Препарат таргетной терапии для лечения немелкоклеточного рака легких


Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) составляет до 85% всех случаев заболевания.

При метастатическом НМРЛ активно применяется таргетная терапия, самостоятельно или в комбинации с химиопрепаратами.

В прошлом химиотерапия давала очень скромные результаты и лишь незначительно увеличивала выживаемость пациентов с НМРЛ.

Но последние научные исследования привели к появлению сразу нескольких групп таргетных препаратов, которые действуют по-другому.

Название их происходит от английского target (цель, мишень), поскольку вещества действуют только на определенные клеточные мишени. Назначение таргетной терапии требует специальных лабораторных исследований — молекулярно-генетического анализа опухоли.

Правильно подобранная таргетная терапия при немелкоклеточном раке легкого существенно продлевает жизнь, в том числе на поздних стадиях болезни.

Таргетные препараты и лекарства при немелкоклеточном раке легких, подавляющие рост сосудов

Для активного роста любая опухоль нуждается в бесперебойном снабжении кислородом и питательными веществами. Ей нужны новые сосуды, которые образуются в организме путем ангиогенеза.

Для лечения немелкоклеточного рака легких назначают:

1. Бевацизумаб (Авастин). Это моноклональные антитела (аналог иммунных белков), нацеленные на фактор роста эндотелия сосудов VEGF. Бевацизумаб блокирует белок, без которого невозможен рост сосудистой сетки, улучшая ответ опухоли на стандартную химиотерапию.

2. Рамуцирумаб (Цирамза) содержит антитела, нацеленные на клеточные рецепторы VEGF. Без этих рецепторов ростовой фактор не срабатывает, сосуды не растут, и опухоль остается без питания. Рамуцирумаб применяют, когда остальные препараты не действуют. Часто комбинируют с химиотерапией.

Все препараты данной группы предназначены для внутривенного введения.

Наиболее частые побочные эффекты ингибиторов ангиогенеза:

- Повышение артериального давления
- Слабость и утомляемость
- Лейкопения и риск инфекций
- Появление язвочек во рту
- Головные боли
- Потеря аппетита
- Диарея

Редкие и опасные побочные эффекты:

- Тромбоз
- Перфорация кишечника
- Внезапные кровотечения
- Незаживающие раны

Из-за риска кровотечений эти лекарства не назначают при кровохаркании, а также при одновременном лечении антикоагулянтами (варфарин). Угроза тяжелого легочного кровотечения выше при плоскоклеточном типе НМРЛ. Поэтому в большинстве зарубежных клиник, включая Соединенные Штаты, бевацизумаб при этом типе заболевания не назначают.

Таргетные препараты и лекарства при немелкоклеточном раке легких, действующие на EGFR

Эпидермальный ростовой фактор, или EGFR – это рецептор (белок) на поверхности клеток, который в норме помогает им делиться. Но некоторые клетки содержат много рецепторов, из-за чего растут быстрее положенного. Ингибиторы EGFR – новая группа таргетных препаратов, которые блокируют сигнал ростового фактора и замедляют рост опухоли.

Некоторые из них успешно применяют для лечения немелкоклеточного рака легких:

- Эрлотиниб (Тарцева)
- Афатиниб (Гилотриф)
- Гефитиниб (Иресса)

Их могут назначать самостоятельно (без химии) в качестве первой линии терапии немелкоклеточного рака легких с определенными мутациями в гене EGFR. Такой рак чаще встречается у женщин и некурящих людей.

Эрлотиниб также назначают на поздних стадиях заболевания без мутаций рецептора EGFR, если химиотерапия не работает.

Все перечисленные лекарства и препараты принимают перорально.

Препараты этой группы могут сокращать размеры опухоли на протяжении нескольких месяцев, но рано или поздно перестают действовать. Причина в возникновении новой мутации, известной как T790M.

Фармацевтические компании разработали новые ингибиторы EGFR, эффективные при раке легких с данной мутацией. Среди них осимертиниб (Тагриссо), одобренный в Соединенных Штатах в 2017. Сегодня, если традиционные препараты перестают действовать, американские врачи рекомендуют повторную биопсию и анализ на T790M.

Препарат нецитумумаб (Портазза) представляет собой моноклональные антитела против EGFR. Может назначаться совместно с химопрепаратами в качестве терапии первой линии при плоскоклеточным НМРЛ.

Предназначен только для внутривенного введения.

Частые побочные эффекты ингибиторов EGFR:

- Кожная сыпь
- Потеря аппетита
- Язвы во рту
- Диарея

Эти препараты вызывают более серьезные, но редкие побочные эффекты. Нецитумумаб может понизить содержание некоторых элементов в крови и вызвать угрожающие жизни нарушения сердечного ритма.

Таргетные препараты при немелкоклеточном раке легких, нацеленные на ALK

В 5% случаев НМРЛ обнаруживается перегруппировка гена ALK.

Чаще это относится к аденокарциноме у некурящих либо же малокурящих пациентов. Перегруппировка гена ALK приводит к выработке аномального белка, стимулирующего опухолевый рост.

Современные ингибиторы ALK:

- Кризотиниб (Xalkori)
- Церитиниб (Зикардия)
- Бригатиниб (Алунбриг)
- Алектиниб (Алеценза)

Они с успехом применяются после стандартной химиотерапии или вместо химиотерапии при подтвержденной перегруппировке в гене ALK.

Некоторые из них полезны при НМРЛ с изменениями в гене ROS1.

Принимаются в таблетированной форме.

Частые побочные эффекты ингибиторов ALK:

- Тошнота и рвота
- Запор или диарея
- Нарушение зрения
- Утомляемость
- Слабость

Не исключены такие серьезные побочные эффекты, как уменьшение содержания лейкоцитов, легочные инфекции, аритмия, поражение печени.

Таргетные препараты при немелкоклеточном раке легких, действующие на МЕК и BRAF

Иногда при немелкоклеточном раке легких присутствуют генетические изменения в гене BRAF. Такие клетки вырабатывают аномальный протеин, позволяющий бесконтрольно расти и делиться.

Современные лекарства и препараты:

1. Дабрафениб (Тафинлар): относится к группе так называемых ингибиторов BRAF, непосредственно атакует патологический белок

2. Траметиниб (Мекинист): ингибитор MEK, нацеленный на связанные протеины подсемейства МЕК

Эти препараты могут использоваться вместе для лечения метастатического НМРЛ, если подтверждены определенные мутации гена BRAF.

Принимаются в форме таблеток или капсул ежедневно.

Чаще всего наблюдается зуд, сыпь, утолщение кожи, фотосенсибилизация, головная и суставная боль, повышение температуры, слабость, выпадение волос, тошнота и диарея.

Наиболее опасные побочные эффекты:

- Кровотечение
- Нарушение сердечного ритма
- Поражение печени и почек
- Легочные инфекции
- Анафилактический шок
- Гипергликемия

У небольшого процента больных после лечения МЕК и BRAF ингибиторами развиваются опухоли кожи (обычно плоскоклеточный рак). Поэтому следует внимательно наблюдать за любыми кожными образованиями, которые появляются во время или после терапии.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик


    4 минут на чтение


При диагностировании онкологического заболевания, поражающего легкие, в последнее время все больше специалисты стали применять таргетную терапию. Это новый вид лечения рака, который считается альтернативой химиотерапии. Данная разновидность лечения подразумевает использование нескольких категорий медикаментозных средств, направленных на подавление роста и дальнейшего распространения атипичных клеточных структур.

  1. Описание метода
  2. Медикаменты
    1. Подавляющие рост сосудов
      1. Авастин
      2. Рамуцирумаб
    2. Действующие на EGFR
    3. С мутацией EGFR T790M
    4. Ингибиторы EGFR при плоскоклеточном раке
    5. Нацеленные на ALK
    6. Действующие на МЕК и BRAF
  3. Показания
  4. Противопоказания
  5. Плюсы терапии
  6. Побочные эффекты
  7. Эффективность

Описание метода

Таргетная терапия при раке легкого – это наиболее перспективная инновационная технология в борьбе с онкозаболеванием. Данная разновидность лечения относится к консервативным и отличается меньшим проявлением побочных действий по сравнению с химиотерапевтическим лечением.

Благодаря этой методике у специалистов появилась возможность продлить жизнь больным, у которых диагностирована запущенная стадия злокачественного процесса.

В результате использования таргетных препаратов опухолевое образование значительно замедляет свой рост и не дает метастазов на рядом расположенные анатомические структуры. Кроме того, отмечается такой момент, что постепенно начинают погибать уже сформировавшиеся патологические клетки.


    • Онкопульмонология

  • Наталья Геннадьевна Буцык
  • 5 декабря 2019 г.

В зависимости от применяемого препарата, механизм его воздействия будет несколько отличаться. Другими словами, каждый медикамент направлен на поражение определенной мишени, которая занимает не последнее место в образовании и прогрессировании опухоли.

Таргетная терапия может назначаться в качестве самостоятельной тактики или дополнительно к другим терапевтическим методам. Во втором случае это дает возможность уменьшения дозировки химиопрепаратов или снижения нагрузки при лучевом облучении.

Медикаменты

Все применяемые лекарственные препараты классифицируются по группам в зависимости от их действия на раковые клетки.

Чтобы опухоль росла, ей необходимо постоянное поступление питательных веществ и кислорода. Ингибиторы ангиогенеза предназначены для блокирования образования новых сосудов и остановки дальнейшего развития злокачественного образования.

К таким препаратам относят следующие.

Представляет собой аналог иммунных белковых соединений, действие которых нацелено на рост сосудистого эндотелия VEGF. В результате происходит блокировка выработки белка, который участвует в процессе формирования сосудистых клеток.

В его составе присутствуют антитела, которые воздействуют на рецепторы VEGF. На фоне их отсутствия также невозможно дальнейшее распространение опухоли.

Назначают данный медикамент в том случае, когда отмечается положительный результат от применения других видов медикаментозных средств. Часто они используются в комбинации с химиотерапевтическими препаратами.

В нормальном состоянии белок, расположенный на поверхности клеточных структур, способствует их бесперебойному делению. Однако в некоторых клетках может присутствовать избыточное количество рецепторов, в результате чего деление происходит более стремительными темпами.

Ингибиторы EGFR – это недавно появившаяся группа медикаментов, направленных на блокирование сигнала роста и его замедление.

К наиболее распространенным лекарствам этой категории относятся Гефитиниб, Эрлотиниб, Афатиниб.


    • Онкопульмонология

  • Ольга Владимировна Хазова
  • 5 декабря 2019 г.

Чаще всего они назначаются в качестве первой линии терапии рака легкого немелкоклеточного типа при мутировании гена EGFR. В большинстве случаев данная форма заболевания диагностируется у некурящего населения и у женщин.

Эрлотиниб также может применяться на более поздних стадиях патологии с отсутствием мутированного рецептора, когда химиотерапия не дает положительного результата.

Действие препаратов данной группы способствует сокращению размеров опухолевого образования в течение нескольких месяцев. Однако после определенного периода времени их эффект заканчивается. Основным провоцирующим фактором этого выступает новая мутация T790M.

Среди более востребованных средств выделяют Осимертиниб.

В данную группу входит Нецитумумаб. Это моноклональные антитела. Применяются при немелкоклеточном раке в сочетании с химиотерапевтическими препаратами.

Согласно статистическим данным, у пяти процентов больных может выявляться перегруппировка гена. В большинстве случаев такое происходит при формировании аденокарциномы у пациентов, которые не курят или у малокурящих.

На фоне такого состояния начинает вырабатываться аномальный белок, который способствует увеличению активности и роста онкологического новообразования.

Среди современных ингибиторов специалисты выделяют Бригатиниб, Кризотиниб, Алектиниб и Церитиниб.


    • Онкопульмонология

  • Ольга Владимировна Хазова
  • 29 ноября 2019 г.

Они могут применяться после проведения химиотерапии или вместо нее, когда перегруппировка в гене ALK была полностью подтверждена.

Как правило, назначается медикамент в форме таблеток.

В некоторых случаях при развитии рака легкого могут начать мутировать гены МЕК и BRAF. В таких ситуациях предпочтение отдается Траметинибу и Дабрафенибу.

Показания

В большинстве случаев таргетная терапия назначается с целью профилактики после проведения основного лечения, чтобы предупредить повторное развитие болезни.

Кроме того, показанием к применению такой методики является контроль за процессом распространения метастазов на другие анатомические структуры.

Противопоказания

Несмотря на эффективность и популярность данной разновидности лечения, оно имеет некоторые ограничения к назначению. Таким образом, таргетная терапия не применяется по отношению к детям, которые не достигли 18-летнего возраста, в случае наличия аллергической реакции или повышенной чувствительности к отдельным компонентам препаратов, при развитии кишечной непроходимости.

Кроме того, противопоказанием является печеночная и сердечная недостаточность, а также беременность и грудное вскармливание.

К относительным ограничениям также относят проведение хирургического вмешательства. В таких ситуациях применение данного вида терапии недопустимо в течение одного месяца после операции.

Однако, если есть серьезные медицинские показания, то врач может принять решение об использовании лечения при помощи молекулярно-направленных медикаментозных препаратов.

Плюсы терапии

Среди основных преимуществ применения таргетных препаратов при раке легких выделяют в первую очередь возможность точечно воздействовать на клеточные структуры онкологического новообразования.

Также отмечается хорошая переносимость большинства тяжелых больных и минимальные проявления побочных эффектов.

Кроме того, не менее важным положительным моментом является возможность применять таргетную терапию в совокупности с другими методами лечения рака.


    • Онкопульмонология

  • Наталья Геннадьевна Буцык
  • 29 ноября 2019 г.

Благодаря тому, что практически все медикаменты выпускаются в таблетированном виде, можно лечиться в домашних условиях.

Также при прохождении лечения не возникает необходимость в смене привычного образа жизни. Допускается физический труд и ведение активного образа жизни.

Побочные эффекты

При проведении таргетной терапии при помощи медикаментозных средств могут начать проявляться различные негативные реакции. Однако подобные состояния легко переносятся пациентами и не причиняют серьезного вреда человеческому организму.

Среди наиболее распространенных последствий выделяют повышенное раздражение и усталость, нестабильность показателей давления, отечность слизистых, расстройства на диспептическом уровне, отсутствие аппетита.

Эффективность

В настоящее время таргетная терапия применяется только при выявлении мутирования определенных генов, которые могут излечиваться при помощи уже имеющихся медикаментозных средств. Прогнозы при таком виде лечения благоприятные даже при выявлении тяжелых форм рака легких.

Таргетная терапия — это новое направление в борьбе с онкологическим заболеванием легких. Несмотря на всю эффективность и положительные прогностические данные, применять ее пока можно только при условии мутации некоторых генов. Кроме того, использование препаратов имеет определенные ограничения к применению и незначительную вероятность появления побочных эффектов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: таргетная терапия, рак легкого, онкология, лечение рака легкого

В Европе в 2008 г. РЛ диагностирован у 391 000 больных (12,2% всех новообразований), из них умерли 342 000; соотношение с/з равно 0,8. Европейские стандартизованные показатели заболеваемости у мужчин – 73,2 на 100 000 населения, у женщин – 18,7 на 100 000 населения, стандартизованные показатели смертности – 63 на 100 000 и 15,7 на 100 000 соответственно. В пятерку стран с наивысшей заболеваемостью РЛ у мужчин в Европе входят Венгрия (113,7 на 100 000 населения), Польша (103,3), Эстония (93,4), Хорватия (93,4), Сербия (92,6); у женщин максимальные показатели заболеваемости – в Дании (52,8), Исландии (40,1), Венгрии (39,8), Нидерландах (36,5) и Ирландии (36,4). В странах Северной и Западной Европы заболеваемость РЛ у мужчин снижается в связи с массовым отказом от курения. Особенно это заметно в Великобритании, Финляндии и Норвегии [3]. В США в 2011 г. РЛ диагностирован у 222 000 больных (14% всех злокачественных опухолей), умерли 157 000 больных (27% от уровня смертности от онкологических заболеваний). Соотношение с/з в США составляет 072, это лучше, чем в Европе и в мире в целом. В стандартизованных показателях заболеваемость у мужчин в США составляет 89 на 100 000 населения, у женщин – 55,2 на 100 000; смертность – 73,4 и 41,4 на 100 000 соответственно. Одногодичная выживаемость в США достигает 43%, пятилетняя – 16%. Последний показатель за 35 лет увеличился всего на 4% (при раке толстой кишки за тот же период произошло его увеличение на 20%) [4, 5].

В России в 2009 г. выявлено 57 052 новых случая РЛ, это 19,8% от онкологической заболеваемости у мужчин и 3,9% у женщин; умерли 51 433 больных (27,4% от уровня смертности от онкологических заболеваний), таким образом, коэффициент с/з равен 0,9. Стандартизованные показатели заболеваемости РЛ в России (европейский стандарт) составляют 79,5 на 100 000 населения у мужчин, у женщин – 10,2 на 100 000; стандартизованные показатели смертности от РЛ (мировой стандарт) у мужчин – 50,4 на 100 000, у женщин – 5,8 на 100 000. В России рак легкого I и II стадии диагностируют в 26,5% случаев, в Азербайджане – в 31,6%, Армении – в 12,1%, Беларуси – в 35,7%, Казахстане – в 21,9%, Киргизии – в 7,4%, на Украине – в 22,1%, в США – в 53% случаев [4, 6]. Из-за различных лечебных подходов рак легкого делят на немелкоклеточный рак (НМРЛ), который встречается в 85% случаев, мелкоклеточный рак (МРЛ), встречающийся в 10% случаев, и другие гистологические варианты, регистрируемые в 5% случаев. НМРЛ дифференцируется на плоскоклеточный рак, аденокарциному и крупноклеточный рак.

Настоящая статья посвящена таргетной терапии диссеминированного НМРЛ, в ней не рассматриваются вопросы, связанные с терапией МРЛ. Все типы рака легкого происходят из мультипотентных стволовых клеток бронхиального эпителия: МРЛ возникает в центральных крупных проводящих воздух бронхах; плоскоклеточный рак в 35–45% случаев – в проксимальных сегментарных бронхах; аденокарциномы и крупноклеточный рак в 45–50% и 10% случаев соответственно возникают в периферических бронхах. По классификации ВОЗ существует несколько подтипов аденокарцином: ацинарный, папиллярный, бронхиоло-альвеолярный, муцинозый, перстневидноклеточный, светлоклеточный. Клетки железистого рака однородны, с большими ядрами, имеют высокий ядерно-плазматический индекс, цитоплазма вакуолизирована, что связано с продукцией муцина. Большинство клеток умеренно дифференцировано. Особое внимание в настоящее время уделяют бронхиоло-альвеолярному раку (БАР). В отличие от других форм аденокарцином легкого, БАР распространяется по альвеолярным перегородкам, не инвазируя легочную паренхиму. Существует два варианта опухоли – чаще встречающийся немуцинозный и более редкий продуцирующий муцин. Классическим симптомом БАР является бронхорея.

Крупноклеточный рак легкого при микроскопии не похож ни на аденокарциному, ни на плоскоклеточный рак, представлен крупными недифференцированными клетками с везикулярными ядрами и эозинофильными ядрышками с выраженной цитоплазмой с отчетливой мембраной. Клинически у больных с этим вариантом РЛ выявляется периферическая опухоль крупных размеров, метастазы возникают рано, лишь 5% пациентов выживают в течение 5 лет. Плоскоклеточный РЛ локализуется в центральной зоне легкого. В соответствии с классификацией ВОЗ различают папиллярный, светлоклеточный, мелкоклеточный и базалоидный варианты этой формы рака. Дифференцировка может быть высокой, умеренной и низкой. Плоскоклеточный рак легкого и плоскоклеточный рак других органов практически не отличаются [2, 7, 8].

В рамках традиционной (не таргетной) терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого лекарственными схемами выбора являются платиновые дуплеты – цисплатин + один из следующих препаратов: этопозид, паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорелбин, иринотекан. Медиана выживаемости при указанных схемах варьирует при первой линии терапии от 9 до 11 мес. Монотерапия в первой линии лечения назначается редко, при ECOG 2. В большинстве исследований режимы с цисплатином более эффективны с точки зрения выживаемости пациентов, чем дуплеты с карбоплатином. Применение двухкомпонентных платиновых схем дает такие же значения медианы выживаемости, как и после платиновых триплетов, однако переносимость последних хуже. При использовании неплатиновых дуплетов одногодичная выживаемость пациентов меньше, чем на платиновых. Продолжительность лечения не должна превышать 4–5 курсов, увеличение их числа не увеличивает выживаемость и ухудшает качество жизни больных.

Мишенью лекарственных разработок при метастатическом НМРЛ является тирозинкиназный рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Он экспрессируется при НМРЛ (в 58% случаев – при плоскоклеточном раке, в 39% – при аденокарциномах и в 38% – при крупноклеточном раке) и не обнаруживается при МРЛ. EGFR вовлечен в сигнальный каскад, контролирующий процессы клеточной пролиферации, апоптоза, ангиогенеза, инвазии и метастазирования. Созданы синтетические препараты из группы хинозолинов – ингибиторы тирозинкиназ EGFR (малые молекулы для орального приема) гефитиниб и эрлотиниб. Оказалось, что частота экспрессии EGFR не является маркером предполагаемого эффекта от вышеуказанных препаратов. К молекулярным факторам, позитивно влияющим на прогноз лечения, относят мутации EGFR (замена аргинина на лейцин) в экзонах 18, 19 и 21, напротив, мутации генов KRAS, erbB2 и EGFR T790M ответственны за резистентность к тирозинкиназным ингибиторам этого фактора роста [7, 11].

Эрлотиниб, так же как и гефитиниб, не увеличивал эффективность первой линии химиотерапии НМРЛ. Было проведено рандомизированное исследование с участием 1772 больных, половина из которых получала эрлотиниб, половина – плацебо. Всем пациентам одновременно вводились гемцитабин и цисплатин. Эффект терапии, время до прогрессирования и медиана выживаемости в обеих группах были одинаковы, у пациентов, получавших эрлотиниб, добавились лишь побочные эффекты [15]. После стратификации материалов по вышеуказанным молекулярным и клиническим маркерам эффекта последовали новые оптимистические заключения о ценности гефитиниба и эрлотиниба для терапии метастатического НМРЛ. L.V. Sequist и соавт. в 2007 г. показали, что гефитиниб дает эффект у больных с аденокарциномой легкого с мутациями в 19-м и 21-м экзонах EGFR в 70% случаев, у пациентов без данных мутаций – в 10% случаев [16].

Индивидуальное лечение немелкоклеточного рака легких

Биохимик доктор Кохен в 1956 году заинтересовался механизмом, лежащим в основе роста злокачественных клеток, и в начале периоде своего наблюдения обнаружил, что если дать опухолевые клетки, полученные от крыс, эмбрионам цыплят, то вырабатывается вещество, которое приводит к нервному развитию и росту у эмбрионов, данный процесс получил название фактор эпидермального роста. После проведенных испытаниях на животных было обнаружено, что фактор эпидермального роста играет важную роль не только для злокачественных клеток, но и в эмбриональном развитии и обеспечении нормального баланса работы организма. После открытия фактора эпидермального роста доктором Кохеном ушло еще 20 лет для того, чтобы суметь объяснить структуру молекулы, а нобелевская премия была им получена только в 1986 году.

Фактор эпидермального роста представляет собой датчик (рецептор), расположенный в структуре белка на поверхности клетки.

Этот рецептор образован из трех частей: часть, связанная с поверхностью клетки, часть оболочки клетки и часть, указывающая на ферментную активность внутри клетки. При активации рецептора идет передача сигнала внутри клетки и в результате происходят изменения внутри клетки. При наступлении аномального процесса (изменение, мутация) в гене, который кодирует фактор эпидермального роста, рецептор начинает работать сильнее, что, в свою очередь, приведет к росту и размножению раковых клеток.

При немелкоклеточном раке легких чрезмерное увеличение фактора эпидермального роста (оверэкспрессия) наблюдается у 70% больных. Однако мутация фактора эпидермального роста – это и есть то, что определяет ответ на лечение. Вероятность наличия мутации при немелкоклеточном раке легких составляет 20%.

Скрининг мутации особенно рекомендуется для немелкоклеточного рака легких следующих подвидов:


  • Аденокарценома
  • Крупноклеточный тип
  • Рак, при котором невозможно определить подтипа
  • Плоскоклеточный рак у людей, которые никогда не курили сигареты
  • аденоплоскоклеточный рак (смешанный тип)

Самый распространенный тип мутации: экзон 19-21 (90%) и экзон 18-21. При наличии этих мутаций без внешнего возбуждения клетки внутри самой клетки образуется постоянный сигнал. Это приводит к росту опухоли, размножению, увеличению образования сосудов и образованию метастаз.

Процент ответной реакции на лечение при немелкоклеточном раке легких с мутацией рецептора фактора эпидермального роста составляет 50-60%.
Мутация рецептора фактора эпидермального роста сегодня может быть определена и из опухолевой ткани, и в анализе крови. Ниже перечислены методы целенаправленного лечения, которые можно использвать для лиц, у которых была обнаружена данная мутация:


Эффективность Эрлотиниба у больных с мутацией фактора эпидермального роста при лечении на первом этапе


После того, как стало известно о молекулярных путях немелкоклеточного рака легких и об аномальных изменениях (мутациях) в этих путях, удалось разработать целенаправленные лекарства именно под эти мутации. Выше мы рассказали о трех (EGFR, ALK и ROS1) мутациях среди всех, которые были лучше всего описаны для рака легких, и о разработанных целенаправленных лекарствах.

Эти мутации встречаются редко. Существуют лекарства, разработанные специально для этой цели, но вместе с тем продолжаются клинические исследования, которые должны будут показать эффективность лекарств при немелкоклеточном раке легких. Мутации перечислены ниже:


  • BRAF V600 E
  • Met мутации
  • Реструктурирование RET
  • HER2 мутация

Путь VEGF

Раковым клеткам для роста необходимо питание в крови и кислород. Опухоль образует кровеносные сосуды через молекулы VEGF (рецептор фактора роста сосудов). Лекарства, разработанные против рецептора поверхности, который присоединяется к VEGF, нарушают структуризацию раковых сосудов и предотвращают их рост.


План лечения немелкоклеточного рака легких 4ой стадии – краткое содержание

В мировой статистике среди всех злокачественных опухолей рак легкого занимает первое месте по показателям смертности. Пятилетняя выживаемость больных составляет 20%, то есть четверо из пяти пациентов умирают в течение нескольких лет после установления диагноза.

Сложность заключается в том, что начальные стадии бронхогенного рака трудно диагностировать (его не всегда можно увидеть на обычной флюорографии), опухоль быстро формирует метастазы, вследствие чего становится нерезектабельной. Около 75% случаев впервые установленного диагноза – это уже рак с метастатическими очагами (местными или отдаленными).

Лечение рака легких – актуальная проблема во всем мире. Именно неудовлетворенность специалистов результатами лечения мотивирует к поиску новых методов воздействия.

Основные направления

Выбор тактики напрямую зависит от гистологического строения опухоли. Принципиально выделяют 2 основных типа: мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) и немелкоклеточный (НМРЛ), куда входят аденокарцинома, плоскоклеточный и крупноклеточный рак. Первая форма является наиболее агрессивной, рано образует метастатические очаги. Поэтому в 80% случаев применяют медикаментозное лечение. При втором гистологическом варианте — основной метод — хирургический.

Операция. В настоящее время, является единственным радикальным вариантом воздействия.


Таргетная и иммунотерапия. Относительно новые методы лечения. Основаны на целенаправленном точном воздейвлиянии на клетки опухоли. Не все случаи рака легкого подходят для такого лечения, только некоторые типы НМРЛ с определенными генетическими мутациями.

Лучевая терапия. Назначается пациентам, которым не показана операция, а также в составе комбинированного метода (предоперационное, послеоперационное облучение, химиолучевая терапия).

Симптоматическое лечение — направлено на облегчение проявлений болезни – кашля, одышки, боли и других. Применяется на любом этапе, является основным в терминальной стадии.

Хирургическое вмешательство

Оперативное лечение показано всем больным с немелкоклеточным раком легкого с 1 по 3 стадию. При МРЛ с 1 по 2 ст. Но, учитывая тот факт, что выявляемость на раннем этапе развития выявляемость новообразований крайне низкая, то хирургическое вмешательство проводится не более чем в 20% случаев.

Основные виды операций при раке легкого:

  • Пульмонэктомия – удаление всего органа. Наиболее частый вариант хирургического лечения, выполняемый при центральном расположении (с поражением главных бронхов) опухоли.
  • Лобэктомия – удаление доли, показанием является наличие периферического образования, исходящего из мелких воздухоносных путей.
  • Клиновидная резекция – удаление одного или нескольких сегментов. Проводится редко, чаще у ослабленных больных и при доброкачественных новообразованиях.

Противопоказания для операции:

  • Наличие отдаленных метастазов.
  • Тяжелое общее состояние, декомпенсированные сопутствующие заболевания.
  • Хронические патологии легких с имеющейся дыхательной недостаточностью.
  • Близкое расположение опухоли к органам средостения (сердцу, аорте, пищеводу, трахее).
  • Возраст старше 75 лет.

Перед операцией проводится подготовка больного: противовоспалительное, общеукрепляющее лечение, коррекция нарушений основных функций организма.

Операция чаще выполняется открытым методом (торакотомия), но возможно удаление доли органа и торакоскопическим доступом, что менее травматично. Вместе с тканью легкого удаляются и регионарные лимфоузлы.

После операции обычно проводится адъювантная химиотерапия. Возможно также проведение хирургического лечения после предоперационной (неоадъювантной) химиолучевой терапии.

Химиотерапия

По данным ВОЗ, химиотерапия при раке легких показана 80% больным. Химиопрепараты – это лекарства, которые либо блокируют метаболизм опухолевых клеток (цитостатики), либо напрямую отравляющие опухоль (цитотоксическое вохдействие) в результате чего деление их нарушается, карцинома замедляет свой рост и регрессирует.

Для лечения злокачественных опухолей легкого в качестве первой линии применяются препараты платины (цисплатин, карбоплатин), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), гемцитабин, этопозид, иринотекан, циклофосфамид и другие.

Для второй линии — пеметрексед (алимта), доцетаксел (таксотер).

Применяют обычно комбинации из двух препаратов. Курсы проводятся с интервалом в 3 недели, количество — от 4-х до 6. При неэффективности 4-х курсов лечения первой линии применяются схемы второй линии.

Лечение химиопрепаратами более 6-ти циклов нецелесообразно, так как их побочные эффекты будут превалировать над пользой.

Цели химиотерапии при раке легких:

  • Лечение больных с распространенным процессом (3-4 стадии).
  • Неоадъювантная предоперационная терапия для уменьшения размеров первичного очага, воздействия на регионарные метастазы.
  • Адъювантная послеоперационная терапия для профилактики рецидивов и прогрессии.
  • В составе химиолучевого лечения при неоперабельной опухоли.

Различные гистологические типы опухолей обладают неодинаковым ответом на лекарственное воздействие. При НМРЛ эффективность химиотерапии колеблется от 30 до 60%. При МРЛ ее результативность достигает 60-78%, причем у 10-20% больных достигается полный регресс новообразования.

Химиотерапевтические препараты действуют не только на опухолевые клетки, но и на здоровые. Побочных эффектов от такого лечения обычно не избежать. Это выпадение волос, тошнота, рвота, диарея, угнетение кроветворения, токсические воспаления печени, почек.

Такое лечение не назначаются при острых инфекционных заболеваниях, декомпенсированных заболеваниях сердца, печени, почек, заболеваниях крови.

Таргетная терапия

Это относительно новый и перспективный метод лечения опухолей с метастазами. Если стандартная химиотерапия убивает все быстроделящиеся клетки, то таргетные препараты избирательно действуют на конкретные целевые молекулы, способствующие размножению раковых клеток. Соответственно они лишены тех побочных действий, которые мы наблюдаем в случае с обычными схемами.

Однако таргетная терапия подходит не всем, а только пациентам с НМРЛ при наличии определенных генетических мутаций в опухоли (не более 15% от общего числа больных).

Применяется такое лечение у пациентов с 3-4 стадиями рака чаще в комбинации с химиотерапией, но может выступать и как самостоятельный метод в случаях, когда химиопрепараты противопоказаны.

Широко применяются в настоящее время тирозинкиназные ингибиторы EGFR гефинитиб (иресса), эрлотиниб (тарцева), афатиниб, цетуксимаб. Второй класс таких препаратов – это ингибиторы ангиогенеза в опухолевой ткани (авастин).

Иммунотерапия

Это наиболее перспективный метод в онкологии. Основная его задача – усилить иммунный ответ организма и заставить его побороть опухоль. Дело в том, что раковые клетки подвержены различным мутациям. Они образуют на своей поверхности защитные рецепторы, которые препятствуют распознаванию их иммунными клетками.

Ученые разработали и продолжают разрабатывать препараты, блокирующие эти рецепторы. Это моноклональные антитела, которые помогают иммунной системе победить чужеродные опухолевые клетки.

Лучевая терапия

Лечение ионизирующим излучением направлено на повреждение ДНК раковых клеток, в результате чего они перестают делиться. Для такого лечения применяются современные линейные ускорители. При раке легкого проводится в основном дистанционная лучевая терапия, когда источник излучения не соприкасается с телом.

Лучевое лечение применяется у пациентов как с локализованным, так и с распространенным раком легкого. При 1-2 стадии выполняется пациентам с противопоказаниями к операции, а также у неоперабельных больных. Чаще проводится в комбинации с химиотерапией (одновременно или последовательно). Химиолучевой метод — основной в лечении локализованной формы мелкоклеточного рака легкого.

При метастазах в головной мозг МРЛ лучевая терапия является также основным методом лечения. Облучение применяется и как способ облегчить симптомы при сдавлении органов средостения (паллиативное облучение).

Предварительно опухоль визуализируется с помощью КТ, ПЭТ-КТ, на коже пациента наносятся метки для направления лучей.

В специальную компьютерную программу загружаются изображения опухоли, формируются критерии вохдействия. Во время процедуры важно не двигаться и задерживать дыхание по команде врача. Проводятся сеансы ежедневно. Существет гиперфракционная интенсивня методика, когда сеансы проводят каждые 6 часов.

Основные отрицательные последствия лучевой терапии: развитие эзофагита, плеврита, кашель, слабость, затруднение дыхания, редко – поражение кожи.


Воздействие происходит из нескольких положений, потоки излучения сходятся в ткани опухоли с точностью до миллиметра, не затрагивая здоровые структуры. Эффективность метода при некоторых опухолях достигает 100%.

Основные показания для системы Кибер-нож – это НМРЛ 1-2 стадии с четкими границами размером до 5 см, а также единичные метастазы. Избавиться от таких опухолей можно за один или несколько сеансов. Процедура безболезненная, бескровная, выполняется амбулаторно без наркоза. При этом не требуется строгая фиксация и задержка дыхания, как при других методах облучения.

Принципы лечения немелкоклеточного рака легкого

Стадия 0 (интраэпителиальная карцинома) – эндобронхиальное иссечение или открытая клиновидная резекция.

  • I ст. — хирургическое лечение или лучевая терапия. Применяется сегментарная резекция или лобэктомия с иссечением медиастинальных лимфатических узлов. Лучевое лечение проводится пациентам с противопоказаниями к операции или отказавшимся от нее. Наилучшие результаты дает стереотаксическая радиотерапия.
  • II ст. НМРЛ – хирургическое лечение (лобэктомия, пульмонэктомия с лимфаденэктомией), неоадъювантная и адъювантная химиотерапия, лучевая терапия (при неоперабельности опухоли).
  • III ст. – хирургическое удаление резектабельных опухолей, радикальная и паллиативная химиолучевая терапия, таргетная терапия.
  • IV ст. – комбинированная химиотерапия, таргетная, иммунотерапия, симптоматическое облучение.

Принципы лечения мелкоклеточного рака легких по стадиям

Для лучшего определения подходов к лечению онкологи делят МРЛ на локализованную стадию (в пределах одной половины грудной клетки) и обширную стадию (распространившуюся за пределы локализованной формы).

При локализованной стадии применяется:

  • Комплексная химиолучевая терапия с последующим профилактическим облучением головного мозга.
    Наиболее часто для химиотерапии используют препараты платины в комбинации с этопозидом (схема ЕР). Проводится 4-6 курсов с интервалом 3 недели.
  • Лучевое лечение, проводимое одновременно с химиолечением, считается предпочтительнее их последовательного применения. Оно назначается с первым или вторым курсом ХТ.
  • Стандартный режим облучения – это ежедневно, 5 дней в неделю по 2 Гр на сеанс в течение 30-40 дней. Облучается сама опухоль, пораженные лимфоузлы, а также весь объем средостения.
  • Гиперфракционный режим – это два и более сеанса облучения в сутки в течение 2-3 недель.
  • Хирургическая резекция с адъювантной химиотерапией для пациентов с 1-й стадией.
    При правильном и полном лечении локализованной формы МРЛ в 50% случаев достигается стойкая ремиссия.

При обширной стадии МРЛ основным методом является комбинированная химиотерапия. Наиболее эффективная схема – это EP (этопозид и препараты платины), могут быть использованы и другие комбинации.

  • Облучение применяется при метастазах в головной мозг, кости, надпочечники, а также как метод паллиативного лечения при сдавлении трахеи, верхней полой вены.
  • При положительном эффекте от химиотерапии проводится профилактическое краниальное облучение, оно снижает частоту метастазов в головной мозг на 70%. Суммарная доза – 25 Гр (10 сеансов по 2,5 Гр).
  • Если после одного-двух курсов химиотерапии опухоль продолжает прогрессировать, продолжать ее нецелесообразно, пациенту рекомендуется только симптоматическое лечение.

Антибиотики при раке легкого

У больных раком легкого отмечается снижение местного и общего иммунитета, вследствие чего на измененной легочной ткани довольно легко может возникнуть бактериальное воспаление – пневмония, которая осложняет течение заболевания. На этапе лечения цитостатиками и облучением также возможна активация любой инфекции, даже условно-патогенная флора может вызвать тяжелое осложнение.

Поэтому антибиотики при раке легкого применяются довольно широко. Назначать их желательно с учетом бактериологического исследования микрофлоры.

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение применяется на любых стадиях рака легкого, но на терминальном этапе оно становится основным и называется паллиативным. Такое лечение направлено на облегчение симптомов заболевания, улучшения качества жизни пациента.

  • Облегчение кашля. Кашель при раке легкого может быть сухим надсадным (он обусловлен раздражением бронхов растущей опухолью) и влажным (при сопутствующем воспалении бронхов или легочной ткани). При сухом кашле применяются противокашлевые средства (кодеин), при влажном – отхаркивающие. Облегчают кашель также теплое питье и ингаляции с минеральной водой и бронхолитическими средствами через небулайзер.
  • Уменьшение одышки. С этой целью применяются препараты эуфиллина, ингаляции бронхолитиков (сальбутамола, беродуала), кортикостероидные гормоны (беклометазон, дексаметазон, преднизолон и другие).
  • Оксигенотерапия (ингаляция дыхательной смеси, обогащенной кислородом). Уменьшает одышку и симптомы гипоксии (слабость, головокружение, сонливость). С помощью концентраторов кислорода оксигенотерапию можно осуществлять и дома.
  • Эффективное обезболивание. Пациент не должен испытывать боль. Анальгетики назначаются по схеме усиления препарата и увеличения дозы, в зависимости от их эффекта. Начинают с нестероидных противовоспалительных средств и ненаркотических анальгетиков, затем возможно применение слабых опиатов (трамадол), и постепенно переходят к наркотическим препаратам (промедол, омнопон, морфин). Обезболивающие группы морфина обладают также противокашлевым эффектом.
  • Удаление жидкости из плевральной полости. Рак легкого часто сопровождается выпотным плевритом. Это утяжеляет состояние больного, усугубляет одышку. Жидкость удаляют путем торакоцентеза – прокола грудной стенки. Для уменьшения скорости повторного накопления жидкости применяют мочегонные препараты.
  • Дезинтоксикационная терапия. Для уменьшения выраженности интоксикации (тошноты, слабости, лихорадки) проводят инфузионную поддержку солевыми растворами, глюкозы, метаболических и сосудистых препаратов.
    Кровоостанавливающие средства при кровотечении и кровохарканье.
  • Противорвотные лекарства.
  • Транквилизаторы и нейролептики. Они усиливают действие анальгетиков, уменьшают субъективное ощущение одышки, снимают тревогу, улучшают сон.

Заключение

Рак легкого – заболевание в большинстве случаев с неблагоприятным прогнозом. Однако лечить его можно на любой стадии. Целью может быть как полное выздоровление, так и замедление прогрессирования процесса, облегчение симптомов и улучшение качества жизни, как при любом хроническом заболевании.

Читайте также: