Лечения при раке почки интерфероном альфа


Рак почки занимает 12-е место по распространенности среди всех онкозаболеваний: за 2012 год на планете зарегистрировано 338000 случаев.

Смертность остается высокой: в Соединенных Штатах в 2016 рак почки диагностировали у 63000 человек, 14000 больных за это же время скончалось.

Пик заболеваемости приходится на возраст старше 55 лет.

Приоритет в лечении рака почки отдается хирургическому удалению опухоли и химиотерапии. Но почечно-клеточная карцинома зачастую оказывается устойчивой к химиопрепаратам и облучению. По этой причине онкологи обращают все большее внимание на иммунотерапевтические средства и высокоизбирательную таргетную терапию.

Что такое иммунотерапия рака почки?

Рак почки – одна из разновидностей рака, хорошо отвечающих на иммунотерапевтические препараты. Цель иммунотерапии (иногда называемой биологической терапией) заключается в мобилизации иммунной системы больного на борьбу с раковыми клетками.

Сегодня в нашей стране одобрен целый ряд таргетных и иммунотерапевтических препаратов для лечения рака почки, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ниволумаб). Высокотоксичная химиотерапия постепенно становится запасным вариантом, который применяют только тогда, когда возможности иммунотерапии полностью исчерпаны.

Как работает иммунотерапия

Группа цитокинов – это аналоги природных протеинов-активаторов иммунной системы. Для иммунотерапии рака почки преимущественно назначают интерлейкин-2 (IL-2) либо альфа-интерферон. Процент ответа на цитокины невысокий.

Интерлейкин-2 (IL-2)

В прошлом IL-2 служил препаратом первого ряда при раке почки на поздней стадии.

Интерлейкин-2 остается актуальным, но серьезные побочные реакции ограничивают его применение. Зарубежные онкологи предпочитают назначать IL-2 относительно здоровым и крепким пациентам либо тем, кто плохо отвечает на таргетные препараты.

Хотя немногие больные реагируют на интерлейкин-2, эта терапия при раке почки может давать многообещающие долгосрочные результаты. Сегодня ученые активно ищут маркеры, по которым можно предсказывать эффективность IL-2 у конкретного больного.

Применение высоких доз интерлейкина-2 дает максимальные шансы победить рак, но токсичность IL-2 напрямую зависит от дозы. Побочные эффекты не позволяют использовать все возможности интерлейкина у ослабленных, тяжелобольных людей.

Побочные эффекты интерлейкина-2:

• Изменения психики
• Пониженное артериальное давление
• Чрезмерная слабость и утомляемость
• Кишечные кровотечения
• Диарея и боль в животе
• Высокая температура
• Гриппоподобные симптомы
• Накопление жидкости в легких
• Учащенное сердцебиение
• Инфаркт миокарда
• Повреждение почек

Побочные реакции в редких случаях могут быть смертельными. Чтобы вовремя распознать их, требуется непрерывное квалифицированное наблюдение и анализы. Препарат должны назначать только онкологи, имеющие соответствующий опыт.

Интерферон выгодно отличается IL-2 профилем безопасности, но при монотерапии уступает интерлейкину по эффективности.

При раке почки альфа-интерферон, как правило, применяется в комбинации с таргетным препаратом бевацизумаб (Авастин). Вводится подкожно, трижды в неделю. Побочные эффекты напоминают простуду: озноб, ломота, повышение температуры, слабость, тошнота.

При длительном лечении альфа-интерферон может привести к потере веса, хронической усталости, депрессии.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Для существования человеческого организма важно защищать здоровые клетки от собственной иммунной системы.

Ниволумаб (Опдиво) – яркий представитель ингибиторов PD-1. Блокируя контрольные точки на поверхности Т-лимфоцитов, ниволумаб усиливает иммунный ответ, замедляет рост опухолей и предотвращает появление метастазов. Препарат могут назначать пациентам с раком почки, возобновившим рост после терапии другими препаратами. Вводится внутривенно.

Другие ингибиторы иммунных контрольных точек:

• атезолизумаб (Тецентрик)
• пембролизумаб (Кейтруда)
• дурвалумаб (Имфинзи)

Побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек

Препараты данной группы переносятся хорошо, серьезные побочные реакции возникают редко.

Классические побочные эффекты включают:

• Тошнота
• Слабость
• Утомляемость
• Сухой кашель
• Кожная сыпь
• Боли в суставах
• Потеря аппетита
• Диарея
• Запор

Непосредственно для ниволумаба частота связанных с терапией побочных реакций не зависит от дозы. Паттерны и время наступления иммуноопосредованных реакций относительно предсказуемы; поражение эндокринных желез наблюдают раньше (3-4 месяца), поражение пищеварительного тракта и почек – позже (4-6 месяцев после начала иммунотерапии).

Очень важно вовремя сообщать своему врачу о любых побочных реакциях. В некоторых случаях приходится отменять иммунотерапию. Возможно, врач назначит высокие дозы кортикостероидов для подавления иммунной системы.

Комбинированная терапия: новые исследования и препараты

Минувшее десятилетие ознаменовалось появлением впечатляющего арсенала экспериментальных препаратов для лечения почечно-клеточной карциномы. Сегодня принято назначать иммунотерапевтические и таргетные препараты последовательно. Но компании из США и других западных стран проводят клинические испытания новых схем комбинированной терапии.

Эти усилия позволяют ученым объединить несколько взаимодополняющих механизмов действия лекарств ради преодоления устойчивости рака, восстановления функционального иммунного контроля и повышения выживаемости больных.

К сожалению, иммунотерапия рака почки только начинает развиваться. Нынешние результаты далеки от оптимальных, поэтому зачастую реальным шансом на жизнь остается участие в клинических испытаниях новых препаратов и комбинаций.

Иммунотерапия + иммунотерапия:

• Ниволумаб (анти-PD-1) + ипилимумаб (анти-CTLA-4)
• Атезолизумаб (анти-PD-L1) + варилимумаб (анти-CD-27)
• Пембролизумаб (анти-PD-1) + ипилимумаб (анти-CTLA-4)
• Пидилизумаб (анти-PD-1) + противоопухолевая вакцина
• Тремелимумаб (анти-CTLA-4) + дурвалумаб (анти-PD-1)

Иммунотерапия + таргетная терапия:

• Пембролизумаб (анти-PD-1) + пазопаниб (TKI)
• Ниволумаб (анти-PD-1) + бевацизумаб (анти-VEGF)
• Атезолизумаб (анти-PD-L1) + бевацизумаб (анти-VEGF)
• Ниволумаб (анти-PD-1) + ингибиторы мультикиназы
• Сунитиниб (TKI) + противоопухолевая вакцина

Что назначают при раке почки американские онкологи?

Под конец приведем интересные результаты опроса с участием полутора сотен ведущих онкологов из США:

• Первая линия терапии: чаще всего врачи назначают пазопаниб (43%) или сунитиниб (35%)
• Вторая линия терапии: чаще всего врачи назначают ниволумаб (63%), эверолимус и кабозантиниб (по 9%)
• Третья линия терапии: лидерами являются кабозантиниб (23%), ниволумаб (22%), акситиниб (17%) и эверолимус (15%)
• Типичная продолжительность лечения рака почки ниволумабом и кабозантинибом составляет от 4 до 8 месяцев.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

  • Главная
  • Новости
  • Питание
    • Правильное питание
    • Рецепты для детей
    • Диеты
  • Статьи
    • Апитерапия
    • Увеличение груди
    • Улучшение зрения
    • Фитотерапия
    • Гирудотерапия
  • Лекарственные средства
    • Популярные лекарства
  • Болезни

Интерферон альфа-2а (роферон) в лечении распространенного почечно-клеточного рака

Хирургическое лечение локализо­ванного рака почки позволяет добиться излечения в абсолютном большинстве случаев. Однако у значительного числа пациентов в дальнейшем развиваются рецидивы заболевания, а приблизитель­но в 50% наблюдений уже при первич­ном обращении диагностируются реги­онарные и/или отдаленные метастазы.

Прогноз больных распространенным почечно-клеточным раком плохой: средняя продолжительность жизни со­ставляет 6—10 месяцев, а 5-летняя выжи­ваемость не превышает 1—2%. Возмож­ности хирургического лечения на этапе диссеминации процесса ограничены. Эти факты свидетельствую о необходи­мости разработки эффективных методов системного лечения данного заболева­ния.

Рак почки продемонстрировал высо­кую резистентность к системной химио­терапии. Биологическим основанием этому служит гиперэкспрессия продук­та гена множественной лекарственной устойчивости mdr-1 (multidrug resistens) — мембранного гликопротеина Р-170, обеспечивающего выведение цитотоксических агентов и их метаболитов из опухолевой клетки. In vitro резистент­ность к лекарственным препаратам и повышенная экспрессия Р-гликопротеи-на продемонстрированы в 80% первич­ных почечно-клеточных опухолей. Поми­мо гиперэкспрессии Р-170, возможным объяснением устойчивости рака почки к химиотерапии могут служить такие кине­тические особенности его роста, как слабая пролиферативная активность и относительно большое время удвоения массы опухоли.

Обнаружение эстрогенных рецепто­ров в почечно-клеточных опухолях яви­лось основанием для проведения иссле­дований, посвященных изучению эффек­тивности гормональных препаратов при диссеминированном раке почки. Однако, вопреки ожиданиям, применение прогестинов, антиэстрогенов и антианд-рогенов не привело к улучшению резуль­татов лечения.

Впервые спонтанная регрессия мор­фологически верифицированного мета­стаза почечно-клеточного рака была описана Н. Bumpus H.C. (4). В дальней­шем в медицинской литературе опубли­ковано более 100 наблюдений подобно­го рода. В рандомизированном иссле­довании, сравнивающем эффективность рекомбинантного интерферона у и пла­цебо, частота объективных ответов у па­циентов второй группы составила 6,6%, что подтверждает высокую частоту спон­танных регрессий при почечно-клеточ-ном раке. Позднее у больных раком поч­ки были обнаружены цитолитические Т-лимфоциты в периферической крови, популяция мононуклеаров, инфильтриру­ющих опухоль, а также специфические антигены. Эти факты послужили теорети­ческим основанием для формирования представления о почечно-клеточном ра­ке как иммуногенной опухоли, лечение которой может быть основано на моду­ляции иммунитета.

В настоящее время ведущую роль в лечении распространенных форм рака почки играет иммунотерапия. Несмотря на разработку таких многообещающих методик, как адаптивная клеточная им­мунотерапия, специфическая иммуно­терапия и генная терапия, стандартом лечения диссеминированного почечно-клеточного рака остается неспецифи­ческая иммунотерапия с использова­нием цитокинов (интерфероны, интерлейкины).

Интерфероны являются протеинами, продуцируемыми эукариотическими клетками. Существует несколько клас­сов интерферонов — ?, ?, ?, ?, ?. Интерфе­рон а вырабатывается макрофагами и лимфоцитами, интерферон ? — фибробластами и мезенхимальными клетками, интерферон ? — активированными Т-лимфоцитами. В настоящее время оп­ределены и клонированы ДНК-последо­вательности, кодирующие три данных класса интерферонов, что позволяет производить и использовать их в меди­цинской практике.

Интерфероны обладают множеством свойств, в том числе способностью по­вышать иммуногенность опухоли, ингиби-ровать ангиогенез, индуцировать иммун­ный ответ как прямым воздействием, так и посредством запуска цитокинного ка­скада. Мишенями для физиологических и медикаментозных доз интерферонов являются многие компоненты иммунной системы. К ним относятся специфиче­ские цитотоксические Т-лимфоциты, распознающие и лизирующие чужерод­ные клетки в соответствии с антигенным представительством главного комплекса гистосовместимости (MHV) I класса, по­вышением экспрессии генов гистосов­местимости и антителозависимой кле­точной цитотоксичности. Кроме того, ин­терферон у регулирует активность моно­цитов/макрофагов. В то же время интер­фероны могут оказывать и супрессивный эффект на иммунные процессы. Так, они способны ингибировать активность NK (nature killer) — клеток, распознающих и лизирующих чужеродные клетки.

Опыт применения интерферонов ? и ? при раке почки ограничен. Средняя эф­фективность этих цитокинов, по данным не­больших нерандомизированных исследо­ваний, составляет 4—7%. В настоящее время они не входят в стандартные схемы лечения диссеминированного почечно-клеточного рака.

Первые работы, показавшие эффек­тивность человеческого лейкоцитарного интерферона а при диссеминированном раке почки, опубликованы J, Quesada с соавт. (17), deKernion В. (1983) и J, Kirkwood (10). Полученные результаты подтверждены дальнейшими исследова­ниями. Одним из наиболее изученных ци­токинов данного класса, широко приме­няющимся в лечении распространенно­го рака почки, является интерферон ? -2а (Роферон).

Несмотря на достаточный опыт при­менения интерферона- ? при диссеминированном раке почки, в настоящее время не определены оптимальные до­зы и режимы его введения. С целью оп­ределения необходимых доз интерфе­рона а было проведено 3 рандомизированных исследования. J. Kirkwood (10) сравнивал результаты лечения лейкоци­тарным интерфероном ?, вводившимся ежедневно внутримышечно в дозах 10 млн ME и 1 млн ME. Частота объективных ответов в группах составила 18,8 и 0% соответственно. В аналогичном иссле­довании J. Quesada (17), использовав­шего дозы 2 млн ME и 20 млн ME, также отмечено преимущество высокодозного режима. В работе Н. Muss (12) средняя эффективность интерферона а-2, при­менявшегося в дозе 2 млн МЕ/м 2 под­кожно 3 раза в неделю, составила 10%, по сравнению с 7% в группе пациентов, получавших более высокие дозы (от 30 до 50 млн ME) курсами продолжительно­стью 5 дней 1 раз в 3 недели. Разные ре­жимы введения, использованные авто­ром, не позволяют сравнивать получен­ные результаты с другими исследовани­ями. Однако данная работа позволяет предположить, что постоянное введение препарата предпочтительнее интермиттирующего режима. Southwest Oncology Group (1) провела нерандомизирован­ное исследование низкодозного режи­ма применения интерферона а (1 млн ЕД подкожно ежедневно). Общая часто­та объективных ответов в группе из 56 больных составила 11%.

Дальнейшие исследования показали, что применение разовых доз интерферо­на а менее 3 млн ME снижает эффектив­ность, а увеличение разовой дозы данно­го цитокина более 10 млн ME не дает ника­ких преимуществ. В настоящее время наи­большее распространение получили сле­дующие режимы введения интерферона а: 3 млн ME ежедневно в течение 10—14 дней или 6 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Внутримышечный и подкожный пути введения препарата оказались пред­почтительнее внутривенной инфузии в связи с тем, что при этом терапевтиче­ская концентрация интерферона а в ор­ганизме поддерживается более дли­тельное время.

Результаты применения интерферо­на-а при диссеминированном раке поч­ки оценивались в многочисленных ис­следованиях. Средняя частота полных и частичных ремиссий составила соответ­ственно 2,2% (0—12,5%) и 11,2% (0—25%). Средняя эффективность интерферона а в лечении 1600 больных, по данным мета-анализа, проведенного P. Savage (19), была равна 15%.

В исследованиях, посвященных изу­чению эффективности различных химио-препаратов, применявшихся в комбина­ции с интерфероном а, получены более чем скромные результаты. Н. Haarstad с соавт. [8) изучали эффективность комби­нации Роферона (12 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю) в сочетании с 5-фтору-рацилом и преднизолоном. При этом частота объективных ответов на лече­ние составила 23% при средней про­должительности эффекта 11 месяцев. В более поздней работе М. O'Brien с со­авт. (14), использовавших сходный ле­чебный режим, получены аналогичные результаты.

В исследовании S. Palmeri с соавт. (16) комбинация Роферона и винбластина бы­ла использована при диссеминирован-ном раке почки. Объективный ответ дос­тигнут у 18% больных, средняя продолжи­тельность жизни которых составила 228 дней. Аналогичные результаты получены и в других работах (7,9).

Таким образом, в абсолютном боль­шинстве исследований эффективность химиоимммунотерапии оказалась такой же, как при использовании Роферона в монорежиме, однако токсичность ком­бинированного лечения была более вы­сокой, что делает его применение неоп­равданным.

В настоящее время значительный ин­терес вызывают препараты, способные модулировать противоопухолевое дей­ствие цитокинов. По данным U, Sunkara (20), темозоломид, позволяющий улуч­шить результаты иммунотерапии при ме-ланоме, к сожалению, не приводит к по­вышению эффективности лечения интер­фероном ? -2а при диссеминированном раке почки.

P. Clark с соавт. (5) проводил лечение 30 больных диссеминированным почеч-но-клеточным раком с использованием интерферона а в сочетании с талидоми-дом. К сожалению, ожидаемый синер­гизм действия препаратов зарегистри­рован не был. Частота объективных отве­тов на лечение составила всего 7% при высокой токсичности этой комбинации, что потребовало отмены талидомида у 1/3 пациентов.

Результаты доклинических испытаний показали возможную противоопухоле­вую эффективность 13-цис-ретиноевой кислоты, стереоизомера метаболитов витамина А. Впервые о высокой эффек­тивности сочетания интерферона- ? и 13-цис-ретиноевой кислоты сообщил R. Motzer с соавт. (11), в работе которых частота объективных ответов при исполь­зовании данной комбинации составила 30%. В рандомизированном исследова­нии ECOG (1999) не отмечено преиму­ществ терапии интерфероном а и 13-цис-ретиноевой кислотой по сравнению с интерфероном- ?, применявшимся в мо­норежиме. Напротив, в клиническом исследовании II фазы The Norwegian Radium Hospital (Oslo) (2004) получены обнадеживающие результаты: частота объективных ответов при использовании комбинации интерферона а и 13-цис-ре­тиноевой кислоты была на 13% выше в сравнении с интерфероном а, применя­емым в монорежиме. Появились сооб­щения о повышении эффективности им­мунотерапии интерфероном а-2а при использовании его в комбинации с трансретиноевой кислотой.

В доклинических испытаниях проде­монстрирован синергизм противоопухо-1 левого действия интерлейкина-2 и интер­ферона а, В связи с этим в настоящее время одним из важных вопросов, при­влекающих внимание исследователей, является применение комбинации этих препаратов при диссеминированном раке почки,

P. Palmer с соавт. (15) проанализи­ровал результаты нескольких исследо­ваний, включивших 225 больных диссе­минированным раком почки, получав­ших интерлейкин-2 в виде непрерывных внутривенных инфузий, и 200 пациентов, которым производили подкожное вве­дение интерферона а-2а и интерлейки­на-2. Эффективность лечения в обеих группах была одинакова, однако ток­сичность комбинированной терапии оказалась ниже,

Комбинация низких доз интерлейки­на-2, вводимого подкожно, и интерферо­на а-2 не продемонстрировала преиму­ществ эффективности и выживаемости по сравнению с высокодозными режимами интерлейкина-2.

В рандомизированном исследовании М. Atkins с соавт. (2) проведено сравнение монотерапии высокими дозами интерлей­кина-2 (600 000 МЕ/кг м.т), вводившимися болюсно, и комбинации длительных внут­ривенных инфузий интерлейкина-2 в дозе 360 000 МЕ/кг м.т. и интерфероном а-2 (3 млн ME). Частота объективных ответов в группах достоверно не различалась и со­ставила 17 и 11% соответственно.

Злокачественные опухоли почки составляют 2% всех злокачественных новообразований. Преимущественный возраст больных от 40 до 70 лет.


Более 85% злокачественных первичных опухолей почки составляет почечноклеточная аденокарцинома, исходящая из паренхимы почки (синонимы: почечноклеточный рак, светлоклеточный рак, гипернефроидный рак, гипернефрома, опухоль Гравитца).

Около 7% опухолей почки представлены переходно-клеточным раком лоханки, так же как и переходно-клеточным раком мочеточников, исходящим из эпителия, выстилающего коллекторную систему. В связи с биологическими особенностями переходно-клеточного рака почки, он рассматривается отдельно в конце настоящей главы.

Основным фактором прогноза при раке почки является стадия заболевания.

По системе TNM различают:

Т1 — опухоль почки ? 7 см.
Т2 — опухоль почки > 7см.
Т3 — опухоль, вовлекающая вены или надпочечники, или околопочечную клетчатку, не выходя за пределы фасции Герота.
Т3а — распространение на надпочечник или околопочечную клетчатку, не выходя за пределы фасции Герота.
Т3b — вовлечение в процесс v.renalis или v.cava ниже диафрагмы.
Т3с — вовлечение в процесс v.renalis или v.cava выше диафрагмы.
Т4 — опухоль распространяется за пределы фасции Герота.

N1 — метастазы в 1 лимфоузел.
N2 — метастазы более чем в 1 лимфоузел.

Группировка рака почки по стадиям

Выживаемость больных зависит от стадии в момент установления диагноза: 10-летняя выживаемость при I стадии более 80%, при IV стадии медиана выживаемости менее 1 года. Продолжительность жизни большинства неоперированных больных с опухолью почки с момента появления первых симптомов составляет 1-3 года, но известны единичные случаи индолентного течения болезни, когда пациенты живут 5 лет и более. Длительное выживание наблюдается в ряде случаев после хирургического удаления первичной опухоли и единичных отдаленных метастатических узлов.

Единственным радикальным методом лечения опухоли почки является нефрэктомия. Резекция может использоваться при двустороннем поражении, чтобы избежать диализа или трансплантации.

Аденокарцинома почки и ее метастазы малочувствительны к лучевому лечению. Однако его используют с паллиативной целью для местного контроля и снятия болевого синдрома при костных поражениях, иногда — при метастазах в головной мозг.

Рак почки — одна из наиболее устойчивых к химиотерапии опухолей. Эффективность таких препаратов как ломустин (CCNU), фторбензотеф, блеомицин, винбластин, винкристин, цисплатин, этопозид, доксорубицин, гидроксимочевина, циклофосфамид, метотрексат, незначительна. Комбинированная химиотерапия при раке почки так же малоэффективна (до 10%).

При генерализованных процессах традиционно используются прогестины, антиэстрогены, антиандрогены, однако эффективность гормонотерапии минимальна.

В настоящее время стандартным лечением при метастазах рака почки следует считать использование ИФН-a, дающее до 15% полных чисел или частичных ремиссий. Регрессиям подвергаются, как правило, единичные, небольших размеров метастазы в легкие. Эффект от применения ИФН может иногда проявляться через несколько месяцев после начала терапии. Лечение необходимо проводить постоянно, не прерывая его и после достижения ремиссии. Препараты ИФН вводят в дозах от 6 до 20 млн ед.; они вызывают такие побочные эффекты как гипертермия, боль в мышцах, иногда — снижение массы тела. По эффективности с ИФН при метастазах рака почки может конкурировать лишь ИЛ-2 (пролейкин), который обладает выраженными побочными эффектами, однако является терапией 1-й линии.

Окончательно оптимальные дозы и режимы введения ИЛ-2 не установлены. Существуют режимы высоких и низких доз (см. ниже). ВХТ более эффективна, но и более токсична.

Лечение ИЛ-2 в сочетании с ИФН-a не показало лучшие результаты, чем применение только высоких доз ИЛ-2.

Используемые терапевтические режимы

Алдезлейкин (Пролейкин) — 9-18х106 ед. п/к 3-5 раз в неделю в течение 4-6 нед., затем 2-3-недельный перерыв (амбулаторный режим).

Пролейкин — 600 000 — 720 000 МЕ/кг в/в в течение 15 мин. каждые 8 часов в течение 5 дней. Перерыв 7-10 дней, затем повторный курс (стационарный режим).

Реаферон (ИФН-a) — 3 млн ЕД в/м ежедневно в течение 10-14 дней. Интервал между курсами 3 нед.

Интрон А (ИФН-a2b) — 6 млн ЕД/м2 п/к 3 раза в неделю или в том же режиме как Реаферон.

Почечноклеточный рак (ПКР)

ПКР происходит из клеток проксимальных канальцев. К моменту диагноза у 25% больных опухоль носит местнораспространенный характер, а у 20% имеются метастазы. Метастазы ПКР у 75% больных локализуются в легких, у 36% — в ЛУ и/или в мягких тканях, у 26% — в костях, у 18% — в печени и у 0,05), 2 года — соотв. 32% и 16% (р

Читайте также: