Предоперационная терапия при раке прямо


В настоящее время колоректальный рак является одной из ведущих патологий в структуре онкологической заболеваемости и смертности как в России, так и во всем мире 3. Среди всех злокачественных опухолей колоректальный рак занимает третье место в мире по частоте. В 2015 г. в России был выявлен 589 341 случай злокачественных новообразований, из которых 270 046 у пациентов мужского пола и 319 335 – у женского. В сравнении с 2014 г. прирост данного показателя составил 4,0%. Распространенность рака прямой кишки в России с 2005 по 2015 г. увеличилась с 70,5 до 101,8. При этом, по статистическим данным, летальность больных раком прямой кишки с 2005 по 2015 г. снизилась с 31,7 до 23,8%. Однако показатель запущенности (в поздних стадиях III, IV) при диагностике новообразований визуальных локализаций один из самых высоких при раке прямой кишки – 46,8% [4].

Основным методом лечения рака прямой кишки является хирургический, который может дополняться химиотерапевтическим и лучевым методом. В большинстве промышленно развитых стран при раке прямой кишки хирургическое вмешательство в качестве самостоятельного вида радикального лечения используется чаще, а именно в 54,7% наблюдений. Комбинированный или комплексный метод лечения используется реже, в 41,3% случаев 6.

Значительная положительная динамика результатов лечения больных колоректальным раком в последние десятилетия связана, прежде всего, с усовершенствованием методов хирургического лечения, разработкой и широким применением при выполнении оперативных вмешательств радикального объёма принципиальной хирургической техники тотальной мезоректумэктомии (TMЭ), а также активным внедрением использования лучевой и химиотерапии в качестве дополнения к операции. В 1982 году Heald и соавт. продемонстрировали лучший онкологический результат, используя ТМЭ, что привело к локальным показателям рецидива ниже 5-10%, в настоящее время эта методика стала стандартным хирургическим подходом для лечения рака прямой кишки [7; 8].

На современном этапе при раке прямой кишки в клинической практике достаточно широко применяют различные способы и варианты лучевой терапии, как предоперационные, так и послеоперационные схемы лечения. В целом применение лучевой терапии позволяет в 2 раза уменьшить число местных рецидивов рака прямой кишки после хирургического вмешательства. Частота таковых рецидивов, без проведения радиотерапии, составляет 15-30%. По сообщениям многих авторов, проведение хирургического вмешательства радикального объёма после проведения предоперационного курса лучевой терапии способствует уменьшению частоты местных рецидивов и увеличению количества сфинктеросохраняющих операций [9]. Проведение предоперационной лучевой терапии в сочетании с химиотерапией стало стандартом лечения рака прямой кишки в странах Европы и в России, поскольку в исследованиях такие схемы лечения продемонстрировали высокие показатели эффективности и менее выраженные проявления токсичности в сравнении со схемами, предусматривающими послеослеоперационное облучение. Неоадъювантное лучевое лечение позволило в 2 раза сократить частоту рецидивов в течение 5 лет наблюдения при раке прямой кишки, с 10,9 до 5,6%, а также увеличить число сфинктеросохраняющих операций [3; 10-12]. Адъювантная терапия при раке толстой кишки более сфокусирована на воздействии на отдаленные метастазы, в связи с тем что данное заболевание характеризуется более низкими показателями местного рецидива. Напротив, неоадъювантная терапия рака прямой кишки стадии II или стадии III часто включает в себя местное лечение, поскольку риск рецидива в данном случае является относительно высоким. Этот риск связан с непосредственной близостью прямой кишки к тазовым структурам и органам, отсутствием серозной оболочки, окружающей прямую кишку, что делает весьма вероятным распространение злокачественного процесса на соседние органы, а также техническими трудностями, связанными с ограниченными возможностями получения широкого хирургического поля при резекционных вмешательствах [13].

В сравнении с послеоперационной, предоперационная лучевая терапия при злокачественных опухолях прямой кишки имеет ряд преимуществ. Во-первых, после воздействия облучения отмечается выраженная девитализация клеток опухоли, которая значительно снижает вероятность их интраоперационной диссеминации. Во-вторых, до оперативного лечения клетки опухоли более оксигенированы и более чувствительны к облучению, чем после операции, так как выполнение последней неизбежно связано с пересечением крупных кровеносных сосудов, участвующих в том числе и в кровоснабжении непосредственно опухоли. В-третьих, достижение регрессии размеров опухоли, в том числе и за счёт уменьшения выраженности воспалительных изменений в прямой кишке и параректальной жировой клетчатке, позволяет увеличить техническую возможность выполнения сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств на прямой кишке. Немаловажно, что проведение предоперационной лучевой терапии исключает лучевое повреждение тонкой кишки, которая часто фиксируется в малом тазу после оперативного вмешательства. Наконец, при проведении неоадъювантной лучевой терапии воздействию облучения не подвергаются фрагменты кишечной трубки, участвующие в формировании межкишечного соустья, поскольку облученная ткань подвергается резекции, в то время как в случае использования схем послеоперационной лучевой терапии в зону воздействия неизбежно попадает анастомоз 14.

Большое число рандомизированных европейских исследований доказало клиническую эффективность предоперационной лучевой терапии в лечении рака прямой кишки. Так, в исследовании EORTC частота местных рецидивов при применении предоперационной лучевой терапии составила 14%, в случае ее отсутствия – 28% (р=0,003). В Стокгольмском исследовании SRCSG, помимо снижения частоты рецидивов на 14% (р

Лучевая терапия (ЛТ, радиотерапия) – это вид лечения, при котором используется излучение высокой энергии для уничтожения злокачественных клеток.

Принцип метода основан на том, что раковые структуры более чувствительны к ионизирующему воздействию, чем здоровые. Радиация вызывает повреждение ДНК клеток, в результате деление их прекращается. Опухоль при этом уменьшается в размерах, в идеале можно добиться ее полного исчезновения.

Для лечения рака могут быть использованы различные типы излучений: рентгеновские лучи, гамма-лучи и заряженные частицы.

Почти две трети онкологических пациентов нуждаются в радиотерапии. При некоторых локализациях злокачественных опухолей она применяется более широко, при других – менее.

Лучевая терапия при раке прямой кишки убедительно доказала свою эффективность, это второй по значимости метод лечения после хирургического. Комбинированное воздействие с применением операции, лучевой и химиолучевой терапии позволяет повысить пятилетнюю выживаемость у таких пациентов до 60-70%.

По способу воздействия различают:

  • Дистанционную лучевую терапию (ДЛТ). Облучение опухоли при этом производится без соприкосновения с телом пациента, направленным пучком с помощью специальных установок (линейных ускорителей).
  • Внутриполостную радиотерапию. При этом методе источник подводится непосредственно к опухоли или же помещается в саму злокачественную ткань.


По отношению к хирургическому вмешательству выделяют: предоперационную (неоадъювантную) и послеоперационную (адъювантную) радиотерапию.

  • Лучевая терапия перед операцией проводится с целью уменьшения размеров опухоли и снижение риска рецидивов, расширяет возможности для проведения сфинктеросохраняющих вмешательств.
  • Послеоперационное облучение увеличивает шансы на безрецидивное течение после радикальной операции, а также повышает продолжительность жизни при нерадикальных операциях.

По достигаемой цели ЛТ делится на лечебную и паллиативную.

  • Задача лечебной лучевой терапии: в рамках комплексного воздействие на опухоль уничтожить оставшиеся после операции раковые клетки в самой прямой кишке, в окружающей клетчатке, а также в регионарных лимфоузлах.
  • Паллиативное облучение призвано уменьшить размеры новообразования, устранить опухолевый стеноз, улучшить качество жизни при неоперабельности или при наличии противопоказаний для операции.

Показания

Формируются после тщательного обследования, определения клинической стадии, а также гистологической структуры опухоли, места ее расположения, общего состояния больного.

  • При 1-й ст. рака прямой кишки проводится радикальная операция, облучение обычно не требуется.
  • При 2-й стадии карциномы, расположенной в верхнеампулярном отделе прямой кишки проводится радикальная операция и адъювантная лучевая или химиолучевая терапия (если имеются сомнения в радикализме операции).
  • При 2-3 стадиях рака, расположенном в анальном и нижнеампулярном отделах, проводится предоперационная и послеоперационная лучевая (химиолучевая) терапия.
  • При 4-й стадии рака прямой кишки ЛТ используется или как самостоятельный метод, или как дополнение к паллиативной операции.

Подготовка к процедуре

Если определены показания к лучевой терапии, пациент направляется к радиологу. Этот специалист еще раз тщательно анализирует показания и противопоказания к лечению.

Противопоказаниями являются все острые заболевания, лихорадочное состояние, выраженное снижение в крови лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, кахексия, тяжелые сопутствующие заболевания, воспалительные поражения кожи.

В ряде случаев после некоторой подготовки противопоказания снимаются (например, при анемии возможно переливание крови).

Для того, чтобы эффект от радиотерапии был максимальным, необходимо точно определить границы опухоли. Такой этап подготовки называется визуализацией. Раньше для этих целей применяли рентген (проводили послойные снимки с контрастированием). Сейчас для визуализации опухоли используется в основном компьютерная томография, реже – МРТ или ПЭТ-КТ.

Проводится исследование нужной области в трех измерениях, полученные снимки заносятся в специальную программу для точного расчета направления облучающего фактора.


Важно, чтобы положение тела пациента в момент исследования и облучения было идентичным. Для точности на теле пациента оставляются маркировочные метки.

Также радиолог рассчитывает дозу, необходимую для воздействия на конкретную опухоль. Единицей измерения является Грей (Гр). Суммарную дозу разбивают на фракции для того, чтобы минимизировать риск повреждения здоровых клеток.

На основании полученных снимков и заданий облучения компьютерная система планирования определяет его параметры – энергию, размеры, направление и количество пучков и т.д.

Если планируется неоадъювантное облучение с целью проведения в дальнейшем сфинктеросохраняющей операции, онкологи могут выполнить временное формирование сигмостомы (противоестественного заднего прохода для отведения каловых масс не через прямую кишку).

Техника процедуры

В настоящее время наиболее часто при ЛТ рака прямой кишки применяется дистанционная трехмерная конформная радиотерапия (3D-CRT). При этом методе моделируется зона облучения, с максимальной точностью повторяющая форму опухоли.

Лечение проводится в отделении радиологии. Используются гамма-терапевтические установки или линейные ускорители. Применяется подвижный режим облучения (аппарат вращается вокруг стола) или неподвижный с четырех полей.

Во время сеанса пациент должен находиться в одном положении и не двигаться. Для этого используют различные фиксаторы, вакуумные матрасы. Каждый сеанс длится в среднем около 10 — 15 минут. Боли или дискомфорта при этом пациент не испытывает.

При предоперационном лечении облучению подвергается не только сама опухоль, но и область не менее 4-5 см выше и ниже ее границ, а также клетчатка малого таза. Суммарные очаговые дозы (СОД) колеблются от 20 до 50 Гр. Существуют два основных режима:

  1. Ежедневное облучение в дозе 2 Гр до суммарной в 40-45 Гр в течение 4-5 недель.
  2. Облучение в на протяжение 5 дней по 5 Гр до СОД 25 Гр.

Оперативное лечение выполняют через 3-4 недели, что обусловлено развитием отсроченного лечебного воздействия. У пожилых пациентов возможен более пролонгированный интервал (4-6 недель).

Послеоперационная ЛТ проводится после полного заживления раны, в течение 2-3 недель. Применяется режим среднего фракционирования (разовая доза 2 Гр, 5 дней в неделю, СОД – 40-60 Гр). Облучается ложе удаленной опухоли и зона регионарного метастазирования.

В большинстве случаев лучевая терапия сочетается с химиотерапией.

Внутриполостная радиотерапия при раке прямой кишки выполняется реже, чаще в комбинации с дистанционной. Есть сообщения о применении облучения как единственного метода при ранних поверхностных формах карциномы.

При инвазии рака в окружающие ткани и органы радикальную операцию провести нельзя. В этом случае лучевое лечение иногда является единственным способом облегчить страдания больного. Паллиативное облучение способно уменьшить размеры опухоли, замедлить ее рост, ослабить тягостные симптомы, а в ряде случаев перевести новообразование в разряд операбельных.

Осложнения

К сожалению, ионизирующее облучение убивает не только раковые клетки, но и наносит вред здоровым. Поэтому довольно часто развиваются побочные эффекты. Спрогнозировать их у конкретного пациента сложно.

Возможные негативные последствия лучевой терапии при раке прямой кишки:

  • тошнота, рвота;
  • потеря аппетита;
  • диарея;
  • поражение кожи в зоне облучения;
  • нарушение мочеиспускания;
  • развитие лучевого цистита;
  • сухость слизистой влагалища;
  • бесплодие.

Большинство этих побочных эффектов легко поддаются коррекции и проходят со временем. Вторичный рак, индуцированный излучением, относится к отсроченным осложнениям и развивается примерно через 10 лет.

Для уменьшения нежелательных последствий радиотерапии рекомендовано частое дробное питание. Не рекомендуются острые, соленые, копченые блюда. Ограничивается потребление сахара, цельного молока. В диете должно быть достаточно белковых продуктов (мясо, рыба, яйца, творог, сыр). Пить нужно не менее 2 литров жидкости в сутки.

Тошноту и диарею лечат противорвотными препаратами (чаще всего блокаторами дофаминовых рецепторов).

С побочными реакциями приходится смириться, как с меньшим злом. Реабилитация и восстановление после облучения занимает несколько месяцев, иногда – до года.

Прогноз

ЛТ как часть комбинированного лечения значительно улучшает прогноз при раке прямой кишки, что доказано многоцентровыми исследованиями. При сравнении результатов лечения с облучением установлено безрецидивное течение у 58% больных (против 38% без применения радиотерапии). Общая пятилетняя выживаемость повышается до 60% (против 48%).

Лучевая терапия в настоящее время входит в стандарты лечения больных раком прямой кишки 2-й, 3-й и 4-й стадий.

Радиология – одна из наиболее быстро развивающихся отраслей медицины, в практику внедряются новейшие методы, которые позволяют лечить опухоли с максимальной точностью и с минимумом побочных эффектов.


  • Необходимый объем исследований
  • Противопоказания к химиотерапии
  • Показания к химиотерапии
  • Лечение рака прямой кишки по стадиям
  • Виды химиотерапии
  • Таргетная терапия при раке прямой кишки
  • Осложнения и методы их предотвращения

Хотя ведущим методом лечения при раке прямой кишки является хирургическая операция, химиотерапия применяется в рамках комбинированного лечения при местнораспространенных и метастатических формах заболевания. Она преследует следующие цели:

  • Системное воздействие на опухоль с целью уничтожения/уменьшения метастазов, в том числе микрометастазов, которые могут пока никак не обнаруживаться.
  • Приостановить рост опухоли на максимальный период.
  • Перевести неоперабельные опухоли в резектабельное состояние для последующей попытки радикального удаления.

Долгое время для химиотерапевтического лечения рака прямой кишки применялся 5-фторурацил. Он и сегодня не утратил своей актуальности, но применяют его совместно с препаратами других групп:

  • Препараты платины третьего поколения — оксалиплатин.
  • Антагонисты пиримидинов — капецитабин.
  • Капмтотецины — иринотекан.

Необходимый объем исследований

Перед началом лечения необходимо установить стадию заболевания и тип злокачественного новообразования, поскольку от этого будет зависеть тактика ведения пациента. Необходимо проведение комплексного обследования, включающего в себя следующие процедуры:

  1. Тотальная колоноскопия, а при ее невозможности ректо- и сигмоскопия. Позволяют визуализировать опухоль, оценить риск развития осложнений (перфорация, кровотечение) и взять материал для гистологии. Без данных этого анализа не рекомендуется начинать планирование лечения.
  2. МРТ органов малого таза позволяет определить глубину инвазии опухоли и состояние регионарных лимфатических узлов. Данное исследование необходимо для планирования хирургического и химиолучевого лечения.
  3. КТ органов брюшной и грудной полости — поиск отдаленных метастазов.
  4. УЗИ брюшной полости, проводится с аналогичной целью.
  5. Определение уровня онкомаркеров СА 19-9 и РЭА. Необходимо для оценки эффективности лечения, контроля рецидива и прогрессирования заболевания.

Также полученный опухолевый материал подвергается иммуногистохимическому и молекулярно-генетическому исследованию для решения вопроса о необходимости назначения дополнительных таргетных препаратов.

Противопоказания к химиотерапии

  • Гиперчувствительность к химиопрепаратам.
  • Уровень лейкоцитов ниже 5*10 9 для 5ФУ и ниже 2 для оксалиплатина, количество тромбоцитов меньше 10*10 10 .
  • Печеночная и почечная недостаточность.
  • Сепсис и другие тяжелые системные инфекции.
  • Беременность. И кормление грудью.
  • Наличие периферической сенсорной нейропатии до начала химиотерапевтического лечения с помощью оксалиплатина.


Показания к химиотерапии

Химиотерапия проводится, когда необходимо решить следующие задачи:

  • Уменьшение объема опухоли на предоперационном этапе.
  • Уничтожение оставшихся злокачественных клеток после оперативного лечения, в том числе микрометастазов.
  • Приостановление роста злокачественного новообразования.
  • Снижение риска рецидива и прогрессирования рака прямой кишки.

Лечение рака прямой кишки по стадиям

При первой стадии рака прямой кишки проводятся органосохраняющие щадящие операции. Химиотерапия не показана.

При 2 стадии проводят хирургическое лечение в объеме резекции или экстирпации прямой кишки совместно с удалением параректальной клетчатки и регионарных лимфатических узлов. Если при последующем гистологическом исследовании обнаруживаются опухолевые клетки в краях отсечения и удаленных лимфатических узлах, лечение дополняют химиолучевой терапией с фторпиримидинами. Адъювантная (предоперационная) химиотерапия не показана.

Лечение рака прямой кишки 3 стадии начинается с адъювантной химиолучевой или лучевой терапии и только через 6-8 недель после окончания первого этапа решается вопрос о хирургической операции. При локализованных опухолях проводят радикальные операции. При изначально неоперабельных опухолях делается попытка радикального лечения, или проводят паллиативные операции, паллиативную химиотерапию или продолжают лучевую терапию.

Лечение 4 стадии рака прямой кишки будет зависеть от количества, размеров и места локализации отдаленных метастазов. При единичных резектабельных метастазах возможно проведение радикальной операции. В остальных случаях назначается химиотерапия и после нескольких курсов оценивается состояние опухоли и делается попытка ее удаления. Если это невозможно, проводят поддерживающее и симптоматическое лечение.

Виды химиотерапии

Адъювантная или профилактическая химиотерапия применяется после радикальной операции при местнораспространенных опухолях, а также при наличии регионарных метастазов. Продолжительность такого лечения должна составлять не менее 6 месяцев.

Минимальным вариантом адъювантной химиотерапии при раке прямой кишки являются схемы, включающие в себя фторпиримидины. В основном применяется схема клиники Мейо, которая предполагает применение лейковарина с фторурацилом. Препараты вводятся в течение 5 дней, после чего делают перерыв. Следующий курс начинают на 29 день. Также используются другие схемы лечения с увеличенным содержанием лейковарина и 5-фторурацина (Roswell Park, AIO, модификации LV5FU или De Gramont).

Оптимальным вариантом адъювантной химиотерапии является назначение оксалиплатина с фторпинимидинами по режимам FOLFOX (оксалиплатин, лейковарин, 5-фторурацил) или XELOX (оксалиплатин и капецитабин). Если на фоне данного лечения развиваются симптомы нейротоксичности, препараты платины отменяют и лечение продолжают монотерапией фторпиримидинами.

На этапе адъювантной химиотерапии таргетное лечение моноклональными антителами не проводится.

Неоадъювантная химиотерапия рака прямой кишки показана при лечении метастатических и диссеминированных форм заболевания. Хирургическое удаление метастазов существенно улучшает прогноз больных и увеличивает пятилетнюю выживаемость до 30-40%, а при радикальном удалении этот показатель увеличивается до 60%.

К сожалению, радикальные операции на 4 стадии можно провести лишь 10-20% больных, в остальных случаях процесс неоперабельный. Чтобы помочь таким пациентам, назначают неоадъювантную химиотерапию. Ее целью является повышение резектабельности опухоли и/или продление жизни больному. В рамках неоадъювантной химиотерапии используются комбинации FOLFOX, XELOX, FOLFIRI.

При изначально резектабельных опухолях используются следующие тактики:

  • Хирургическое удаление метастазов с последующей химиотерапией по режиму FOLFOX или XELOX.
  • Периоперационная химиотерапия. Сначала идет три месяца химиотерапии, затем удаление метастазов, а потом еще 3 месяца химии.

Если метастазы нерезектабельны, или потенциально резектабельны, проводится химиотерапия по режимам FOLFOX, XELOX, FOLFIRI (иринотекан, лейковарин, 5-ФУ) до перевода метастазов в резектабельное состояние. Если не выявлены мутации в гене RAS, к первым двум схемам возможно добавление таргетных анти-EGFR препаратов.

Также для улучшения качества лечения могут применяться следующие варианты:

  • Добавление к двухкомпонентных химиотерапевтическим схемам бевацизумаба (без учета мутации RAS).
  • Применение тройной комбинации FOLFOXIRI, в ряде случаев ее усиливают моноклональными антителами. Однако такой режим довольно токсичен и требует тщательного контроля.

Интенсивные курсы химиолучевой терапии (ХЛТ) могут стать альтернативой хирургической операции у пациентов с локализованной и местнораспространенной опухолью прямой кишки. Пока такое лечение не утверждено в протоколах, но ведутся клинические испытания (IWWD) направленные на изучение данного вопроса и расширение показаний для безоперационной терапии.


В настоящее время ХЛТ применяться в рамках комбинированного лечения, на дооперационном или послеоперационном этапе. Проводится дистанционная лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр до суммарной очаговой дозы на зону регионарных метастазов 44 Гр, на опухоль 50-60 Гр, в зависимости от локализации и степени распространения опухоли. Облучение проводится курсами по 5 дней с перерывом в 2 дня. Параллельно с этим проводится химиотерапия фторпиримидинами (монотерапия), или совместно с оксалиплатином.

Таргетная терапия при раке прямой кишки

Таргетная терапия — это лечение, основанное на воздействии на молекулярные мишени, которые играют ключевую роль в патогенезе злокачественного новообразования. Таких мишеней известно очень много. В рамках лечения рака прямой кишки наибольший интерес представляют ингибиторы эпидермального фактора роста EGFR и сосудистого фактора роста.

Рецепторы EGFR располагаются на клеточных мембранах и при контакте с эпидермальным фактором роста запускают каскад химических реакций, которые регулируют процессы клеточного роста и размножения. Если блокировать этот рецептор с помощью антител, передача сигнала станет невозможной, и процесс пролиферации остановится.

Такими блокаторами при лечении рака прямой кишки выступают два препарата: цетуксимаб и панитумумаб. Их назначение улучшает ответ опухоли на химиотерапию и увеличивает время до прогрессирования рака.

Однако такое лечение показано не всем. Например, при мутации в гене KRAS, в большом количестве начинают синтезироваться сигнальные молекулы, которые занимают промежуточное положение при передаче сигнала от рецептора EGFR до ядра, поэтом его блокирование не приведет к улучшению ситуации. Поэтому при наличии данной мутации, лечение антителами к EGFR не показано.

Второй мишенью является сосудистый фактор роста. Опухоль стимулирует рост кровеносных сосудов за счет выделения большого количества эндотелиального фактора роста. Бевацизумаб блокирует его и нарушает рост новых кровеносных сосудов, тем самым лишает опухоль полноценного питания и способности к гематогенному метастазированию.

Осложнения и методы их предотвращения

  1. Тошнота и рвота. Для предотвращения и купирования этих проявления назначаются различные антиэметики, например, дексаметазон, блокаторы серотонина и др.
  2. Диарея. Для восполнения жидкости назначается регидратационная терапия, для купирования диареи применяются препараты, действующие на моторную функцию кишечника (лоперамид, аттапульгит), для уменьшения болевого синдрома используются спазмолитики и анальгетики.
  3. Мукозит — специфическое воспаление полости рта. Для его устранения используются дезинфицирующие растворы местного действия, обволакивающие и ранозаживляющие средства, а также анальгетики.
  4. Миелотоксичность. При существенном угнетении кроветворения необходима коррекция доз цитостатиков.
  5. Дерматотоксичность, которая проявляется в виде очагов сыпи, гиперпигментации или зуда. Также может быть ладонно-подошвенный синдром, с покраснением, отеком и зудом кожи рук и стопы. При развитии такого осложнения требуется снижение дозы химиотерапевтических препаратов или их отмена.

Критериями эффективности химиотерапии является уменьшение размеров опухоли по данным объективного обследования: КТ, МРТ, УЗИ.

Манзер Аджлуни

Отдел радиационной онкологии, Система здравоохранения Генри Форда, г. Детройт, штат Мичиган, США

За последние 20 лет достигнуты определенные успехи в лечении рака прямой кишки. Признание того факта, что после чисто хирургического лечения II-й и III-й стадий частота неудач в местном контроле опухоли составляет 15-50%, привело к использованию дополнительной (адъювантной) лучевой терапии. Многочисленные проспективные рандомизированные исследования, проведенные многоцентровыми кооперативными группами, имели результатом практическое применение сочетанной адъювантной терапии, включающей лучевую терапию и использование химиопрепарата 5-фторурацила. В некоторых исследованиях были тщательно подобраны последовательность применения и дозы лучевой терапии и химиотерапии для достижения максимальной эффективности и для минимизации токсичности. Появление точных методов стадирования - эдоректальной сонографии и магнитно-резонансной томографии - позволило применять предоперационную терапию без излишнего облучения при ранней стадии болезни. Это привело к повышению частоты сохранения сфинктера и к меньшей частоте осложнений. Еще предстоит выяснить оптимальный порядок проведения дополнительной терапии.

В 1999 г. у 34 700 человек в Соединенных Штатах выявлен рак прямой кишки, что составляет приблизительно 37% всех случаев рака толстой кишки. Эта болезнь в тот год унесла жизни 8700 человек [1].

Хирургическая резекция является главным методом лечения данного злокачественного заболевания. Хирургическое удаление опухолей нижних отделов прямой кишки с адекватным отступом, особенно с радиальным отступом (вокруг опухоли), часто приводит к результатам, которые нельзя считать оптимальными, если опухоль прорастает всю толщу стенки [2, 3]. В отличие от верхних отделов прямой кишки и сигмы, откуда лимфа оттекает, главным образом, в нижние мезентериальные сосуды, которые легко поддаются хирургическим манипуляциям, дренаж от нижних отделов прямой кишки может идти и во внутренние подвздошные коллекторы, обычно не удаляемые при резекции. По этим причинам частота неудач местного контроля опухоли при ее локализации в средних и нижних отделах прямой кишки обычно выше, чем при локализациях в других отделах толстой кишки.

Частота местного рецидива после одной лишь хирургической резекции составляет 5-15% для стадии 1,15-30% для стадии II, и 30-50% для 111-й стадии аденокарциномы прямой кишки 4. Некоторые хирурги настаивают на применении более радикальной операции - тотальной мезоректальной эксцизии, что позволило бы уменьшить частоту местного контроля [7, 8]. Эта операция связана с более тяжелым послеоперационным периодом, и ее можно выполнять лишь при большом опыте в колоректальной хирургии. В Соединенных Штатах мезоректальная эксцизия редко применяется на уровне местных больниц.

С целью снижения частоты местных рецидивов и, в конечном итоге, увеличения выживаемости, в 1970-х - начале 1980-х гг. была разработана адъювантная лучевая терапия. В последние 20 лет споры велись вокруг проблемы: какую применять лучевую терапию - предоперационную (адъювантную) или постоперационную (нео-адъювантную). В Европе были склонны использовать предоперационное облучение, часто с таким фракционированием, которое в Соединенных Штатах считается неприемлемым. В США постоперационная лучевая терапия, часто сочетаемая с 5-фторурацилом (5-FU), стала золотым стандартом при лечении аденокарциномы нижних отделов прямой кишки II и III стадий.

Постоперационная (адъювантная) терапия

Главным преимуществом постоперационной адъювантной терапии - это знание о полном хирургическом стадировании. Такое лечение планируется для тех, кто может выиграть от адъювантной терапии (а именно, больные с II или III стадиями аденокарциномы). До появления сонографического метода, было довольно много ошибок при стадировании, что, кстати, представляет существенный минус предоперационной терапии. Другое преимущество постоперационной терапии состоит в том, что не происходит задержки с проведением хирургического вмешательства, которое является главным методом лечения.

Частота рецидивов в пределах таза после чисто хирургического лечения II или III стадии рака прямой кишки колеблется от 15 до 50%, в зависимости от конкретной стадии. В начале 1970-х годов характер развития рецидивов после резекции рака прямой кишки изучался в исследовании повторных операций, проведенном Университетом штата Миннесота [9]. В ходе этого исследования выявлено, что большинство локорегионарных рецидивов возникало в пресакральном пространстве, за которым по частоте рецидивов следовали зона анастомоза и задние отделы органов мочеполового тракта. Эти данные позволили разработать оптимальные поля облучения, которые стали стандартом для адъювантного лечения рака прямой кишки.

Постоперационная лучевая терапия получила широкое распространение в конце 1970-х - начале 1980-х гг. Ретроспективные обзорные исследования постоперационной лучевой терапии показали уменьшение частоты местных неудач, по сравнению с группами чисто хирургического лечения [10, II]. В последующие годы в ходе ряда проспективных рандомизированных исследований была определена роль системной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией (табл. 1). Эти многоцентровые исследования утвердили применение методик с использованием 5FU и прояснили вопрос о дозировках, особенно при параллельном применении облучения и 5FU.

Таблица 1. Проспективные рандомизированные исследования постоперационной адъювантной терапии рака прямой кишки.

Исследование

Лечение

Рецидивы и рост
локорегиональиых mts (%)

Выживаемость без
признаков болезни (%)

Общая
выживаемость (%)

Только операция
ЛТ
XT
ЛТ и ХТ
ЛТ

Knook с соавт. (NCCTG) [13]

ЛТ - лучевая терапия; XT - химиотерапия.

Первое из этих исследований было проведено Группой изучения гастроинтестинальных опухолей (GTSG) [12]. Больных со стадиями II и III, по рандомизации распределяли в одну из групп лечения: с применением чисто хирургического метода, с постоперационным облучением (40 Грей или 48 Грей), с постоперационной химиотерапией (болюс 5FU и метил-ломустин), с сочетанием химиотерапии и лучевой терапии. В этом исследовании было обнаружено статистически существенное повышение выживания без признаков болезни и местного контроля при сравнении сочетанной химиолучевой терапии с чисто хирургическим методом. При всех других сравнениях между 4-мя группами не выявлено статистически достоверных отличий. В другом исследовании, проведенном Северо-центральной группой противораковой терапии (NCCTG), больные со II или III стадиями заболевания, по рандомизации получали либо постоперационную лучевую терапию (45-50,4 Грей), либо сочетание химиотерапии (болюс 5FU и метил-ломустин) с лучевой терапией [13]. В этом исследовании продемонстрировано повышение частоты местного контроля (86,5% против 75%, Р=0,036), частоты выживания без признаков болезни (58% против 38%, Р=0,0016) и 5-летней общей выживаемости (58% против 48%, Р=0,025) в группе сочетанной терапии, по сравнению с группой с чисто лучевым постоперационным лечением.

В результате этих рандомизированных многоцентровых исследований конференция Национального ракового института (National Cancer Institute -NCI), по консенсусу в заявлении, опубликованном в 1990 г., рекомендовала рассматривать методику сочетанной терапии как стандарт пост-операционного адъювантного лечение больных II и III стадий рака прямой кишки [14].

В последующем исследования с кооперацией нескольких групп попытались определить оптимальные химиотерапевтические препараты и наилучшие способы введения этих препаратов. NCCTG провела рандомизированное исследование 4-х групп, поставив задачу оценить полезность лейкозогенного препарата метил-ломустина и сравнить применение длительных инфузий низких доз 5FU с болюсным введением 5FU [15]. Прибавление метил-ломустина к 5 FU не улучшало выживаемость или частоту местного контроля. Кроме того, статистически достоверно отмечалось снижение частоты рецидивов опухоли и увеличение выживаемости, когда 5FU вводился в виде длительных инфузий на протяжении курса лучевой терапии, по сравнению с болюсной инфузией, проводимой в три конкретных дня 1-й и 5-й недель лучевой терапии. Вопрос о полезности метил-ломустина ставился и в рандомизированном исследовании GTSG [16]. Как и в исследовании NCCTG прибавление метил-ломустина к постоперационному лечению рака прямой кишки не принесло какой-либо пользы.

Указанные два кооперативные исследования стимулировали проведение 2 последовательных межгрупповых работ, в ходе которых решался вопрос об оптимальной схеме химиотерапии, применяемой вместе с постоперационным облучением. Первой из этих 2-х работ было межгрупповое исследование INT-0114, в котором сравнивались схемы лечения с применением 5FU как монохимиотерапии, 5FU вместе с лейковорином, 5FU вместе с левамизолом и 5FU вместе с лейковорином и левамизолом [17]. Медианное значение срока динамического наблюдения составило 48 мес, и, по сравнению с применением 5 FU как монотерапии, не обнаружено преимуществ ни у одной из других схем лечения. Второй работой было исследование INT-0144, в ходе которого сравнивались, с одной стороны, длительные инфузии 5 FU в фазы до и после лучевой терапии в сочетании с дозой, вводимой одновременно с лучевой терапией, и, с другой стороны - болюсное введение 5FU в периоды без облучения. Это исследование недавно было завершено, и результаты вот-вот увидят свет.

Национальный проект хирургического лечения рака молочной железы с адъювантной терапией (NSABP) генерировал несколько другой подход к адъювантному лечению стадий II и III рака прямой кишки. В первом рандомизированном исследовании, проведенном соавторами этого проекта (NSABP R-01), изучались 3 группы, а именно - с постоперационное применение метил-ломустина вместе с онковином и 5FU (схема MOF) в сравнении с чисто лучевой терапией и отсутствием постоперационного лечения [18]. При этом обнаружено, что постоперационная химиотерапия MOF существенно улучшает 5-летние показатели — как выживаемость без признаков болезни, так и общую выживаемость. Однако, при анализе в подгруппах преимущество в выживаемости сохранялось за химиотерапией только в подгруппе мужчин моложе 65 лет (44% против 26%). Наоборот, у женщин отмечалось снижение выживаемости, если им применялась адъювантная химиотерапия (37% против 54%).

Предоперационная (неоадъювантная) терапия

Имеется несколько преимуществ такой терапии, которая может девитализировать клетки опухоли в параректальной ткани, тем самым понижая вероятность диссеминации жизнеспособных клеток во время резекции. Кроме того, до операции клетки опухоли, скорее всего, более оксигенированы, и, значит, более чувствительны к облучению, чем после операции. Другим преимуществом является достижение регрессии опухолей дистальных отделов прямой кишки, для которых отступ весьма ограничен, - тем самым, становится возможным выполнять больше сфинктер-сохраняющих операций.

Наконец, предоперационная лучевая терапия проводится до операции на брюшной полости, тем самым, уменьшается вероятность спаечной фиксации толстой кишки в полости таза, а, значит, понижается вероятность и тяжесть лучевого повреждения толстой кишки. До появления более точных визуализирующих методик, таких как эндоректальная сонография и МР-томография, существенным недостатком предоперационной терапии была опасность излишнего облучения при неадекватном стадировании. Но сейчас у нас есть возможность лучше, чем прежде, выявлять тех больных, которые могут получить пользу от дополнительного лечения, и предоперационная терапия постепенно получает признание в Соединенных Штатах.

В то время, как в Соединенных Штатах изучалась постоперационная терапия, в Европе исследования фокусировались на применении предоперационной лучевой терапии, обычно без применения системной терапии. Основное отличие между этими исследованиями и американским подходом к адъювантной терапии рака прямой кишки, - это включение опухолей I стадии в европейские исследования по адъювантной терапии. Кроме того, европейские схемы лучевой терапии отличаются от американских меньшей длительностью и большей интенсивностью облучения.

В серии европейских рандомизированных исследований сравнивалось предоперационное применение лучевой терапии с чисто хирургическим лечением (табл. 2). Европейская организация по изучению и терапии рака (EORTC) сравнила 34,5 Грей облучения за 15 фракций с чисто хирургическим лечением. Хотя при этом не отмечено влияния на выживаемость, но местный контроль был существенно лучше в группе неоадъювантной терапии (86% против 72%, Р=0,003) [20]. В 2-х шведских рандомизированных исследованиях изучались интенсивные короткие курсы предоперационного облучения [6, 21]. При этом, как и в исследовании EORTC, выявлено статистически достоверное улучшение местного контроля, и, к тому же, определялось повышение выживаемости без признаков болезни, а в одном из этих шведских исследований зафиксировано и повышение общей выживаемости. Сходные результаты дала работа Рабочего объединения по раку прямой кишки MRC, в которой, на основании данных, собранных в Британии, предоперационная лучевая терапия сравнивалась с отсутствием нео-адъювантной терапии. Особенностями этого исследования было включение только местно-распространенных опухолей и облучение в дозе 40 Грей за 20 фракций, причем такое облучение приближено к вариантам фракционирования, применяемым в Соединенных Штатах. В данной работе в группе предоперационной терапии обнаружена высокая степень местного контроля, а также увеличение выживаемости без признаков болезни и уменьшение отдаленного метастазирования [22].

Таблица 2. Проспективные рандомизированные исследования предоперационной неоадъювантной терапии рака прямой кишки.

Исследование

Лечение

Рецидивы и рост
локорегиональных mts (%)

Выживаемость без
признаков болезни (%)

Читайте также: