/м 2
– 1 и 8 дни
Следует еще раз подчеркнуть, что у такой неблагоприятной категории больных, при использовании Гемцитабина в сочетании с Цисплатином удалось достигнуть не только высокого непосредственного эффекта, но и полной регрессии опухоли в 9–29 % случаев, что говорит о высокой противоопухолевой активности данной комбинации цитостатиков.
С целью снижения нейротоксичности Цисплатин был заменен на Карбоплатин.
Было показано, что эта схема является также высокоэффективной и общий эффект колебался в пределах 62-69 %. В Таблице 3 показаны результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину.
Таблица 3. Результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину
Автор, год
Число б-х
Гемцитабин, доза
Карбоплатин доза
Лечебный эффект (%)
Общий
Полная
регрессия
Orlando et al, 2000 (23)
1 г/м2 – 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней
Du Bois et al, 2000 (24)
1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день
Jackisch et al, 2001 (25)
1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день
Гемцитабин с Карбоплатином оказался более активным, чем в сочетании с Цисплатином. Это может быть объяснено тем, что существует синергизм между этими препаратами. Также известно, что механизм развития резистентности опухолевых клеток к препаратам платины обусловлен повышенной репаративной способностью ДНК, а Гемцитабин в силу биохимических особенностей взаимодействия с ДНК препятствует этому процессу. Кроме того, профиль токсичности у этих препаратов различен, что является немаловажным фактором в клинической онкологии (8).
Учитывая высокую эффективность Гемцитабина при резистентных формах рака яичников к препаратам платины были изучены схемы полихимиотерапии с включением Паклитаксела (Таксола). Эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола) представлена в Таблице 4.
Таблица 4. Лечебная эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола)
Автор, год
Число б-х
Гемцитабин
Таксол
Общий
лечебный
эффект (%)
Полная
регрессия
(%)
Poole C. et al, 1998 (26)
1 мг/м 2 – 1, 8, 15 дни
135 мг/м 2 – 8 день
Roman L. et al, 2001 (27)
1 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни
80 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни
Представленные данные указывают, что комбинация Гемцитабина с Паклитакселом (Таксолом) по своей эффективности не уступает схеме с препаратами платины и может быть рекомендована больным с нарушением функции почек.
В последние годы большое внимание уделяется изучению активности нового, оригинального противоопухолевого препарата Гикамтина (Топотекана). Уникальность Гикамтина заключается в его механизме действия, он является ингибитором топоизомеразы 1, фермента участвующего в репликации ДНК.
В начальных исследованиях (9, 28, 29) по изучению противоопухолевой эффективности Гикамтина в качестве препарата 2 линии у больных чувствительных к препаратам платины она колебалась в пределах 33-38 %, со средней длительностью ремиссии 8-11 месяцев.
В другом исследовании (30) сравнивалась непосредственная эффективность Гикамтина и Паклитаксела (Таксола) у 226 больных раком яичников в качестве 2-й линии после применения препаратов платины. Гикамтин применялся в стандартном режиме 1,5 мг/м 2 х 5 дней, а Паклитаксел (175 мг/м 2 ) в виде трехчасовой инфузии.
Общий лечебный эффект в виде полной и частичной ремиссии был достигнут в 20,5 % и 13 % случаев соответственно.
Следует подчеркнуть, что эффективность Гикамтина, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения.
При его использовании у 111 больных резистентных к препаратам платины непосредственный эффект зарегистрирован у 5,9% больных, при частичной резистентности к платине этот эффект отмечен у 17,8 % женщин.
При опухолях, чувствительных к препаратам платины, если рецидив диагностирован более чем через 6-12 месяцев с момента завершения лечения, Гикамтин был эффективен у 26,6 % больных.
Имеется незначительный клинический опыт по применению различных комбинаций Гикамтина с другими активными цитостатиками при раке яичников. 36 больным раком яичников, из которых у 19 был выявлен ранний рецидив опухоли до 6 месяцев после окончания химиотерапии 1 линии препаратами платины и таксанами, была применена комбинация Гикамтина в дозе 1,25 мг/м 2 внутривенно в 1-3 дня и Циклофосфана 600 мг/м 2 в 1 день. Курсы повторяли каждые 3 недели. Лечебный эффект наблюдался у 25 %, средняя продолжительность ремиссии более 5 месяцев.
Полученный результат следует признать высоким, так как более половины больных были с неблагоприятным прогнозом, то есть с ранним рецидивом болезни.
Наиболее грозным осложнением в этой группе больных была нейтропения IV степени, которая имела место в 68,8 % случаев, фебрильная нейтропения развилась у 7,1 %. Тромбоцитопения III степени наблюдалась в 18 % случаев (31).
В другом клиническом исследовании (32) Топотекан вводился в дозе 0,5 мг/м 2 х 5 дней, а Гемзар применяли в дозах 800 мг/м 2 в 1 день и 600 мг/м 2 в 8 день. Из 10 больных в 5 случаях отмечен лечебный эффект и у одной больной получена полная регрессия опухоли.
Основной лимитирующей токсичностью Гикамтина является нейтропения III-IV степени. Пик снижения лейкоцитов регистрируется к 7-9 дню от момента завершения лечения.
В семидесятых годах прошлого столетия в терапии рака яичников широко использовался противоопухолевый препарат Гексаметилмеламин (Гексален, Алтретамин), который по механизму действия является алкилирующим агентом.
Отличительной особенностью данного препарата является то, что при приеме внутрь до 90 % подвергается всасыванию, при этом пик концентрации препарата в плазме нас тупает в сроки от одного часа до трех часов (10).
Эффективность Гексалена у больных раком яичников, резистентных к препаратам платины, колебалась от 14 до 21 % (11).
Авторы представили клинические результаты применения схемы Гексален в комбинации с Гемзаром у 8 больных и Гексалена в сочетании с Вепезидом в 10 случаях. Гексален применялся в дозе 160 мг/м 2 в сутки с 1 по 14 день и Гемзар 800 мг/м 2 в 1, 8 и 15 день. В другой схеме Гексален использовали в аналогичном режиме, а Вепезид в дозе 90-60 мг/м 2 применяли внутрь с 1-14 дни.
При использовании Гексалена и Гемзара у 4 больных отмечена частичная регрессия опухоли и стабилизация процесса в 2 случаях. Наиболее частыми проявлениями токсичности были тошнота, рвота и периферическая нейротоксичность I-II степени у 4 больных.
При назначении Гексалена и Вепезида непосредственный эффект зарегистрирован у 5 больных, из них в 2 случаях наблюдалась полная регрессия опухоли.
Наиболее часто в этой группе встречался стоматит в 5 случаях, нейротоксичность имела место в 2 случаях.
Таким образом, авторам удалось достичь непосредственного эффекта при использовании Гексалена и Вепезида у 50 % больных, что является несомненным успехом при использовании схем 2-й линии химиотерапии.
Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что постулирование схем лечения 2-й и 3-й линии химиотерапии является в какой-то степени условным. Сегодня ясно, что схемой первой линии химиотерапии рака яичников является комбинация таксанов и платины, так как ее непосредственная эффективность составляет более 80 %.
В связи с этим необходима дальнейшая разработка новых подходов с использованием биотерапии, вакцин, препаратов, влияющих на различные этапы молекулярной трансформации нормальных клеток в опухолевые, фотодинамической терапии.
Читайте также: