Новое в лечении рака эндометрия


  • Генетика и рак
Есть неоспоримые доказательства о связи случаев рака матки в семье. Ученые пытаются найти эту связь - гены - для определения рисков заболеваемости. Некоторые гены значительно повышают риск развития рака. Но некоторые гены не увеличивает риск так сильно - эти гены трудно найти. Мы уже знаем один редкий ген HNPCC , который повышает риск развития рака кишечника, матки, рак яичников и рак желудка. Это заболевание называется синдром Линча. Исследователи в Америке подсчитали, что почти 2 из каждых 100 женщин (почти 2%) с диагнозом рак матки имеют этот наследственный ген. Помните, что рак матки встречается очень редко у молодых женщин.
  • Биомаркеры
Поскольку пациентки по-разному реагируют на лечение, врачи изучают способы выяснить, какие женщины лучше реагируют на определенные препараты. Исследователи ищут определенные биомаркеры белков в образцах крови и мочи у женщин с раком яичников и раком эндометрия, связанные только с этими видами рака. Уровни биомаркеров в крови изменяются до, во время и
после химиотерапии.
  • Заместительная гермонотерапия для предотвращения рака матки
Есть два основных типа гормональной терапии (ЗГТ). Одна из них содержит только эстроген. Другая содержит эстроген и прогестерон - женские половые гормоны - и обычно называется комбинированной ЗГТ. По мнению некоторых ранних исследований, один из видов комбинированной гормонотерапии может снизить риск рака матки у женщин в постменопаузе.
  • Операция лимфаденэктомия
Вопрос об объеме операции решается с вашим врачом. Результаты одного исследования показали, что систематическое устранение всех тазовых лимфатических узлов не поможет остановить рецидив рака и может увеличить риск развития осложнений от застоя лимфы в ногах. Но увеличенные или подозрительные лимфатические узлы должны быть удалены. Операция по удалению лимфатических узлов называется лимфаденэктомия.
  • Гормональная терапия в утробе матери
В сентябре 2010 года очень маленьком экспериментальном исследовании сообщается об использовании внутриматочных спиралей (ВМС) для лечения самых ранних случаев рака матки у женщин в возрасте 40 лет или моложе. Это очень раннее исследование и нам необходимо больше исследований, чтобы убедиться, что такой протокол лечения является безопасным и эффективным средством для лечения молодых женщин с раком матки.
  • Биологическая терапия
Исследователи надеются, что новая биологическая терапия "deforolimus" (также называемый AP23573 или МК-8669) может улучшить качество лечения при различных стадиях рака матки.
  • Радиотерапия и гипербарическая оксигенация
IMRT интенсивная лучевая терапия представляет собой новый способ точечной лучевой терапии. Это может помочь в лечении рака, так как высокая доза подводится непосредственно к опухоли. Специалист должен формировать прохождение луча так, чтобы он избегал мочевого пузыря, кишечника и костного мозга в тазовых костях. Эта процедура до сих пор экспериментальная и не является стандартом для лечения рака матки.

Новая технология гипербарическая оксигенация применяет использование высокотемпературной обработки давлением кислорода и может помочь уменьшить долгосрочные побочные эффекты лучевой терапии, имеющиеся в области малого таза. Большинство побочных эффектов исчезнут через несколько месяцев после окончания лечения. Она выполняется каждый день, 5 дней в неделю (с воскресенья по четверг), в течение 8 недель. Каждая процедура длится около полутора часов. Данная технология является экспериментальной и не вошла в общую практику (2012 год)

  • Химиотерапия при рецидиве рака матки. Исследуются влияние препаратов иксабепиллон в сравнении с доксорубицин или паклитаксел,а также доксорубин (адриамицин) и цисплатин в комбинации с паклитаксел (Таксол) . Врачи знают, что доксирубин и цисплатин хорошо работают вместе, и исследователи пытаются выяснить эффект комбинации с паклитаксел для лучшей терапии рецидива рака матки.
  • Гормональная терапия распространенного рака матки. Врачи часто используют гормональную терапию рака эндометрия препаратами мегестрол ацетат (Megace) и анастрозол для лечения рецидива рака матки. Ведутся исследования новых гормональных препаратов, применяемых в комбинации с мегастролом для улучшения качества лечения.

Рак эндометрия матки встречается наиболее часто из всех злокачественных процессов половых органов у женщин в Европе и занимает второе место в развивающихся странах. Он чаще заявляет о себе в постменопаузе, реже — в пременопаузальном периоде. Иногда опухоль поражает женщин детородного возраста (30-35 лет) 1 .

Виды рака эндометрия

Злокачественные новообразования тела матки делятся на два этиологически-патогенетических типа:

  1. Первый тип, который встречается примерно в 60-70% случаев, является гормонозависимым. Основная причина его возникновения — это длительная гиперэстрогенемия (повышенная концентрация эстрогенов в крови). Как правило, опухоли первого типа имеют высокую дифференцировку и относительно благоприятный прогноз, так как весьма чувствительны к прогестагенам.
  2. Второй тип возникает в более позднем возрасте на фоне атрофии эндометрия, при отсутствии гормонального влияния. Он имеет в большинстве случаев низкую дифференцировку клеток и менее благоприятный прогноз. Не поддаётся лечению прогестагенами.

Способствуют развитию эндометриоидного рака сахарный диабет, бесплодие, ожирение, метаболические изменения в организме, длительный приём гормональных препаратов, гипертоническая болезнь и прочие факторы 2 . Злокачественные опухоли тела матки различаются по гистологическому строению и классифицируются по системе TNM (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis — международная классификация стадий злокачественных новообразований).

Клиническая картина

Симптомы рака эндометрия напрямую связаны с менструальной функцией. Так как в большинстве случаев (около 75%) заболевание будет проявляться в постменопаузальном периоде, женщину начнут беспокоить кровянистые выделения. Они могут различаться по степени выраженности (скудные или обильные) и характеру (цвет, консистенция, запах, наличие примесей). При прогрессировании процесса и прорастании опухоли в соседние органы и ткани, клиническая картина может дополняться характерными симптомами (боли в животе, запоры, частое мочеиспускание, асцит и т. д.). Иногда появляется гнойное отделяемое из влагалища и формируется пиометра (гной внутри матки).

Примерно у 8% пациенток признаки рака эндометрия матки отсутствуют. У менструирующих женщин опухоль часто проявляется продолжительными обильными выделениями и нециклическими кровотечениями 2 .

Диагностика

Диагноз рак эндометрия выставляется по факту гистологического или цитологического подтверждения. Диагностика включает в себя:

  • физикальный осмотр, гинекологическое обследование в зеркалах с забором стандартных мазков;
  • общие клинические исследования крови и мочи, биохимия и коагулограмма;
  • определение онкомаркера СА-125;
  • раздельное выскабливание матки или забор биоптата с её слизистой оболочки;
  • морфологическая оценка и иммуногистохимический анализ;
  • УЗИ анатомических структур малого таза, брюшной полости и забрюшинного клеточного пространства;
  • рентгенография органов грудной клетки.

По показаниям дополнительно врач может назначить эндоскопическое исследование матки, влагалища, мочевого пузыря и толстого кишечника, сцинтиграфию костей, МРТ или КТ малого таза и брюшной полости, и консультации узких специалистов (уролог, эндокринолог, кардиолог и т. д.) 3 .

Лечение

Эффективным методом лечения при раке тела матки любой стадии считается хирургическое вмешательство. Оно может применяться отдельно, либо в совокупности с консервативными методиками. При I и II стадиях проводится радикальное оперативное лечение. При распространённых процессах выполняются операции, целью которых является максимальное удаление опухолевой массы. Затем проводится облучение и/или химиотерапия, в зависимости от гистологического типа новообразования.

Радикальная операция в обязательном порядке выполняется с учётом так называемых онкологических законов (правила абластики и антибластики). В большинстве случаев удаляют матку с яичниками и регионарными лимфоузлами. Органосохранные вмешательства выполняются редко.

Часто после операции назначается лучевая терапия. Если хирургическое вмешательство противопоказано, пациентке проводится радикальный курс облучения. Он включает в себя внутриполостную и дистанционную лучевую терапию.

При раке эндометрия III и IV стадии лечебный план составляется индивидуально с учётом морфологического типа опухоли, общего состояния женщины и прочих факторов. Оптимальным считается проведение циторедуктивной (паллиативной) операции с последующим применением лекарственной терапии и облучения.

При гормонозависимых опухолях назначаются прогестагены. Серозный и светлоклеточный рак чувствителен к химиопрепаратам (Доксорубицин, Паклитаксел, Топотекан и т. д.) 3 . Прогноз в основном зависит от стадии процесса и полноценности проведённого лечения.

Медицинский эксперт статьи



Способы лечения рака эндометрия, а также результаты терапии зависят от того, на какой стадии обнаружилось заболевание. Ещё во время диагностики медики изучают всю информацию о проблеме: определяют расположение патологического очага, его тип, распространенность и степень агрессии. После этого сразу несколько врачей (консилиум) составляют индивидуальную схему терапии.

Если на момент диагностики раковый процесс уже распространился на рядом расположенные ткани и органы, то приходится прибегать к резекции матки и придатков, с дальнейшим назначением химиопрепаратов и лучевого лечения.

При интенсивном распространении раковой опухоли (к примеру, в жизненно-важные органы, кости), когда проведение операции крайне затруднено или невозможно, назначают поддерживающее лечение, цель которого – остановка развития болезненного процесса и продление жизни женщины. Чаще всего в подобных ситуациях назначают химиопрепараты, гормоны, иммунотерапию. Консервативное лечение может быть дополнено лучевым воздействием.

Клинические рекомендации

Существует ряд следующих клинических рекомендаций, которые относятся к лечению рака эндометрия.

Из-за относительно слабого общего эффекта от применения химиопрепаратов при раке эндометрия нельзя определить оптимальную схему такого вида лечения. Чаще всего такие препараты применяются в виде моно или политерапии.

Монотерапия предусматривает такие назначения:

  • капельное внутривенное введение гемцитабина в количестве 1250 мг/м² на протяжении получаса (первые, восьмые и пятнадцатые сутки, повтор введения через неделю);
  • капельное внутривенное введение доксорубицина в количестве 60 мг/м² один раз в 21 день (от четырех до шести курсов);
  • капельное внутривенное введение цисплатина в количестве 100 мг/м² один раз в 21 день (от четырех до шести курсов);
  • капельное внутривенное введение эпирубицина в количестве 75-100 мг/м² один раз в 21 день (от четырех до шести курсов).
  • Количество курсов политерапии назначается в индивидуальном порядке:
  • внутривенное капельное введение доксорубицина по 50 мг/м² один раз в 28дней;
  • внутривенное капельное вливание циклофосфамида по 500 мг/м² один раз в 28 дней, вливание фторурацила по 500 мг/м² один раз в 28 дней, или цисплатина по 50 мг/м², доксорубицина по 30 мг/м² (первые и восьмые сутки), фторурацила по 400 мг/м² (первые и восьмые сутки), циклофосфамида по 400 мг/м² (первые и восьмые сутки – курс проводят повторно через каждые 28 дней), либо доксорубицин по 50 мг/м² один раз в 21 день;
  • капельное введение цисплатина по 100 мг/м² один раз в 21 день.

Гормонотерапия при раке эндометрия

Назначение гормональных препаратов во избежание рецидива и метастазирования практикуют не во всех случаях рака эндометрия. Генерализованный процесс может требовать следующих назначений:

  • внутримышечные инъекции гестонорона капроата по 200 мг еженедельно, в течение длительного времени, либо мегестрол перорально от 160 до 320 мг в сутки в течение минимум двух месяцев, либо медроксипрогестерон перорально по 200-800 мг в сутки в течение десяти недель (после чего переходят на пероральный прием 200-800 мг дважды в неделю в течение продолжительного времени).

Динамику воздействия химиопрепаратов определяют по таким критериям:

  • степень уменьшения диаметров первичного или рецидивного очага;
  • исчезновение или уменьшение диаметров метастатических очагов.

Базовым критерием считается также облегчение общего самочувствия пациенток, исчезновение симптоматики, повышение качества жизни и увеличение его продолжительности.

Современные лекарства с противораковым действием способны воздействовать сразу в нескольких направлениях, поэтому применяют их обычно комплексно. Обычная схема лечения может сочетать в себе препараты, разрушающие раковые клетки, а также средства, тормозящие рост опухоли и предупреждающие формирование новых злокачественных структур.

На поздних этапах болезни практически всегда приходится применять анальгетики, а также разнообразные симптоматические препараты.

Базовыми химиотерапевтическими препаратами считаются такие группы медикаментов:

  • Алкилирующие агенты, разрушающие белки, участвующие в формировании ДНК злокачественных структур (типичный представитель – циклофосфамид).
  • Платиновые препараты – токсичные цитостатические средства, которые также разрушают ДНК злокачественных клеток.
  • Препараты-антиметаболиты – изменяют клеточный генетический механизм, делая невозможным клеточное деление (типичный представитель – гемцитабин).
  • Препараты-антрациклины – формируют вещества, способные повреждать ДНК пораженных структур (типичный представитель – даунорубицин).
  • Препараты-таксаны – изменяют механизмы деления злокачественных клеток (например, паклитаксел).
  • Препараты-винкалкалоиды – вызывают разрушение ракового цитоскелета (например, известные винкристин и винбластин).

Гормональное лечение уместно при многих видах гормонозависимых опухолевых процессов. Эстрогенсодержащие медикаменты применяют для угнетения андрогенной активности, а андрогенсодержащие – для угнетения выработки эстрогенов.

Почему применение таких средств вызывает много споров среди медицинских специалистов? В первую очередь, гормональные препараты могут подавлять действие химиопрепаратов. Во-вторых, при продолжительном гормональном лечении может вырабатываться резистентность организма.

Может ли быть назначен норколут при раке эндометрия? Этот медикамент применяют в таких случаях:

  • если речь идет о миоме небольшого размера;
  • если имеется эндометриоз, гиперплазия эндометрия.

Раковые процессы репродуктивных органов считаются противопоказанием к применению норколута, поэтому в данной ситуации его не назначают.

Не назначают для лечения рака эндометрия и такой известный препарат, как тамоксифен, который активно применяется при раковых процессах в молочных железах. Более того, долгое время тамоксифен и рак эндометрия связывали друг с другом: считалось, что длительный прием препарата может вызвать злокачественное перерождение слизистых тканей в матке. Несмотря на то, что ученые впоследствии не смогли представить все необходимые доказательства такой информации, применение тамоксифена при раке эндометрия считается нецелесообразным.


[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Народное лечение

Стоит ли пытаться вылечить рак эндометрия при помощи народных рецептов? Однозначно ответить на этот вопрос нельзя. Некоторые женщины утверждают, что народная медицина помогла им избавиться от страшного заболевания, а для других такое лечение стало лишь пустой тратой драгоценного времени, что привело лишь к усугублению проблемы.

С точностью можно сказать одно: приступать к подобному лечению допускается только после откровенного разговора с лечащим доктором. Возможно, будут даны соответствующие рекомендации, а народные методы смогут успешно усиливать действие традиционной терапии.

  • Измельчают 150 г листьев алоэ, примешивают 250 г меда и 200 мл качественного красного вина. Полученную смесь помещают в холодильник для выдержки в течение пяти дней. Принимают средство по 1 ч. л. трижды в сутки перед едой.
  • Заваривают 1 ст. л. растения чертополох в 1 л кипящей воды, настаивают в течение пяти часов, фильтруют. Пьют по 100 мл трижды в сутки, перед едой. Хранят средство в холодильнике не больше трех дней.
  • Заливают водой свежие или высушенные почки березы, исходя из пропорции 5:1. Ставят на огонь, доводят до кипения, выключают, накрывают крышкой и выдерживают на протяжении двух часов. Далее средство фильтруют и используют для спринцеваний (ежедневно, утром и вечером).
  • Пропитывают ватные или марлевые тампоны маслом облепихи или чистотела. Такие тампоны ставят на ночь ежедневно.


[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Лечение травами

  • Ежедневно делают спринцевания настоями таких растений, как чистотел, коланхоэ, горец птичий.
  • Регулярно пьют чай с добавлением женьшеня, розовой радиолы, барбариса обыкновенного.
  • Пьют чай из мелиссы, по 4-5 раз в сутки между приемами пищи.
  • Настаивают в термосе корневище белой лилии (1 ст. л. на 1 л кипятка), пьют по 200 мл дважды в сутки.
  • Принимают теплые чаи с добавлением отвара ромашки, чертополоха, календулы, по нескольку раз в сутки.
  • Принимают настой полыни ежедневно по 30 капель с небольшим количеством воды.

Гомеопатия

Конечно же, онкология – это не повод для экспериментов. Но если учесть, что рак эндометрия является комплексным заболеванием, при котором протекает сразу несколько болезненных процессов, то и воздействовать на проблему необходимо в комплексе. Иначе признаки патологии смогут вернуться снова в виде рецидива.

Многие специалисты уверены, что применение гомеопатического лечения на фоне традиционной терапии приводит к более устойчивому и выраженному результату. Препараты гомеопатии назначают поэтапно:

  • прием средств для торможения роста новообразования;
  • блокировка опухолевого роста;
  • направленное воздействие на опухоль с целью уничтожения;
  • восстановление организма, предупреждение повторного заболевания.

Подбор препаратов осуществляется гомеопатом во время индивидуальной консультации с пациенткой, больной раком эндометрия. Преимущество отдается таким средствам:

  • Аргентум металликум;
  • Асафетида;
  • Аргентум йодатум.

Дозировки устанавливаются индивидуально: учитываются не только стадия и симптоматика болезни, но и возраст, а также психические и конституциональные особенности пациентки.

Хирургическое лечение

Для большинства пациенток базовым способом избавления от рака эндометрия становится хирургическое вмешательство. Чаще матку удаляют полностью: такая операция называется тотальной гистерэктомией. Удаление матки и придатков показано в менопаузальном периоде.

При выборе лечебной тактики обязательно учитывается распространенность опухолевого процесса. Известно две разновидности хирургического удаления матки:

  • ампутация, когда матку отделяют от шейки;
  • экстирпация, когда орган удаляют вместе с шейкой.

По клиническим наблюдениям, первый вариант удаления воспринимается пациентками менее болезненно, да и вероятность развития осложнений при ампутации ниже, чем при экстирпации. Поэтому ко второму варианту прибегают лишь тогда, когда имеются подозрения распространения патологии на область шейки.

Чаще всего в ходе вмешательства придатки удаляют. Безусловно, в результате этого гормональный баланс в организме женщины в какой-то мере снижается, но не критично: за выработку гормонов берутся другие железы – к примеру, надпочечники.

Операция гистерэктомии может проводиться такими методами:

  • абдоминальный, с доступом через разрез в животе;
  • вагинальный, с доступом через разрез на задней влагалищной стенке.

Лишь в отдельных случаях удаления органа можно избежать: если новообразование не превышает размеры в 3 мм. В подобной ситуации проводят абляцию эндометриального слоя. В результате матка сохраняется, однако женщина все равно становится бесплодной.

Лучевая терапия рака эндометрия

Лучевое лечение подразумевает применение высокоэнергетических лучей для разрушения злокачественных клеток. Облучение может быть внешним или внутренним (так называемая брахитерапия).

Лучевое лечение проводят после оперативного вмешательства, для снижения вероятности рецидивов. Кроме этого, проведение такой терапии уместно в случае, если операция по каким-либо причинам противопоказана.

При повторном развитии опухоли облучение можно применять в качестве основной лечебной процедуры.

У подавляющего числа больных второй или третьей стадией рака эндометрия лучевая терапия применяется в качестве профилактического противорецидивного метода.

Данный вид лечения может сопровождаться рядом побочных проявлений, которые обычно купируются самостоятельно спустя несколько месяцев после окончания воздействия. Так, может отмечаться повышенная сухость кожи, выпадение волос, вагинальные выделения, понос, тошнота, неприятные ощущения при выделении мочи, постоянное чувство усталости. Кроме этого, возможны и долгосрочные последствия в виде лимфатического отека нижних конечностей.


[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Лечение рака эндометрия в Израиле

Израильские специалисты в области онкологии и хирургии проводят лечение рака эндометрия, используя щадящие и одновременно эффективные методики. Резекция опухолевого очага и поврежденных тканей выполняется сквозь небольшие проколы в брюшной стенке, либо через внутривагинальный разрез. Такой подход позволяет исключить повреждение здоровых тканей, ускорить период регенерации и предотвратить формирования грубых рубцовых изменений.

В ходе оперативного вмешательства проводится биопсия согласно новой методике Frozen Section. Это взятие материала из всех лимфатических узлов, расположенных поблизости матки, с дальнейшим проведением анализа. Такой метод позволяет определить, какие именно узлы следует удалять, чтобы в дальнейшем избежать рецидива заболевания.

Для сравнения: в большинстве отечественных клиник базовое лечение рака проводят путем открытого хирургического вмешательства, причем гистерэктомия никогда не сопровождается исследованием лимфатических узлов. В итоге, по статистике, у 60% пациенток на протяжении двух лет развивается повторная патология.

Для того чтобы подобрать оптимальную для лечения израильскую клинику, нужно принимать во внимание следующие моменты:

  • квалификацию профильных специалистов;
  • наличие в клинике современного оборудования, позволяющего удалять опухоли с предельной точностью, во избежание рецидива заболевания;
  • уровень сервиса и ценовую политику лечебного центра.

Как правило, выбор хорошей клиники в Израиле для лечения эндометриального рака не представляет особенных проблем. Главное – это заранее связаться с учреждением и обговорить все возможные нюансы.

Питание при раке эндометрия

Раковая опухоль в стадии активного роста поглощает большую часть энергии, что приводит к ослаблению организма. Поэтому пищевой рацион при раке эндометрия следует составить так, чтобы пациентка ежедневно восполняла запасы витаминов и смогла сохранять и поддерживать необходимый энергетический потенциал. Усиление возможностей организма приведет к укреплению иммунитета и усилению ответа на агрессию злокачественного процесса.

На поздних этапах заболевания женщина, как правило, стремительно теряет в весе, истощается. Этот момент тоже необходимо учесть, составляя меню для больной: пища должна сохранять в себе предельно возможный процент полезных компонентов.

Считается, что некоторые продукты способны оказывать своеобразное противоопухолевое действие. К таким продуктам относятся:

  • все виды капусты;
  • репчатый лук, чеснок;
  • спаржа, горох, соевые бобы, фасоль;
  • морковь, свекла;
  • злаки;
  • овощи и фрукты, не прошедшие термическую обработку;
  • зелень, ягоды.

От мяса диетологи советуют отказаться вообще, заменив его морской рыбой.

От чего следует наотрез отказаться:

  • от спиртных напитков, крепкого черного чая, какао, шоколада;
  • от сладостей, сахара;
  • от белого хлеба, сдобной выпечки;
  • от острых и соленых блюд, копченых продуктов;
  • от полуфабрикатов, фастфуда.

Приветствуется употребление чая или отвара на основе лекарственных растений, а также обычной негазированной воды.

Рак эндометрия является наиболее частой опухолью женских половых органов. Прогноз заболевших во многом определяется стадией заболевания: 5-летняя общая выживаемость при I стадии достигает 96%, в то время как при метастатической болезни падает до 18%. Основу лекарственной терапии метастатической болезни составляет комбинация карбоплатина и паклитаксела. В случае прогрессирования после первой линии терапии рекомендовано использовать мегестрол ацетат или пембролизумаб, который назначается в случае обнаружения микросателлитной нестабильности в опухолевых клетках. Микросателлитная нестабильность, которая диагностируется у 16% больных с метастатическим раком эндометрия, сочетается с высокой мутационной нагрузкой, что предсказывает высокую эффективность анти-PD терапии. В исследовании II фазы частота объективного эффекта составила 57% и медиана времени до прогрессирования 25,7 мес. у больных с микросателлитной нестабильностью и только 13% и 1,8 мес. соответственно у больных со стабильными опухолями [1].

Ленватиниб – мультикиназный ингибитор, обладает умеренной эффективностью у больных раком эндометрия с прогрессированием после стандартной терапии, демонстрируя частоту объективного эффекта 14% и медиану времени до прогрессирования 5,4 мес. В предклинических моделях был показан синергизм двух препаратов, обусловленный способностью ленватиниба уменьшать популяцию иммуносупрессивных опухоль-ассоциированных макрофагов, что позволяет T-клеточной популяции реализовать противоопухолевый иммунный ответ, индуцируемый пембролизумабом.

Для тестирования этой гипотезы было инициировано исследование II фазы, в которое включались больные метастатическим раком тела матки с прогрессированием после стандартной терапии с обязательным включением комбинации карбоплатина и паклитаксела, независимо от экспрессии PD-L1. Всем больным определяли статус микросателлитной нестабильности. Больные получали ленватиниб в дозе 20 мг внутрь ежедневно постоянно и 200 мг в/в каждые 3 недели. Лечение проводили до признаков прогрессирования или токсичности (разрешенное число введений пембролизумаба не должно превышать 35). Основным критерием эффективности была частота объективного эффекта на 24 неделе наблюдения. Вторичными критериями были частота объективного эффекта в процессе лечения и его продолжительность, медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни, токсичность.

В исследование было включено 108 больных раком тела матки с медианой возраста 65 лет, примерно половина из которых получила 2 и более линии терапии, с позитивным статусом PD-L1 у 48%. Гистологически больные распределялись следующим образом: эндометриоидный рак диагностирован у 54%, серозный – у 32%, светлоклеточный – у 5%, другие морфологические варианты – у 8%. Из 108 больных микросателлитно стабильные опухоли диагностированы у 94 (87%) больных, микросателлитно нестабильные – у 11 (10%) и у 3 больных статус нестабильности определить не удалось.

При медиане наблюдения 18,7 мес. объективный эффект при оценке на 24 неделе зарегистрирован у 41 (38%) из 108 включенных в исследование больных. Медиана продолжительности объективного эффекта составила 21,2 мес., среди ответивших на лечение у 63% больных ремиссия продолжается более 12 мес. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 мес., а продолжительности жизни – 16,7 мес. Частота объективного эффекта была существенно выше в немногочисленной группе больных с микросателлитной нестабильностью и составила 63,6% (у 7/11 пациенток) по сравнению со стабильными опухолями – 37,2% (35/94). Эффект терапии не зависел от экспрессии PD-L1 и гистологии опухоли.

Медиана продолжительности лечения составила 8,5 мес. Частота побочных эффектов любой степени составила 97%, 3-4 степени – 67%. Запланированное лечение по причине токсичности было прекращено досрочно у 11 (9%), еще у 12 потребовалось прекращение одного из двух препаратов (пембролизумаб у 4 и ленватиниб у 8 пациенток). Редукция дозы ленватиниба потребовалась 63% больных, задержка или временное прекращение лечения – еще у 70%. Наиболее частыми побочными эффектами 3-4 степени были гипертензия (32%), слабость (8%) и диарея (6,5%), которые в большей степени ассоциированы с приемом ленватиниба. Наиболее частой иммуноопосредованной токсичностью был гипотиреоз 1-2 степени (43%), и только у 1% данное осложнение становилось серьезным. Другие иммуноопосредованные реакции отмечались у единичных больных.

Таким образом, комбинация пембролизумаба и ленватиниба продемонстрировала синергизм противоопухолевого эффекта у больных раком эндометрия. Этот эффект особенно ценен для больных с микросателлитно стабильными опухолями, для которых не существует эффективной терапии второй-третьей линии. Удивляет длительность ремиссии у больных, ответивших на лечение. Кривые общей выживаемости вышли на плато, демонстрируя 2-летнюю выживаемость не менее 35%. Подтверждена высокая противоопухолевая активность комбинации у больных с наличием микросателлитной нестабильности в опухоли. Комбинация обладает серьезной токсичностью, однако возможность редукции дозы ленватиниба или кратковременный перерыв в лечении позволили контролировать возникающую токсичность. Наиболее часто наблюдали симптомы токсичности, обусловленные приемом ленватиниба. Введение пембролизумаба сочеталось с высокой частотой гипотиреоза 1-2 степени, другие иммуноопосредованные реакции носили единичный характер. Столь впечатляющие результаты лечения изученной комбинации пембролизумаба и ленватиниба при контролируемой токсичности стали основанием ее регистрации у больных раком эндометрия с прогрессированием после первой линии химиотерапии.

Ключевые слова: рак эндометрия, пембролизумаб, ленватиниб.

Читайте также: