Новые лекарства для лечения фолликулярных лимфом
14 сентября FDA одобрило новый препарат для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), у которых заболевание спрогрессировало после двух линий предыдущего лечения. Это - копанлисиб (copanlisib, Aliqopa®) - новый ингибитор фермента PI3K, разработанный компанией Bayer AG.
Фолликулярная лимфома – это одна из индолентных (то есть медленно развивающихся) форм неходжкинской лимфомы (NHL), на которые приходится 85% от всех лимфом. В США ежегодно диагностируют около 70 тысяч новых случаев NHL, из которых 20% — это фолликулярные лимфомы.
В основе ФЛ лежит накопление (преимущественно в лимфатических узлах) злокачественных клеток В-лимфатического происхождения. В результате спонтанных мутаций, воздействий вирусов или каких-то иных причин, лимфоциты приобретают способность бесконтрольной пролиферации, выживанию и устойчивости к апоптозу.
Способность эта, по крайней мере, отчасти связаны с функционированием механизма В-клеточного рецептора, той самой молекулы, при помощи которой лимфоцит связывается со специфичными для него антигенами.
Механизм В-клеточного рецептора нужен не только для активации и созревания В-лимфоцита, и исполнения его иммунных функций, но и для выживания клетки. Этот механизм состоит из собственно В-клеточного рецептора, состоящего из внеклеточного, трансмембранного и внутриклекточного домена и из системы внутриклеточных молекул-мессенджеров (или медиаторов), которые транслируют активацию рецептора в ядро, включая там механизмы, ответственные за выживание и размножение.
Злокачественный В-лимфоцит узурпирует эти механизмы в свою пользу и начинает размножаться бесконтрольно. Среди этих молекул-мессенджеров есть две, ставшие недавно мишенями для новых таргетных препаратов:
фосфоинозитол-3-киназа (PI3K) и
тирозинкиназа Брутона (BTK)
В основу ускоренного одобрения FDA легли результаты первой части исследования NCT01660451 (CHRONOS-1), опубликованные в Annals of oncology в начале этого лета. Это было открытое неконтролируемое исследование II фазы, изучившее эффективность и безопасность копанлисиба у пациентов с агрессивными и индолентными формами NHL, спрогрессировавших после как минимум двух линий стандартного лечения.
В первую часть исследования были включены 33 пациента с индолентными лимфомами (в том числе 48.5% с фолликулярной) и 30 пациентов с агрессивными формами. Медианный возраст участников составил 54.5 года в индолентной когорте. Медианное количество линий терапии до включения в исследования было 4 (от 2 до 10).
Медианная длительность лечения копанлисибом в индолентной когорте была 22.7 недель или 5.7 циклов, что составило 15 внутривенных инфузий препарата.
Общая частота ответа на лечение (Overall Response Rate; ORR) в индолентной когорте составила 43.8%.
У 20% пациентов с фолликулярной лимфомой был достигнут либо полный ответ (complete response), либо неподтвержденный полный ответ (unconfirmed complete response). Еще у 20% был достигнут частичный ответ (partial response).
Медианное время до развития ответа в индолентной когорте составило 52 дня, а медианное безрецидивная выживаемость (progression-free survival; PFS) – 294 дня или почти 10 месяцев.
Самыми частыми нежелательными событиями) были гипергликемия – 59.5%, гипертензия – 54.8%, слабость – 48.8%, диарея – 40.5%.
Первая линия лечения пациентов с NHL вообще и индолентных в частности – это анти-CD20 терапия, прежде всего, на основе ритуксимаба или его биоаналогов. После прогрессии выбор идет между повтором анти-CD20 режима (с модификациями), иммуномодуляторами, алкилирующими агентами или (теперь) таргетными препаратами против В-клеточного рецептора.
Исследование CHRONOS-1 показало, что ингибитор PI3K копанлисиб обладает эффективностью у сильно предлеченных пациентов с фолликулярной лимфомой. Препарат оказался относительно безопасным – основные TEAE носили временный характер. Однако, лечение копанлисибом потребует от врачей внимания, особенно в отношении гипергликемии и артериальной гипертензии.
В ближайшее время копанлисиб начнет поступать в практику врачей США. На рынке сегодня существуют уже по крайней мере два препарата против этих мишеней: Idelalisib (Zydelig®), производства Gilead, и Ibrutinib (Imbruvica®), производства Pharmacyclics.
Разработка российской информационной системы клинических исследований противоопухолевых препаратов с применением технологии блокчейн ведется консорциумом во главе с Национальным медицинским исследовательским центром онкологии им.
На сегодняшний день протонная терапия рака уступает другим видам лучевой терапии из-за дороговизны оборудования и лечения. Авторы статьи в журнале Nature - Томас Р. Бортфельд и Джей С. Леффлер - считают, что существует 3 способа сделать протонную терапию доступной – это уменьшение габаритов ускорителей, разработка новых технологий для точного наведения протонных лучей и увеличение числа…
Компания TG Therapeutic объявила о результатах III фазы клинического исследования GENUINE (NCT02301156), в котором оценивалась эффективность комбинации ублитуксимаба (ublituximab, TG-1101) и ибрутиниба (ibrutinib, Imbruvica) по сравнению с монотерапией только ибрутинибом у…
В журнале The Lancet опубликованы убедительные результаты клинических исследований регорафениба (regorafenib, Стиварга) в терапии прогрессирующей гепатоклеточной карциномы .
Немецкая химическая и фармацевтическая компания Bayer планирует продолжать локализацию производства в России, в рамках которой не исключен выпуск препаратов для борьбы с онкологическими заболеваниями, сообщил журналистам генеральный представитель Bayer в странах СНГ, глава ЗАО…
Лимфомы поддаются терапии значительно лучше многих других опухолей. Многие варианты лимфом можно вылечить совсем. Однако в некоторых случаях болезнь после стандартного лечения возвращается (рецидив) или является устойчивой к лечению (рефрактерной).
Показать полностью…
Если вы или ваш любимый человек столкнулись с подобными сложными обстоятельствами, добро пожаловать!
Эта группа создана для тех, кому не посчастливилось вылечиться сразу же и необходимо применять более агрессивную терапию или искать клинические исследования с новейшими лекарствами для победы над болезнью.
В группе вы найдете советы о том, как пройти лечение лимфомы максимально эффективно, найти клинику для лечения и подходящее клиническое исследование, если оно необходимо, как снизить проявления побочных действий лекарств, улучшить свое самочувствие и восстановиться после пройденной терапии.
В нашей группе мы решили открыть удобный чат для тех, кто готовится пройти или уже прошел аллогенную трансплантацию костного мозга.
Чат создан для оказания поддержки друг другу, поиска необходимой информации и специалистов.
Показать полностью…
Для того, чтобы вы были добавлены в приватный чат, вам нужно написать о себе в сообщения группы:
- Имя;
- Город;
- Диагноз и пройденное лечение;
- Клинику, в которой проходите, будете проходить или уже прошли лечение и на каком этапе находитесь в данный момент.
- Все записи
- Записи сообщества
- Поиск
Данные положения призваны значительно повысить доступность и качество необходимой онкологической помощи для многих онкологических пациентов.
В состав международной исследовательской группы вошли крупнейшие научно-исследовательские институты России и США — Институт биоорганической химии им. Шемякина и Овчинникова (ИБХ РАН) и Институт Скриппс (Scripps Research, Сан Диего, Калифорния).
Начальная стадия клинических исследований включает в себя предварительную оценку и уточнение процесса распознавания клеток-мишеней, скрининга и определения базовых характеристик применения XCART в реальных клинических условиях. На этом этапе будет проведен набор пациентов, прежде всего со злокачественными B-клеточными лимфомами, для получения образцов опухоли, определения молекулярно-генетического профиля опухоли каждого пациента и настройки интерфейса XCART с учетом выявленных особенностей. План проведения клинического исследования 1 фазы также может быть расширен за счет включения разработки производственных процессов для получения аутологичных (собственных) Т-клеток от данных пациентов.
Хорошая новость для жителей г. Москва.
Он отметил, что в 99% случаев исследования ПЭТ/КТ проводятся для пациентов с онкологическими заболеваниями. Максим Смолярчук уточнил, что исследования и заключения стали доступны в сервисе ЕРИС/ЕМИАС и для врачей клинических специальностей. Это позволяет клиницистам лучше понять локализацию злокачественных образований и помогает эффективнее принимать решения о дальнейшей тактике лечения, а также подбирать локализации для взятия биопсии. Также важна возможность просмотра исследований в динамике для оценки эффективности лечения.
AUTO3: двойная CAR-T-терапия, новые данные о прогрессе в исследовании ALEXANDER.
Британская компания Autolus Therapeutics, разрабатывающая T-клеточную терапию AUTO3, экспрессирующую сразу два химерных антигенных рецептора (CAR), независимо нацеленных на CD19 и CD22, объявила на конференции ASCO20 о новых данных исследования ALEXANDER.
Показать полностью…
В этом исследовании фазы 1/2 оценивалась безопасность и эффективность AUTO3 с последующим введением 3 доз пембролизумаба для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой (ДБККЛ).
При точке отсечения данных 27 апреля 2020 г., 23 пациента в КИ были оценены на безопасность и эффективность с минимальным периодом наблюдения 28 дней. AUTO3 переносилась хорошо, ни у одного пациента не было токсичности, ограничивающей дозу, и не было случаев смерти, связанных с лечением.
При дозе AUTO3 ≥ 150 х 10^6 клеток в двух режимах дозирования пембролизумаба: однократная доза пембролизумаба в день минус 1 (D-1) или три дозы пембролизумаба, начиная с 14-го дня, ни у одного пациента не было синдрома высвобождения цитокинов 3-го или более высокого уровня и никто из пациентов не испытывал никаких признаков нейротоксичности. В этих дозах 11 из 16 пациентов достигли полного или частичного ответа (69%), и 9 из 16 достигли полного ответа (56%). При этом все полные ответы были устойчивыми и продолжались при среднем наблюдении 3 месяца (от 1 до 12 месяцев). Кроме того, в рекомендованном диапазоне доз для 2 фазы КИ 150–450 × 10^6 клеток с пембролизумабом D-1 6 из 8 пациентов достигли полного или частичного ответа (75%), а 5 из 8 пациентов достигли полного ответа (63%).
КИ второй фазы ожидается во второй половине 2020 года.
От всей группы сердечно поздравляем Вас с этим праздничным днем!
Благодарим вас за милосердие и участие в судьбах пациентов, умение вселять уверенность и надежду на успешное лечение.
Желаем вам профессионального роста, счастья, благополучия и удачи!
Отделение трансплантации костного мозга (ТКМ) открылось в городской клинической больнице № 52 в Щукино в СЗАО. Отделение предназначено для оказания специализированной медицинской помощи пациентам с онкогематологическими заболеваниями, нуждающимся в трансплантации костного мозга/гемопоэтических стволовых клеток крови.
Показать полностью…
Ибрутиниб может быть эффективен при классической рецидивирующей лимфоме Ходжкина после аллогенной трансплантации стволовых клеток и его активность не зависит от экспрессии опухолью БТК.
Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) является заболеванием с высоким процентом излечения;
Показать полностью… однако подгруппа пациентов с рецидивом после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток (аутоТГСК) и неэффективности новых агентов [таких как брентуксимаб-ведотин и ингибиторы контрольных точек ] имеет плохой прогноз. Инновационные стратегии необходимы для улучшения результатов для этой группы пациентов высокого риска.
Ибрутиниб является пероральным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (БТК), одобренным для пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом мантийноклеточной лимфомой, лимфомой маргинальной зоны, макроглобулинемией Вальденстрема, а также может использоваться для лечения взрослых пациентов с хронической РТПХ. Доклинические исследования предполагают активность ибрутиниба при кЛХ.
В ретроспективный анализ было включено 7 пациентов с подтвержденным биопсией рецидивом кЛХ, которые прошли стандартную терапию и получали препарат ибрутиниб в дозе 420–560 мг один раз в день (на основе гематологических параметров). Ответы оценивались по стандартным критериям. Пять из семи пациентов (71%) имели аутоТГСК или аллоТГСК до ибрутиниба.
Три пациента получали ибрутиниб в дозе 420 мг один раз в день, а остальные пациенты получали дозу 560 мг один раз в день.
Четыре пациента (57%) ответили [три полных ремиссии (CR), одна частичная ремиссия (PR)]. Среднее время до ответа составило 2,9 месяца. Продолжительность ответа у двух пациентов, которые в конечном итоге прогрессировали, составил 2 и 5,5 месяцев. У оставшихся двух пациентов полная ремиссия продолжается (15+ и 3+ месяца).
Чтобы выяснить, была ли экспрессия BTK на кЛХ предиктором ответа на ибрутиниб, было проведено исследование архивных биопсий. Среди четырех ответивших пациентов после аллоТГСК архивная ткань была доступна у трех пациентов, и только у одного из них была выявлена экспрессия БТК на клетках Рида-Штернберга.
Таким образом, можно сделать вывод, что активность отдельного агента ибрутиниб в рецидиве кЛХ после аллоТГСК, по-видимому, не зависит от экспрессии БTK в опухолевых клетках. В настоящее время проводится исследование II фазы для оценки эффективности ибрутиниба у пациентов с р/р кЛХ (NCT02824029).
Химиотерапия при лимфоме — это спасение жизни, которую иными способами сохранить не удастся. Конечно лекарства не обещают 100% радикальности, как операция при раке, но вместе с облучением это единственно возможное и эффективное лечение. Проблема в том, что лимфомы способны изменяться, что обещает рецидивы и независимость от терапии.
- Как проходит химиотерапия при лимфоме
- Химиотерапия при лимфоме Ходжкина
- Химиотерапия при неходжкинских лимфомах
- Возможные осложнения после химиотерапии при лимфоме
- Методы химиотерапии при лимфоме
- Противопоказания к применению химиотерапии при лимфоме
- Препараты, применяемые при химиотерапии
- Рацион и диета при химиотерапии при лимфоме
- Прогнозы для пациентов
Как проходит химиотерапия при лимфоме
При подавляющем большинстве злокачественных лимфом или лимфосарком химиотерапия подаётся на первое-второе и на третье, при некоторых клеточных вариантах после первой линии дополняется лучевой терапией в скромных, по сравнению с раковыми заболеваниями, дозах.
Роль облучения — поддержка достигнутого результата и дополнение его позитивом. Сегодня полностью отошли от радикальной программы лучевой терапии, несколько десятилетий доминировавшей при лимфоме Ходжкина, отказавшись от профилактического облучения не поражённых опухоль лимфоколлекторов. Из профилактического — только введение цитостатиков в спинномозговую жидкость, уменьшающее вероятность злокачественного поражения головного мозга и его оболочек.
Сегодняшнее противоопухолевое лечение лимфом отобрало самые результативные комбинации, учитывающие иммуногистохимические характеристики злокачественных клеток. Для каждого прогностического варианта определено оптимальное число циклов, возраст больного и его хронические болезни уже не противопоказание для активного лечения, потому что созданы лекарственные комбинации на все случаи болезни, тем не менее, ограничения по применению цитостатиков включены в стандарты.
Химиотерапия используется всегда, когда в ней есть необходимость и нет абсолютных противопоказаний. На выборе схемы лечения сказываются не только клеточный вариант и прогностические характеристики лимфомы, распространённость болезни по данным ПЭТ-КТ, но и исходное состояние здоровья пациента.
Химиотерапия при лимфоме Ходжкина
Лимфома Ходжкина (или по-старому лимфогранулематоз) — одно из самых благоприятно текущих заболеваний лимфоидной ткани. Ходжкинская лимфома входит в ограниченное число болезней, излечиваемых только одной химиотерапией, но важная ремарка: диагностированная на ранней стадии и с признаками благоприятного течения. Прогноз ожидается малооблачным при небольшом поражении — не более двух групп лимфоузлов в верхней или нижней половине тела — по одну сторону диафрагмы, лучше без вовлечения лимфоузлов средостения и с исходными нормальными клиническими и биохимическими анализами крови.
Каждого пациента после первичного обследования относят к трём основным группам, по стандартам которых будет проводится противоопухолевое лечение, во всех случаях на первом этапе проводится химиотерапия, затем результат закрепляется трёхнедельным облучением зон поражения.
Число курсов зависит от исходного поражения и прогноза, в лучшем случае при лимфоме I-II стадии предложат от 2 до 4 циклов четырёхкомпонентной схемы. При том же объёме поражения, но худших прогностических факторах, потребуется 4-6 курсов. Для повышения результативности первых два цикла у сохранных молодых пациентов заменяют на 6-компонентную схему, затем проводят 2 стандартных ABVD и можно уходить на облучение.
Распространенные стадии не обещают хорошего прогноза, поэтому химиотерапия длительная и многокомпонентная. Причём сколько циклов потребуется — 6 или 8, определят по результатам первых 4 циклов: если опухоль полностью ушла и ПЭТ это покажет — предложат пройти только два цикла, затем назначается трёх-четырёхнедельное облучение. При незначительном эффекте — 8 циклов и лучевая терапия на пораженные лимфоузлы.
У пожилых пациентов, в популяции это каждый третий больной, лечение выбирается с учетом хронической патологии. Так у курильщиков и страдающих болезнями легких в комбинацию не включают блеомицетин, накапливающийся в легочной ткани и вызывающий специфическое воспаление. При сердечной патологии кардиотоксичные антрациклины заменяют на другие противоопухолевые антибиотики.
Лимфома Ходжкина чувствительна к множеству цитостатиков, что позволяет найти оптимальную комбинацию, вплоть до применения одного-единственного цитостатика.
Химиотерапия при неходжкинских лимфомах
Неходжкинские лимфомы представлены множеством морфологических видов, каждый с особенностями течения и лечения. Разберём самые частые варианты заболевания.
Самая благоприятная по течению фолликулярная лимфома встречается в каждом пятом случае злокачественных лимфом у взрослых. В самом начале процесса без явных признаков активности не всегда требуется безотлагательная химиотерапия, у некоторых пациентов прогноз настолько неплох, что можно ограничиться облучением лимфомы либо длительным наблюдением с тщательным мониторингом анализов и регулярным обследованием каждые 3 месяца.
Сразу ХТ начинается только при вовлечении в злокачественный процесс любых органов или при поражении не менее трёх лимфатических зон с размером узлов более 3 сантиметров, или при лихорадке с потливостью, или при плохих показателях крови.
Оптимальный режим — R-CHOP, сочетающий сравнительно мягкие в плане осложнений алкилирующие цитостатики с иммунным препаратом ритуксимабом. Это моноклональное антитело при начальном и прогностически благоприятном процессе используют без ХТ — в монорежиме внутривенно, подкожно каждые 8 недель в течение двух лет применяют для поддержания позитивного результата после завершения циклов.
Вопрос о высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга ставится при рецидиве или переходе фолликулярной лимфомы в более агрессивную, вероятность чего возрастает с течением времени, так через 10 лет переход в диффузную В-крупноклеточную лимфому отмечается у каждого шестого, а через 15 лет — у каждого второго. По истечении полутора десятилетий после первичного лечения частота рецидивов лимфомы сходит на нет.
У каждого третьего первичного пациента с лимфомой выявляют диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВКЛ), ежегодно её диагностируют только у пяти из каждых ста тысяч россиян.
Стандарт химиотерапии при неагрессивном варианте ДВКЛ, позволяющий 80% больных прожить дольше пятилетки — 6 циклов комбинации CHOP с ритуксимабом. При полном уничтожении новообразований в результате лекарственного воздействия, возможно подключение лучевой терапии в обычной для лимфом дозе 30-36 грей, а при остаточных опухолевых очагах дозу облучения доводят до 36-40 Грей.
Аналогичная комбинация цитостатиков с иммунным препаратом неважно работает при агрессивном варианте и большом распространении, поэтому химиотерапию усугубляют уменьшением интервалов между циклами R-CHOP или переводят на многокомпонентные комбинации.
При неблагоприятном прогнозе всем пациентам уже на первой линии проводится профилактика поражения головного мозга — введение высоких дох метотрексата и цитарабина в спинномозговую жидкость.
После завершения основной программы поддерживающая химиотерапия не проводится из-за не столь хорошей чувствительности опухолевых клеток к лекарствам. При рецидиве крупноклеточной лимфомы прибегают к комбинациям 2-й линии и трансплантации стволовых клеток крови после высокодозной ХТ.
Периферическая Т-клеточная лимфома — каждый четвёртый случай злокачественного поражения Т-клеточного ростка кроветворения или каждая шестая лимфома. Морфологически группа представлена разнообразными клеточными вариантами. Агрессивно текущее заболевание, как правило, вовлекает не только лимфатические узлы, но и другие органы.
В первой линии используют традиционный CHOP, но в редких случаях удается отказаться от ВДХТ с аутологичной трансплантацией клеток костного мозга. Некоторые виды лимфом благоприятного течения отзываются на облучение и L-аспарагиназу. При отсутствии эффекта лечение подбирается индивидуально.
Лимфомы одного названия предполагают множество различных морфологических вариантов заболевания, внутри групп клетки различаются ИГХ-характеристиками, предполагающими возможности индивидуального подбора противоопухолевого лечения, поэтому специалисты нашей Клиники могут предложить не один-два стандарта, а десятки комбинаций ХТ.
Возможные осложнения после химиотерапии при лимфоме
Тошноту и рвоту уменьшает включение в схемы глюкокортикоидных гормонов. Многокомпонентные комбинации обязательно предваряются введением антиэметиков , приём которых продолжается после завершения терапии.
Для профилактики нейтропении через сутки после цитостатика вводят стимулятор КСФ, что помогает не снижать следующую дозу и не увеличивать интервал без лечения.
Повреждение миокарда характерно для антрациклинов, облучение средостения дополнительно увеличивает кардиотоксичность. Осложнение может проявиться через несколько лет, профилактика не разработана, поэтому у страдающих сердечно-сосудистыми болезнями из схемы исключают антрациклины.
При чувствительности к ХТ и большом распространении лимфомы возможно развитие синдрома лизиса опухоли (СЛО), когда вышедшие из погибшие опухолевых клеток вещества отравляют организм, приводя к почечной недостаточности и гиперкалиемии с фатальной аритмией. Индуцированный лекарствами распад опухоли научились предотвращать.
При пересадке донорского костного мозга высока вероятность отторжения — реакция трансплантат-против-хозяина. При высокодозной терапии отдается предпочтение пересадке собственных клеток даже при угрозе рецидива лимфомы. Рецидив можно вылечить, отторжение трансплантата фатально для пациента.
Методы химиотерапии при лимфоме
Пациент получает лечение всеми способами, кроме внутримышечных инъекций из-за раздражающего действия цитостатиков и опасности осложнений со стороны мягких тканей.
Большинство цитостатиков вводится внутривенно струйно — болюсно или капельно.
Частый компонент схем — преднизолон принимается в таблетках, цитостатик прокарбазин — в капсулах.
Ритуксимаб применяется внутривенно и подкожно, подкожные инъекции удобны для поддержки.
Профилактика нейролейкемии проводится интратекально — введением препарата в спинномозговой канал, потому что организм специальным гематоэнцефалическим барьером защищает головной мозг от проникновения лекарства в крови.
Противопоказания к применению химиотерапии при лимфоме
Абсолютные противопоказания к ХТ при лимфомах — только декомпенсация других хронических заболеваний с существенным снижением функции органов.
Препараты, применяемые при химиотерапии
При лимфомах применяется почти два с половиной десятка противоопухолевых препаратов, из которых составляют несколько десятков схем. Можно пересчитать по пальцам цитостатики, не используемые при лимфосаркомах.
Рацион и диета при химиотерапии при лимфоме
Прогнозы для пациентов
Эффективность лечения оценивают в середине программы и по её окончании, причём оптимально ПЭТ-КТ обследование.
На прогнозе сказывается очень много факторов, для каждого заболевания разработан свой прогностический индекс, поэтому и в диагнозе обязательно указывают прогностическую группу.
В конечном итоге перспективы на дальнейшую жизнь определяет результат химиотерапии и скорость развития рецидива.
Каждому хочется знать — что ждёт впереди, при злокачественном процессе важнее — как лечат и где лечат, потому что без современного обследования невозможно подобрать оптимальную терапию. В Европейской клинике всё проходит на очень высоком уровне, вы можете лично убедиться в этом.
Новая надежда при рецидивирующем и/или рефрактерном заболевании.
Фолликулярная лимфома (FL) — вялотекущее (индолентное) лимфопролиферативное заболевание, связанное с неконтролируемым делением специфических типов B-клеток, известных как центроциты и центробласты. Эти клетки обычно занимают фолликулы (узловые завихрения различных типов лимфоцитов) в зародышевых центрах лимфоидных тканей вроде лимфатических узлов. Опухолевые клетки при фолликулярной лимфоме формируют фолликулярные или фолликулоподобные структуры в ткани, которую поражают. Такие структуры обычно являются определяющей гистологической особенностью этого онкологического заболевания.
Фолликулярная лимфома — вторая по распространенности лимфома в США и Восточной Европе: на нее приходится 22–35% всех случаев неходжкинских лимфом и 70% случаев индолентных лимфом.
Для развития фолликулярной лимфомы требуется множество генетических событий. Так, например, у 85–90% пациентов в наличии транслокация t(14;18), вовлекающая гены BCL2 и IgH, что приводит к сверхэкспрессии белка Bcl-2, который блокирует апоптоз. В 27% случаев фолликулярной лимфомы отмечаются мутации с приобретением функций, затрагивающие метилтрансферазу EZH2. Патогенез может быть опосредован измененной T-клеточной функцией в опухолевом микроокружении, включая сверхрегуляцию генной экспрессии PMCH, ETV1, TNFRSF9.
Для лечения фолликулярной лимфомы предложен весьма приличный ассортимент лекарственных средств, комбинированных режимов и схем: химиотерапия, облучение, иммунотерапия (ритуксимаб, обинитузумаб, ибритумомаб, тозитумомаб), таргетные препараты (PI3K-ингибиторы иделалисиб, копанлисиб, дувелисиб), трансплантация стволовых клеток.
Общая выживаемость при фолликулярной лимфоме прилично высока. Так, несмотря на степень ее злокачественности, шансы прожить в течение пяти лет после постановки диагноза составляют 75%, а на протяжении десяти — 60%.
Таземетостат (tazemetostat, EPZ-6438) представляет собой первый в своем классе пероральный низкомолекулярный высокоселективный обратимый SAM-конкурентный ингибитор EZH2. Таземетостат подавляет EZH2 дикого типа и некоторые его мутантные формы, включая мутации с приобретением функций, такие как Y646X, A682G, A692V. Результирующее блокирование H3K27Me3 отражается изменением генной экспрессии, связанной с опухолевыми сигнальными путями. Итогом становится сдерживание пролиферации злокачественных клеток.
Посттрансляционная модификация гистоновых белков и ремоделирование хроматина — важнейшие процессы, необходимые для регуляции правильности нормальной экспрессии генов. В этих процессах участвует множество ферментов, в том числе белковые метилтрансферазы и АТФ-зависимые хроматин-ремоделеры. В клетках эти ферменты часто представлены компонентами мультибелковых комплексов. Двумя такими являются репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2) и комплекс SWI/SNF — они конкурируют между собой за связывание с хроматином и выполняют противоположные функции. Так, PRC2 отвечает за моно-, ди- и триметилирование лизина 27 в гистоне 3 (H3K27Me3), что приводит к подавлению экспрессии генов, тогда как SWI/SNF, напротив, активирует транскрипцию генов. При онкологических заболеваниях члены обоих комплексов зачастую генетически изменяются, результируя дисбалансом своих антагонистических функций.
Оправданность лечения неходжкинских лимфом при помощи таземетостата исходит из наблюдений, что мутации с приобретением функций, затрагивающие каталитический SET-домен EZH2, встречаются в 10–25% случаев фолликулярной лимфомы (FL) и диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) из зародышевого центра. Эти мутации опосредуют преобразование диметилированного H3K27 в триметилированный. Высокие концентрации H3K27Me3 результируют подавлением дифференцировки, гиперплазией и ускоренным лимфомагенезом в присутствии сверхэкспрессии BCL2. Поскольку EZH2 высоко экспрессирован в нормальных зародышевых центрах B-клеток и его генетическая делеция или фармакологическое ингибирование подавляет образование зародышевых центров, гипотеза полагает, что таземетостат также пригодится в лечении FL и DLBCL без активирующих EZH2-мутаций.
Для пациентов (n=45) с EZH2-мутациями медиана наблюдений составила 22 месяца (3–44). Распределение мутаций Y646X [S,H,C], Y646F, Y646N, A682G и A692V оказалось справедливым для 36%, 29%, 27%, 11% и 2% участников соответственно. Медиана возраста — 62 года (38–80), 58% женщин. Медианное число курсов предшествовавшей системной терапии — 2 (1–11). При этом 49% испытуемых отметились рефрактерностью к ритуксимабу, 49% — к последней полученной линии терапии, а 9% прошли трансплантацию стволовых клеток.
Таземетостат обеспечил частоту общего ответа (ORR) на уровне 69%, включая 12% полных ответов (CR) и 57% частичных ответов (PR). Длительность ответа (DoR), получившаяся равной медианных 10,9 месяца (95% ДИ: 7,2–NE), уложилась в пределы 0,0+ — 22,1+ месяца.
Промежуточные данные по выживаемости без прогрессирования (PFS) остановили ее в рамках 13,8 месяца при наличии EZH2-мутаций. При EZH2 дикого типа PFS вышел к 5,6 и 11,1 месяца, будучи рассчитанным спонсором исследований и независимым наблюдательным комитетом (IRC) соответственно.
Показатель общей выживаемости (OS) еще не снят.
Серьезные побочные реакции в ходе терапии фолликулярной лимфомы таземетостатом зафиксированы у 30% пациентов, как то: ухудшение общего физического состояния, боли в животе, пневмония, сепсис анемия. Полностью прервать лечение ввиду негативных эффектов пришлось 8% больным, а временно отказаться от очередной дозы препарата — 28%.
Смертельных исходов не зафиксировано.
Читайте также: