Радиосенсибилизация злокачественных опухолей при лучевой терапии

В зависимости от чувствительности опухолей к радиации их классифицируют на радиочувствительные, которые после облучения исчезают полностью, без некроза окружающей соединительной ткани, и радиорезистентные, которые не исчезают при дозах, разрушающих соединительную ткань. Имеются следующие по радиационной чувствительности опухоли:

Радиочувствительные опухоли: семинома, тимома, лимфосаркома, опухоль Юинга, все случаи базальноклеточного рака и некоторые эпителиомы.

Умеренно радиочувствительные опухоли: плоскоклеточный рак.

Умеренно радиорезистентные опухоли - аденокарциномы.

Радиорезистентные опухоли – нейрофибросаркомы, остеогенные саркомы, фибросаркомы, тератомы, кожные меланомы, хондросаркомы.

Радиомодификация  включает в себя различного рода способы увеличения радиочувствительности опухолей не только в прямом смысле слова, но и путем относительного возрастания ее за счет снижения радиопоражаемости здоровых окружающих тканей.

Радиомодификация на основе кислородного эффекта: гипербарическая оксигенация и гипоксирадиотерапия. Гипербарическая оксигенация (ГБО): радиобиологическим обоснованием ГБО послужило очень низкое (0-10 мм рт. ст.) парциальное давление кислорода в гипоксических клетках опухолей. Оксигенация этих клеток в соответствии с кислородным эффектом должна привести к повышению их радиочувствительности. При этом нормальные ткани, напряжение кислорода в которых 40 мм рт. ст. и более, уже при дыхании воздухом обладают максимальной радиочувствительностью и при дополнительной оксигенации она заметно не увеличивается. Однако проведенные клинические испытания показали, что потенциальные возможности ГБО невелики. В настоящее время основной причиной этого считают фактическую невозможность доставки достаточного количества кислорода в гипоксические зоны, чему препятствует большая реактогенность кислорода. Кроме того, избыток кислорода приводит к вазоконстрикторному эффекту.

Чтобы устранить эти недостатки ГБО, с начала 70-х годов и до настоящего времени разрабатываются методы повышения радиочувствительности гипоксических клеток опухолей с помощью химических радиосенсибилизаторов. С этой целью используют соединения с электроноакцепторными свойствами. Имитируя действие кислорода (его сродство к электрону), такие соединения избирательно сенсибилизируют клетки в условиях гипоксии. Электроноакцепторные соединения (ЭАС) представляют большой практический интерес, так как, в отличие от кислорода они медленнее метаболизируют, поэтому проникают в более отдаленные аноксические зоны опухоли. ЭАС, как и другие радиосенсибилизаторы (например, О₂), наиболее эффективны при действии редко ионизирующей радиации. При использовании излучений с высокими значениями ЛПЭ их эффективность снижается. Наиболее известным препаратом среди ЭАС к настоящему времени стал метронидазол (который применялся как противотрихомонадное средство, коммерческие названия – трихопол, флагил). Аналогичным эффектом обладает и другой нитроимидазол – мизонидазол, который был синтезирован и начал изучаться несколько позднее метронидазола. Выяснилось, что ЭАС несколько улучшают результаты лучевой терапии в схемах крупного и среднего фракционирования. Однако эффект оказался ниже ожидаемого. В настоящее время основной причиной этого считают фактическую невозможность доставки достаточного количества радиосенсибилизатора в гипоксические зоны, чему препятствует высокая токсичность имеющихся в распоряжении медиков ЭАС.

Гипоксирадиотерапия. Термин "гипоксирадиотерапия" применяется для обозначения метода лучевого лечения опухолей на фоне вдыхания больными газовых смесей с пониженным, по сравнению с воздухом, содержанием кислорода (10% и 8%). Было показано, что развивающаяся при дыхании гипоксия обеспечивает преимущественную защиту нормальных тканей организма. В процессе экспериментального обоснования гипоксирадиотерапии было показано, что хорошо оксигенированные нормальные ткани под влиянием острой гипоксии защищаются существенно лучше, чем клетки опухолей. Непосредственные и ближайшие результаты клинической апробации гипоксирадиотерапии при предоперационном и самостоятельном лучевом лечении больных раком молочной железы, легкого, желудка, толстой кишки, шейки матки, а также с опухолями головы и шеи свидетельствуют о значительном ослаблении местных и общих побочных лучевых реакций без снижения, а в некоторых случаях с повышением противоопухолевого эффекта.

Радиомодификация на основе гипертермии (терморадиотерапия). Высокая эффективность гипертермии как радиомодификатора обусловлена несколькими обстоятельствами, среди которых необходимо указать на следующие:

Гипертермия обладает собственным повреждающим действием на клеточном уровне, причем эффект зависит от температуры и продолжительности нагрева.

Гипертермия, наряду с повреждающим действием, характеризуется значительным радиосенсибилизирующим эффектом вследствие временного нарушения процессов репарации, что приводит к значительному повышению клеточной радиочувствительности, также зависящему от температуры, продолжительности нагрева и временного интервала, разделяющего нагревание и облучение.

В отличие от ионизирующей радиации при нагревании снижение концентрации кислорода в тканях не приводит к ослаблению повреждающего и радиосенсибилизирующего эффекта. Таким образом, гипертермия позволяет преодолеть радиорезистентность гипоксических опухолевых клеток.

В гипертермии наблюдается другая зависимость чувствительности от стадии клеточного цикла, чем та, которая характерна для ионизирующей радиации. Так наибольшей радиорезистентностью характеризуется поздний S-период, при нагревании период синтеза ДНК наиболее чувствителен. В последние годы полагают, что повреждение одного из ферментов синтеза ДНК  -полимеразы является ключевым в цепи всех процессов, ведущих как к тепловой гибели, так и к тепловой радиосенсибилизации.

Обычно клетки опухоли обладают той же термочувствительностью, что и клетки окружающих нормальных тканей, но из-за ряда особенностей опухоли: низкого кровотока, наличия резко сниженных значений рH в гипоксических зонах, питательной недостаточности, ее клетки повреждаются значительно сильнее, чем клетки нормальных тканей.

Химические радиопротекторы (цистамин, мексамин) широкого применения не нашли из-за небольшой широты их терапевтического действия: количества препаратов, оказывающие заметное защитное действие, вызывают выраженный побочный эффект, а применение их в нетоксичных дозах малоэффективно.

Важную роль в радиочувствительности биологических тканей играют биоантиокислители. Применение антиоксидантного комплекса витаминов (А, С, Е) позволяет ослабить лучевые реакции нормальных тканей, благодаря чему открывается возможность применения интенсивно-концентрированного предоперационного облучения в канцерицидных дозах малочувствительных к радиации опухолей (рак желудка, поджелудочной железы, толстой кишки).

Умеренно радиочувствительные опухоли: плоскоклеточный рак.

Умеренно радиорезистентные опухоли - аденокарциномы.

Радиомодификация - включает в себя различного рода способы увеличения радиочувствительности опухолей не только в прямом смысле слова, но и путем относительного возрастания ее за счет снижения радиопоражаемости здоровых окружающих тканей.

1. Гипертермия обладает собственным повреждающим действием на клеточном уровне, причем эффект зависит от температуры и продолжительности нагрева.

2. Гипертермия, наряду с повреждающим действием, характеризуется значительным радиосенсибилизирующим эффектом вследствие временного нарушения процессов репарации, что приводит к значительному повышению клеточной радиочувствительности, также зависящему от температуры, продолжительности нагрева и временного интервала, разделяющего нагревание и облучение.

3. В отличие от ионизирующей радиации при нагревании снижение концентрации кислорода в тканях не приводит к ослаблению повреждающего и радиосенсибилизирующего эффекта. Таким образом, гипертермия позволяет преодолеть радиорезистентность гипоксических опухолевых клеток.

4. В гипертермии наблюдается другая зависимость чувствительности от стадии клеточного цикла, чем та, которая характерна для ионизирующей радиации. Так наибольшей радиорезистентностью характеризуется поздний S-период, при нагревании период синтеза ДНК наиболее чувствителен. В последние годы полагают, что повреждение одного из ферментов синтеза ДНК - b-полимеразы является ключевым в цепи всех процессов, ведущих как к тепловой гибели, так и к тепловой радиосенсибилизации.

5. Обычно клетки опухоли обладают той же термочувствительностью, что и клетки окружающих нормальных тканей, но из-за ряда особенностей опухоли: низкого кровотока, наличия резко сниженных значений рH в гипоксических зонах, питательной недостаточности, ее клетки повреждаются значительно сильнее, чем клетки нормальных тканей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей /Е.С. Киселева, Г.В.Голдобенко, С.В.Качаев и др. Под ред. Е.С.Киселевой. - М.: Медицина, 1996.

2. Вайнберг М.Ш., Сулькин А.Г. Техническое и дозиметрическое обеспечение дистанционной гамма-терапии. - М.: Медицина, 1982.

3. Клиническая онкология. Справ. Пособие / СЗ. Фрадкин, И.В. Залуцкий, Ю.И. А- веркин и др. Под ред С.З. Фрадкина, И.В. Залуцкого. – Мн.: Беларусь, 2003.

4. Клиническая рентгенорадиология. - М.: Медицина. - Т.5. - 1985.

5. Линденбратен Л.Д., Королюк И.П. Медицинская радиология (основы лучевой диагностики и лучевой терапии). – 2000. – М: Медицина.

6. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. ВОЗ.– 2000. – М: Медицина.

7. Жолкивер К.И., Зевриева И.Д., Досаханов А.А. Количественная оценка биологических эффектов радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований: мет. реком. - Алма-Ата, 1983.

8. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. - М.: Медицина, 1992.

С.Л. Дарьялова, А.В. Бойко, И.И. Пелевина
МНИОИ им. П.А. Герцена, Москва
НИИ химической физики, Москва

Реакция клетки на различные воздействия является результатом большого числа событий. Часть из них обратима, часть летальна, некоторые зависят от метаболических и физиологических условий в клетке, другие не зависят. Для выявления критических структур, обусловливающих поведение клеток, необходимо изучать все типы повреждений, обладающие вероятностью вызвать гибель клетки, и все условия, влияющие на вероятность этих повреждений стать летальными.

Вполне возможно, что в разных физиологических условиях критические структуры будут меняться или же будет меняться степень их повреждений, так как изменение окружающих условий приводит к значительному изменению реакции клеток.

При лечении больных злокачественными опухолями мы имеем дело не с культурами клеток и не только с двумя сложными системами — опухолью и окружающими ее нормальными тканями, но и организмом-опухоленосителем. Сегодня мы исходим из постулата о том, что первичное лучевое повреждение опухоли и нормальных тканей практически идентичны, однако существует различие в конечном клиническом эффекте: при облучении in situ в организме можно добиться регрессии опухоли при относительной сохранности нормальных тканей. В этом случае сохраняются их функции резорбции и репарации, что необходимо для рассасывания погибших опухолевых клеток и замещения дефекта тканей в зоне предсуществовавшей опухоли.

Следовательно, преимущества нормальных тканей перед опухолевыми в ракурсе интересов лучевого терапевта заключаются в тесной нейрогуморальной связи первых с организмом-носителем, за счет чего быстрее и полнее осуществляется репарация суб- и потенциально летальных повреждений.

Очевидна справедливость тезиса, сформулированного нашими учителями и предшественниками, о необходимости концентрации максимума дозы в опухоли при минимальном, по возможности, облучении нормальных тканей. Современное технологическое обеспечение лучевой терапии позволяет исключить из мишени все сколько-нибудь дистанцированные от очага поражения нормальные ткани. Но окружающие и непосредственно прилежащие к опухоли ткани во избежание маргинальных рецидивов должны получить полную дозу. Таким образом, понятие терапевтического интервала следует рассматривать применительно к двум системам: опухоль и окружающие нормальные ткани.

Вопрос стоит о расширении терапевтического интервала альтернативным путем: за счет сенсибилизации клеток опухоли либо защиты нормальных тканей.

Ионизирующее излучение, химические соединения и другие факторы внешней среды приводят к мобилизации всех ресурсов клетки, к инициации целой цепи процессов, происходящих на разных уровнях клеточной организации. Отдельные звенья этой цепи, реализующиеся на молекулярном уровне, хорошо изучены, как, например, некоторые типы повреждения ДНК и отдельные этапы ее репарации. Однако не исследована связь событий, происходящих на молекулярном уровне с гибелью клетки и роль в гибели клетки каждого отдельного звена.

Одним из основных вопросов поэтому является вопрос о том, что нужно в клетке изменить, на какие структуры и процессы подействовать, чтобы добиться изменения эффекта в необходимом направлении.

Ситуация осложняется при переходе к популяциям клеток в опухолях. Помимо клеточных факторов, в этом случае необходимо учитывать наличие системы, которая может реагировать как единое целое, и в то же время характеризоваться высокой степенью гетерогенности. Опухолям присущи определенные закономерности роста и развития, причем сами закономерности или их кинетические параметры варьируют. Для опухолей также важно выяснить, на какие процессы или структуры в клетках или на какие субпопуляции клеток опухолей и как нужно воздействовать, чтобы можно было управлять их реакцией.

Для модификации лучевой реакции клеток и опухолей использовали химические соединения, отличающиеся по структуре и механизму действия, исходя из следующих предпосылок:

во-первых, свободно-радикальные процессы играют большую роль в лучевом поражении, и изменение их активности должно сопровождаться изменением реакции клеток;
во-вторых, ингибиторы синтеза ДНК модифицируют реакцию клеток на облучение, и этот эффект обычно связывают с подавлением синтеза ДНК;
в-третьих, определенные нарушения структуры ДНК могут сопровождаться увеличением гибели клеток.
История попыток химической сенсибилизации насчитывает уже несколько десятилетий. Многие казавшиеся весьма плодотворными идеи пришлось оставить. Так, кофеин равно ингибировал процессы репарации в опухолях и нормальных тканях. Другие лекарственные вазоконстрикторы (ангиозин) вызывали в нормальных тканях спазм сосудов, более выраженный, чем в опухолях.

В нашей стране радиобиологические экспериментальные работы предклинического уровня выполнены в основном в лаборатории НИИ химической физики под руководством И.И. Пелевиной. В первую очередь в ее докторской диссертации было установлено, что:

1) химические соединения разных классов, увеличивающие радиационное повреждение ДНК, приводят к повышению эффективности радиотерапии опухолей;

2) для направленного изменения реакции клеток необходимо учитывать временные параметры действия химиотерапевтических препаратов. Одно и то же химическое соединение в зависимости от времени контакта с клетками при использовании в одной и той же концентрации может вызывать уменьшение и увеличение степени лучевой реакции клеток. Для направленного изменения реакции опухолей необходимо строгое соблюдение соотношения доз облучения, доз препарата, временных параметров действия препарата. Выяснение оптимальных схем воздействия химиотерапевтических соединений необходимо для создания рациональных основ лечения опухолей;

3) имеются индивидуальные различия в реакции опухолей одного гистогенеза и размера у разных животных на облучение и воздействие химических соединений. Эти различия могут быть обусловлены колебаниями доли непролиферирующих клеток в отдельных опухолях.

4) непролиферирующие и покоящиеся клетки опухолей менее чувствительны к сенсибилизирующему воздействию химических соединений, чем пролиферирующие. Покоящиеся клетки могут выживать после облучения и становиться источником рецидивов.

С целью радиосенсибилизации использовались различные препараты с различными механизмами действия. Исторически интересно упомянуть о попытке применения в качестве сенсибилизаторов индукторов синтеза интерферона. В эксперименте было показано, что введенный до облучения индуктор синтеза ?-интерферона приводит к увеличению противоопухолевого эффекта, в частности, за счет улучшения кислородного снабжения опухоли, снижения клоногенной активности опухолевых клеток, антипролиферативного и антиметастатического влияния. Однако клинического применения этот способ не нашел. Первый клинический опыт радиосенсибилизации связан с гипербарической оксигенацией (ГБО).

Выявленные при клинических испытаниях ограничения метода лучевой терапии в условиях ГБО обусловили необходимость изыскания иных способов повышения радиочувствительности опухолей на основе использования кислородного эффекта. Поскольку основным свойством кислорода, позволяющим усиливать радиационное поражение, является сродство к электрону, логичен был поиск других соединений — акцепторов электронов. Этот поиск привел к обнаружению обширного класса химических соединений, обладающих способностью захватывать электрон, — электроноакцепторных соединений (ЭАС).

В отличие от кислорода, ЭАС, помимо быстрого механизма сенсибилизации, способны к т.н. медленной сенсибилизации, для осуществления которой необходимо длительное время: за счет связывания сульфгидрильных групп (SН) восстановителей и избирательного действия на гипоксические клетки, независимо от облучения.

В клинике с целью усиления степени повреждения опухоли в основном изучены мизонидазол и метронидазол (МЗ).

Существенным моментом в действии ЭАС оказалась высокая степень зависимости эффекта от длительности контакта и концентрации препарата в среде. К 1982 г. опыт зарубежных коллег достигал 2000 наблюдений. Наступивший в конце 80-х годов спад интереса к ЭАС связан с их высокой токсичностью, хотя в большинстве исследований коэффициент усиления достигал 1,5. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, по критерию непосредственной излеченности использование дистанционной гамматерапии в самостоятельном плане в условиях ГБО повышает эффективность в 1,87 раза, в сочетании с метронидазолом — в 1,77 раза, и при полирадиомодификации (МЗ+ГБО) — в 2,13 раза по сравнению с облучением без модификаторов (при правильном методическом подходе). Было показано, что степень сенсибилизирующего эффекта зависит от объема опухолевого поражения и возрастает по мере его увеличения.

Токсическое влияние МЗ во многом определялось необходимостью введения больших суммарных доз препарата per os, per rectum либо комбинированно, т.к. таблетированная форма препарата не растворима в воде.

Для преодоления этой ситуации при визуальных новообразованиях было предложено измельченный МЗ подводить к экзофитным опухолям на тампонах, смоченных ДМСО. Метод был успешно апробирован у больных раком шейки матки в Санкт-Петербурге (Жариков Г.А.).

В настоящее время раствор метрагила широко используют для паратуморального введения (рак шейки матки, прямой кишки, языка). В Белоруссии проходит апробацию новое ЭАС саназол, предложенное в Японии.

С учетом гетерогенности опухолевой популяции не только в отношении кислородного насыщения, но и по другим параметрам, было предложено еще несколько вариантов лекарственной радиомодификации.

Известно, что радиочувствительность клеток в определенной мере зависит от фазы клеточного цикла. На этом основании возникла идея синхронизации. Теоретико-экспериментальные предпосылки позволяют отнести к синхронизирующим агентам 5-фтор-урацил.

В 80-х годах была разработана сложная методика капельного дозированного внутривенного введения этого препарата в течение 3-5 суток до начала лучевой терапии. Усиление противоопухолевого эффекта оказалось очевидным, но из-за сложности методики исследования были оставлены.

В настоящее время доказано, что аналогичного эффекта можно достигнуть при разовом введении препарата в сутки в течение нескольких дней. Эти данные послужили стимулом к возобновлению клинических испытаний.

Под воздействием 5-фторурацила клетки, находящиеся в разных фазах клеточного цикла, тормозятся перед вступлением в фазу S и предположительно вместе вступают в нее и вместе достигают фазы митоза, наиболее чувствительной к облучению.

Помимо этого известно, что опухолевые клетки в фазе синтеза ДНК, резистентные к облучению, проявляют чувствительность в 5-фторурацилу. Поэтому при сочетанном применении противоопухолевого лекарства и ионизирующего излучения можно рассчитывать на усиление повреждения опухоли.

Еще одним универсальным механизмом является репарация сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений, поэтому применение ингибиторов репарации дает возможность надеяться на увеличение эффекта облучения.

По мере изучения препаратов платины выяснилось многообразие механизмов их действия: они не только оказывают непосредственное цитостатические влияние на опухолевую клетку, но и ингибируют репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений и тем самым повышают степень резорбции опухоли, причем для этого необходимы дозы, значительно меньшие, чем терапевтические.

Помимо этого производные платины снижают количество межклеточного метионина. В результате повышается связывание фтордезоксиуридина монофосфата с тимидилатсинтетазой. Нельзя не принимать в расчет и синергизма всех трех воздействий.

Базируясь на этих данных, мы разработали схемы химиолучевого лечения, которые включают оба препарата: 5- фторурацил вводили до начала лучевой терапии, препараты платины — в сочетании с ней.

В докладе будут представлены результаты указанного варианта химиосенсибилиз?AIЙ ?? ? ? ?

Введение: Степень восприимчивости к излучению называют радиочувствительностью. Клетки, ткани, органы человека в разной степени чувствительны к облучению. Радиочувствительность тканей и клеток не является величиной постоянной, она меняется в зависимости от состояния организма и от действия внешних факторов, а также от уровня пролиферативной активности органов и тканей. Согласно заключению экспертов ВОЗ, успех лучевой терапии примерно на 50% зависит от радиочувствительности опухоли, на 25% от аппаратного оснащения, на 25% от выбора рационального плана лечения и точности его воспроизведения от сеанса к сеансу облучения[3].

Цель: разделение опухолей по степени восприимчивости к ионизирующему излучению; изучение факторов, от которых зависит радиочувствительность; рассмотрение всех способов радиомодификации.

С целью представления о радиочувствительности различных опухолей и тканей приведем таблицу 13.

Степень восприимчивости к ионизирующему излучению

Неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, лейкемия, семинома, мелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи, дисгерминома, опухоль Юинга

Кроветворная, лимфоидная ткань, сперматогенный эпителий, эпителий фолликулов яичников, эпителий ротоглотки, кожа

Опухоли молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак предстательной железы

Железистый аппарат желудка, толстой кишки, молочной железы, эпителий слизистой тонкой кишки

Фибросаркома, остеогенная саркома, хондросаркома, рак почки, нейрогенные опухоли

Хрящевая, костная, мышечная, фиброзная ткани

Из данной таблицы следует, что наиболее чувствительны к облучению кроветворная, лимфоидная ткань, сперматогенный эпителий, эпителий фолликулов яичников, эпителий ротоглотки, кожа. Далее по степени радиочувствительности идут железистый аппарат желудка, толстой кишки, молочной железы, эпителий слизистой тонкой кишки хрящевая, костная, мышечная, фиброзная ткани. К радиочувствительным опухолям относят неходжкинская лимфома, лимфогранулематоз, лейкемия, семинома, мелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи, дисгерминома, опухоль Юинга. Промежуточной радиочувствительностью обладают опухоли молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак предстательной железы. Резистентными являются фибросаркома, остеогенная саркома, хондросаркома, рак почки, нейрогенные опухоли. Несмотря на то, что в данной таблице отмечены железистый аппарат желудка, толстой кишки, эпителий слизистой тонкой кишки, обладающие промежуточной радиочувствительностью, при опухолях с локализацией в этих органах лучевую терапию применяют редко либо вовсе не применяют, так как опухоли данных локализаций подвижны из-за перистальтических движений желудка и кишечника[4]. А при раке печени не применяют лучевую терапию из-за низкой толерантности печени к ионизирующему излучению[5].

Радиочувствительность злокачественной опухоли к ионизирующему излучению определяется большим числом факторов: возрастом, состоянием больного, формой роста, гистологическим типом новообразования, состоянием тканей, окружающих опухоль, соотношением в опухоли клеточных и стромальных элементов, скоростью репопуляции клеток, степенью оксигенации тканей, наличием некротических участков и гипоксических клеток[3].

Рассмотрим некоторые факторы, влияющие на чувствительность опухолей:

На чувствительность опухоли к излучению влияет степень дифференцировки клеток: чем менее дифференцированы клетки, тем выше радиочувствительность опухоли. Например, мелкоклеточный рак легкого намного чувствительный к облучению, чем плоскоклеточный рак или аденокарцинома этого же органа.
Степень повреждающего действия зависит от фазы клеточного цикла, в которой находятся пролиферирующие клетки в момент облучения: наибольшей чувствительностью обладают клетки в фазе G2 и M, меньшей – находящиеся в фазах G1 и S.
Чувствительность к излучению в значительной мере зависит от клеточного состава злокачественной опухоли.

Способы радиомодификации. Достижения в области радиобиологии – изучение прямого и косвенного действия радиации – привели к исследованию процессов радиомодификации.

Прежде чем перейти к способам радиомодификации необходимо знать некоторые понятия о радиомодификации: Радиомодификация – это целенаправленное изменение чувствительности тканей к облучению. Радиомодифицирующие агенты – это физические и химические факторы, с помощью которых эффективность лучевых воздействий может быть повышена путем усиления радиопоражаемости опухоли и ослабления лучевых реакций нормальных тканей. Радиосенсибилизация лучевого воздействия – это процесс, при котором различные способы приводят к увеличению поражения тканей под влиянием облучения. Радиопротекция - действия, направленные на снижение поражающего эффекта ионизирующего излучения. Соответственно радиопротекторы – это вещества, снижающие радиочувствительность.

На основании выше сказанного способы радиомодификации можно разделить на две большие группы. Первая группа это способы, повышающие радиочувствительность опухолей или, другими словами, повышающие радиопоражаемость, вторая группа – способы, понижающие радиочувствиетльность нормальных тканей.

Подробно рассмотрим каждую группу.

Первая группа способов, повышающих радиочувствительность опухолей:

Чувствительность опухоли ионизирующего излучения можно повысить, сочетая лучевую терапию с приемом некоторых химиопрепаратов. Используя химиопрепараты в качестве синхронизаторов клеточного цикла (5-фторурацил, платидиам, винкристин и др.), можно на некоторое время задерживать опухолевые клетки в фазе S. Затем большинство клеток синхронно вступает в наиболее радиочувствительные фазы G2 и М, и именно в этот период желательно производить облучение опухоли.

В фазе митоза, наиболее чувствительной к излучению, клетку задерживают винкаалколоиды и таксаны. Гидроксимочевина тормозит цикл в фазе G1. Препараты платины при сочетании с лучевым воздействием тормозят процессы восстановления повреждений опухолевых клеток. Митомицин С – влияет на радиорезистентные клетки в состоянии гипоксии. Применение его в сочетании с лучевой терапией при злокачественных новообразованиях головы и шеи значительно повышает выживаемость больных.

Терморадиотерапия – сочетание ионизирующего излучения с гипертермией. Повышение местной температуры в опухоли до 42-44 °С вызывает гибель многих клеток злокачественного новообразования. Осуществляют с помощью генераторов электромагнитного излучения в СВЧ-, УВЧ-диапазонах. Используют при лечении больных меланомой, рака прямой кишки, молочной железы, опухоли головы и шеи, саркомы костей и мягких тканей.
Сочетание лучевой терапии с повышением содержания в опухоли кислорода. Содержание кислорода в опухоли удается повысить искусственным путем. Для этого применяют облучение больных с использованием для дыхания чистого кислорода при обычном давлении (оксигенорадиотерапия) либо в барокамере под давлением 3-4 атм. (оксигенобарорадиотерапия). Особенно эффективно при лучевой терапии недифференцированных опухолей головы и шеи.

В качестве модифицирующего агента также используют электрон-акцепторные соединения (ЭАС) – метронидазол, мизонидазол, имитирующие функцию кислорода – его сродство к электрону.

Сочетание лучевой терапии с искусственной гипергликемией. В связи с активным поглощением и накоплением опухолевой тканью глюкозы крови, введение глюкозы больному приводит к временной гипергликемии. Что, в свою очередь, приводит к снижению рН в опухолевых клетках. Следовательно, будет повышаться радиочувствительность за счет нарушения процессов пострадиационного восстановления в кислой среде. Поэтому гипергликемию обуславливает значительное усиление противоопухолевого действия ионизирующего излучения.

На основании данных о способах радиосенсибилизации рассмотрим частоту использования трех основных методов повышения радиочувствительности (оксигенобарорадиотерапия, терморадиотерапия, химиолучевая терапия) при различных видах опухолей (табл.2)[1,2].

Читайте также: