Лечение рака т лимфоцитами

Методика лечения рака с помощью Т-лимфоцитов пациента, в ДНК которых включены химерные антигенные рецепторы (CAR-T) последнего поколения, хорошо зарекомендовала себя на стадии клинических испытаний. По утверждению производителей, уже в этом году данная технология может пройти регистрацию в FDA и, таким образом, станет первым одобренным в США методом генной терапии злокачественных новообразований.

Разработкой и изготовлением химерных антигенных рецепторов в Америке независимо друг от друга занимаются две конкурирующие фармацевтические компании – Novartis и Kite Pharma.

Kite Pharma также ведет переговоры о сотрудничестве с шанхайским фармацевтическим концерном Fosun Pharmaceutical. В рамках этого сотрудничества на территории Китая планируется создание совместного предприятия по производству препарата KTE-19. Продукция СП будет использоваться для лечения лимфомы Ходжкина на материковой части Китая, в Гонконге и Макао, в том числе – в рамках расширенных клинических исследований. Впоследствии здесь будет налажен выпуск препаратов KITE439 и KITE718 для лечения солидных опухолей.

Лимфоциты с усиленным противораковым действием получают из крови пациента, поэтому метод лечения называется аутологичным. Их модификация осуществляется следующим способом:

  • У больного берут небольшое количество крови, из которой выделяют особые клетки иммунной системы – Т-лимфоциты.
  • В ДНК Т-лимфоцитов встраивается химерный антигенный рецептор, представляющий собой белковый конгломерат. Одна из его частей отвечает за распознавание раковых клеток и связывание с ними, а другие – за активацию и регуляцию механизмов, направленных на уничтожение рака.
  • Модифицированные Т-лимфоциты клонируются. Важная составляющая этого этапа – тщательный отбор клонов CAR-T. Только в этом случае можно рассчитывать на эффективность лечения.

Готовый биоматериал вводится в кровь пациента.


Забор крови у пациента


Выделение и активация Т-лимфоцитов


Встраивание химерного антигенного рецептора в ДНК Т-лимфоцита


Клонирование модифицированных клеток крови


Введение полученного биоматериала в кровь пациента

Эффективность действия клеточной терапии CAR-Т с использованием технологий Novartis и Kite Pharma подтверждается следующими фактами:

  • 36% пациентов с лимфомами Ходжкина, пролеченных с помощью биопрепарата KTE19, вышли в фазу стойкой ремиссии: более полгода у них не наблюдается симптомов заболевания. У 82% больных с этим диагнозом на фоне лечения данным препаратом резко сократилось число раковых клеток в биопсийном материале. Более 80% пациентов с лимфобластным лейкозом также вышли в стадию ремиссии.
  • 82% взрослых и детей (41 человек из 50) с рецидивом диффузного лимфобластного лейкоза В-типа вышли в ремиссию после курса клеточной теарпии биопрепаратом CTL019 производства компании Novartis.

Казалось бы, вопрос с безопасным и эффективным лечением рака наконец-то практически решен. И уже в самом скором времени у человечества появится возможность успешно справляться с коварным заболеванием, не прибегая к использованию химиотерапии и облучения.

Серьезные побочные эффекты аутологичной клеточной терапии – весомый минус метода

До недавних пор результаты исследований действия генномодифицированных Т-лимфоцитов были настолько неутешительными, что о внедрении методики в клиническую практику не могло быть и речи.


Тем не менее, лекарство из собственной крови пациента продолжает оставаться достаточно агрессивным, и его поведение в организме сложно предсказуемо.

Так, например, помимо положительных эффектов при проведении упомянутых выше клинических исследований было зарегистрировано:

  • После введения Т-лимфоцитов, полученных с помощью препаратаKitePharma – 3 случая смерти пациентов, причиной которой могли стать осложнения, связанные с лечением. У 13 из 101 больных действие биосубстрата проявилось выраженными симптомами со стороны иммунной системы, что потребовало интенсивной и длительной медицинской коррекции. У 33 % больных на фоне лечения наблюдались осложнения со стороны органов кроветворения, у 28% – преходящие неврологические нарушения (тремор конечностей, сонливость, нарушения речи и др.).
  • После введения Т-лимфоцитов, полученных с помощью препаратаNovartis – у 48% пациентов ряд аналогичных побочных эффектов 3-4 степени тяжести, но без смертельных случаев.

С учетом вышесказанного, появление в арсенале онкологов-клиницистов метода клеточной терапии CAR-T пока что может вызывать лишь весьма сдержанный оптимизм.

Медицинский информационный портал SIBMEDA 1 октября 2018 г.

Новосибирские учёные рассказали о перспективах и проблемах, связанных с клеточной терапией онкологических заболеваний

Новосибирские учёные включились в проведение исследований терапии рака генно-модифицированными клетками пациента. Результаты зарубежных коллег обнадёживают: от 50 до 90 процентов больных некоторыми видами рака в терминальной стадии переходят в стойкую ремиссию.



кбн АА Горчаков, кбн СВ Кулемзин

О ситуации с клеточной терапией онкологических заболеваний в России рассказывают старшие научные сотрудники Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН, к.б.н. Андрей Горчаков и к.б.н. Сергей Кулемзин:

– Известно, что у нас в организме время от времени появляются раковые клетки. Однако собственная иммунная система обладает способностью такие клетки распознавать и уничтожать. Человек живет и не подозревает о том, от чего защитила его иммунная система.

Но иногда раковые клетки мутируют и “притворяются” здоровыми, тогда иммунная система их не распознаёт. То же может случиться при ослабленном иммунитете. Речь не об ослабленном иммунитете в обиходном понимании, когда мы говорим, что легко подхватываем вирусы или простужаемся, а о том, что отдельные звенья иммунной системы по разным причинам работают неактивно. И тогда раковые клетки начинают бесконтрольно размножаться.

Если мы научимся манипулировать иммунной системой, чтобы она всегда могла опознать раковую клетку, то мощности собственной иммунной системы будет достаточно для излечения от раковых опухолей.

Один из обнадеживающих способов использовать возможности организма в борьбе против онкологических заболеваний, терапия так называемыми Т-лимфоцитами с химерными антигенными (антигены – чуждые для организма вещества, вызывающие его иммунный ответ – ред.) рецепторами, сокращенно CAR-Т, (от англ. сhimeric antigen receptor T-cell) появился сравнительно недавно, в конце ХХ века.

– И его в многочисленных публикациях называют “прорывом в лечении онкологии”, “новой эрой в медицине”. Почему?

– В чем идея такой молекулы? Одна из её частей распознает маркеры на поверхности опухолевой клетки, а другие части передают в клетку иммунной системы активирующий сигнал на уничтожение клетки опухоли. Производятся CAR-Т клетки следующим образом: из крови пациента извлекаются Т-лимфоциты, то есть клетки, которые в норме должны защищать нас от раковых и заражённых вирусами клеток. Затем в хромосомы Т-лимфоцитов встраивают ДНК, кодирующую CAR, и клетка начинает продуцировать на своей поверхности те самые химерные, то есть, искусственно созданные, не существующие в природе рецепторы. Они сконструированы так, чтобы Т-лимфоциты обнаруживали маркеры на поверхности раковых клеток и получали сигнал атаковать их. Полученные таким образом CAR T-клетки размножают и вводят обратно в кровь пациента.

– Что происходит дальше?

– Если CAR–T в организме пациента сталкиваются с нормальной клеткой, то они просто проплывают мимо друг друга, если обнаруживают раковую клетку, то химерный антигенный рецептор опознаёт на ней специфический маркер, на который он был настроен при создании. Т-лимфоцит убивает раковую клетку и начинает очень активное деление. Из одной клетки, оснащённой CAR–T рецептором, получаются сотни и даже тысячи. Такое саморазмножающееся лекарство.

И пока в каких-то уголках организма будут находиться раковые клетки, CAR–T лимфоциты будут их уничтожать. Когда все раковые клетки будут уничтожены, CAR–T лимфоциты по большей части погибнут, некоторые останутся в костном мозге, чтобы в случае повторных рецидивов снова появиться, размножиться и уничтожить рак.

– Звучит убедительно. Почему же тогда даже в лучшем случае эффективность лечения 50-90 процентов. А не 100?

– Далеко не всегда опухоль гомогенна по составу. Например, 90 процентов клеток могут нести мишень, на которую нацелены CAR–T лимфоциты, а 10 процентов – нет. И эти 10 процентов остаются в организме нетронутыми и размножаются. Кроме того, даже изначально гомогенная по составу опухоль может “ускользнуть” от CAR–T лимфоцитов, если “уберёт” или модифицирует мишени на поверхности своих клеток. Есть и другие проблемы, осложняющие лечение химерными антигенными рецепторами. Например, несмотря на то, что CAR–T клетки сами по себе могут жить долго, в истощённом множественной химиотерапией организме они будут достаточно вяло размножаться и неэффективно бороться с раковыми клетками. Отчасти поэтому такой подход работает не во всех случаях.

– Известно, какие побочные эффекты возможны при лечении CAR–T клетками?

– В мире уже проведены клинические испытания на нескольких тысячах пациентов с онкогематологическими заболеваниями, такими как острый лимфобластный лейкоз и некоторые варианты лейкемии. Побочные эффекты связаны с тем, что CAR–T клетки оказываются слишком мощными. Атакуя опухолевые клетки, они воздействуют и на другие клетки иммунной системы, заставляя их массово выделять биологически активные вещества, цитокины, и возникает состояние, названное “цитокиновым штормом”. Поднимается температура, падает до критических значений давление, возможны галлюцинации, могут отказать почки. Это состояние требует реанимационных мероприятий. Отрадно, что врачи уже научились предсказывать и контролировать развитие цитокинового шторма у большинства пациентов. Кроме того, не будем забывать, что риски, связанные с CAR-T терапией, в общем-то ниже, чем при применяемой у больных лейкозом в качестве последней линии терапии трансплантации костного мозга.

– Для каких видов онкологии CAR–T терапия эффективна уже сегодня?

– Изначально терапию применяли для острого лимфобластного лейкоза, того вида рака, которым чаще всего болеют дети. Возможно, поэтому встречается информация о наибольшей эффективности CAR–T терапии для лечения детей. Но и у взрослых с этим заболеванием результат оказался ничуть не хуже.

Сейчас эта терапия показывает эффективность 50–90 процентов при лечении пациентов даже с терминальной стадией лимфобластного лейкоза, лимфомы и миеломы.

Есть попытки лечить CAR–T клетками так называемые солидные опухоли (солидные опухоли – собирательное обозначение опухолей, которые имеют определённую локализацию – место расположения, и этим отличаются от другой группы – опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани – лейкозов – ред.), но тут пока не удаётся добиться удовлетворительного результата.

– Почему?

– Дело в том, что CAR–T клетке достаточно тяжело проникать в такую опухоль, надо продвигаться против градиента давления, в солидной опухоли CAR-T клеткам буквально нечем дышать. А раковые клетки к тому же активно защищаются и выделяют вещества, способные убить или “усыпить” CAR–T клетку. Получается, что CAR–T клетки, даже добравшиеся до опухоли, не способны выполнять свои функции. Солидные виды рака встречаются очень часто.

И сейчас сотни компаний по всему миру проводят собственные клинические испытания, чтобы приспособить эту технологию для лечения солидных видов рака. Создаются технологические решения с целью заставить клетку направленно мигрировать в опухоль, выживать в агрессивной среде, привлекать себе в помощь дополнительные клетки иммунной системы. Доклинические исследования на мышах показывают убедительные результаты. Клинические (на пациентах) пока скромные. Но учитывая, что этим сейчас занимается весь мир, очень серьёзные клиники, фармкомпании и университеты, мы уверены в том, что в ближайшее время разные типы онкозаболеваний станут более восприимчивы к CAR–T терапии.

– За счёт чего?

– Можно выбрать другие клетки-носители, – и в этих разработках участвует и наша лаборатория. Или модифицировать саму клетку-носитель, изменить ее геном, чтобы затем изменились ее свойства. Мы подумываем и это делать. Пока мы модифицируем CAR, чтобы они стимулировали лимфоциты не слишком сильно, но и не слишком слабо. Чтобы не стимулировали лимфоцит в отсутствие раковой клетки, чтобы лучше находили редкие маркеры на поверхности раковых клеток. Мы занимаемся созданием и модификацией CAR для маркеров острого лимфобластного лейкоза и рака простаты. В последнем случае мы не можем пока говорить о клиническом результате, работа ведётся на мышах.

– Каковы перспективы применения химерных антигенных рецепторов для лечения онкологических заболеваний в нашей стране?

– Обратите внимание на график распределения клинических испытаний по странам мира (график 1). По общему числу проводимых клинических испытаний Китай находится на 3 месте. По CAR–T терапии – на первом! (график 2) И это притом, что фундаментальные научные работы в CAR–T области, в основном, ведутся в США. С чем это связано? За счёт того, что в Китае законодательная политика в отношении проведения клинических испытаний наиболее лояльна, они практически превратили клинические испытания в лечебный процесс. Китайские учёные используют CAR–T, разработанные в лабораториях мира, анализируют чужой опыт, проводят клинические испытания, и одновременно разрабатывают собственные CAR–T продукты. И поток онкологических пациентов из разных стран, в том числе, из России, стремящихся получить CART-клеточную терапию в Китае, становится все больше.



График 1



График 2

– А что сейчас происходит в этой сфере в России?

– В России, благодаря энергии и энтузиазму врачей, проходит одно клиническое испытание CAR-T клеток в Центре детской онкогематологии им. Димы Рогачёва.

– Против 160 в Китае? Что мешает повторить их опыт?

– Да, китайский путь развития CAR–T терапии выглядит наиболее приемлемым для России. Если же идти по пути создания собственных CAR–T рецепторов с нуля, то нас ждут интересные, но очень долгие исследования, а пациентам можно помочь уже сейчас.

Сложность в том, что существующий Федеральный закон “О биомедицинских клеточных продуктах” от 23.06.2016 N 180-ФЗ (ред. от 03.08.2018) не доработан окончательно. В том варианте, в котором он существует сейчас, внедрение в практику CAR T-клеточных продуктов требует процедур, схожих с внедрением химических препаратов. Даже для доклинических испытаний CAR T-клетки должны быть произведены в формате GMP (надлежащая производственная практика), сами испытания должны быть проведены GLP (надлежащая лабораторная практика) – cертифицированными лабораториями. Это фактически отрезает академическую науку от разработки CAR T-клеточной терапии. Сейчас учёные надеются на подзаконные акты, которые смягчат существующие требования.

Клеточная терапия – новый инструмент медицины, и к нему должен быть разработан новый, сбалансированный нормативно-правовой подход. А пока к нам приходят письма с вопросами, где и как можно пройти CAR–T терапию. И мы отвечаем: “В Китае”.

Интересная очень статья: Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia
Собственно смысл статьи укладывается в один параграф, но сначала нужно кое что объяснить об иммунной системе, для чего я и нарисовал такую вот картинку:


На картинке много что нарисовано, так что пройдемся по пунктам.


  1. На картинке показаны две клетки, находящиеся в плотном контакте друг с другом. Пространство между клетками помечено белым цветом. Снизу у нас CD8 лимфоцит - клетка иммунной системы, которая умеет убивать другие клетки. Сверху - клетка-мишень, на поверхности которой вдруг обнаружился чужеродный белок. Сейчас лимфоцит ее будет убивать. Однако сам по себе чужеродный белок лимфоцит распознать не может.
  2. Небольшую часть всех своих белков каждая клетка разрезает на кусочки в лизосоме и потом эти кусочки выставляются на ее поверхности специальными молекулами - HLA (синие). Таким образом, лимфоциты могут проверить, что именно находится внутри клетки, все ли с ней в порядке.
  3. У лимфоцита есть специальный рецептор (зеленый), который позволяет ему распознать фрагмент чужеродного белка на молекуле HLA. Если это случается, то лимфоцит получает "основной" сигнал активации. Однако его обычно недостаточно и требуется еще и "вспомогательный" сигнал. Этот вспомогательный сигнал приходит если сама клетка или ее окружение "чувствуют себя больными" - они тогда начинают синтезировать вспомогательный лиганд, а лимфоцит при поступающих сигналах об инфекции синтезирует вспомогательный рецептор (и рецептор и лиганд показаны фиолетовым цветом).
  4. Сочетание основного и вспомогательного сигналов запускает иммунный ответ. CD8 лимфоцит активизируется, убивает клетку-мишень и начинает размножаться.
  5. В этой статье был создан химерный белок, у которого снаружи клетки - кусок антитела (оранжевый), что позволяет ему напрямую распознавать чужеродный белок. А внутри у него - оба сигнальных домена, которые посылают и основной и вспомогательный сигналы. Используя инактивированный ВИЧ как носитель ДНК, авторы ввели ген, кодирующий этот белок, в лимфоциты. Такие генетически-модифицированные лимфоциты реагируют на чужеродные белки гораздо активнее - во-первых, они распознают их напрямую, без участия HLA, а во-вторых, им не нужны внешние сигналы о воспалении, потому что этот белок сам автоматически инициирует эти сигналы. В результате мы получаем супер-убийственный лимфоцит, который активируется очень легко и бьет любые клетки мишени, даже если они не издают стрессовых сигналов, говорящих об инфекции.

Зачем они создали такие лимфоциты? Чтобы лечить рак. У их пациента была B-клеточная лейкемия - B клетки, обычно участвующие в иммунном ответе и синтезирующие антитела, начали бесконтрольно размножаться. Стандартная терапия не помогала. Все B лимфоциты имеют на своей поверхности белок CD19 и было решено воспользоваться этим, чтобы искуственно натравить на них иммунную систему. Авторы исследования взяли из пациента CD8 лимофициты и генетичеки модифицировали их, превратив в супер-лимфоциты, которые атаковали любую клетку, имеющую CD19. Тот факт, что это были не обычные лимфоциты, а именно супер-лимфоциты, был очень важен, потому раковые клетки не давали "вспомогательных" сигналов стресса, которые бы позволили активизировать обычные лимфоциты.

Пациенту подсадили небольшую дозу этих супер-лимфоцитов и результат превзошел все ожидания. Пересаженные лимфоциты размножились в 1000 раз и за две недели полностью уничтожили все раковые клетки. К сожалению, вместе с раковыми они уничтожили и все здоровые B лимфоциты, поэтому пациент полностью потерял способность производить собственные антитела. И, скорее всего, никогда ее уже не обретет, потому что супер-лимфоциты добавятся к иммунологической памяти и на каждое появление B клеток они будут реагировать, как на очередную инфекцию. Но ремиссия совершенно уникальная для подобных подходов! Раньше ученые уже пытались такое проделать, но использовали химерный белок, который посылал только "основной" сигнал активации и работало это очень плохо. Похоже что решающую роль сыграло именно добавление "вспомогательного" сигнала.

Собственно куда двигаться дальше уже понятно. Нужна возможность контролировать активность этих супер-лимфоцитов так, чтобы после уничтожения опухоли их можно было "выключить". Системы для этого уже разработаны и я даже несколько удивлен, что они не были использованы в этом исследовании. Есть два подхода. В первом, в химерный белок встраивают регулятор, который позволяет синтез этого белка только в присутствии определенного препарата. Пациенту на время уничтожения рака дают этот препарат, а потом прекращают и супер-лимфоциты превращаются обратно в обычные лимфоциты. Во втором, при генетической модификации лимфоцитов в них также встраивают "ген самоубийства", который активизируется в ответ на определенный препарат. Тут мы сначала дожидаемся пока супер-лимфоциты уничтожат рак, а потом даем пациенту этот препарат и они все умирают.

Я думаю уже в следующих испытаниях эти подходы будут опробованы и супер-лимфоциты с химерными рецепторами станут мощным, специфическим, и безопасным оружием против многих видов рака.


Лишь совсем недавно иммунологи нашли выход из сложившейся ситуации. Используя терапевтические препараты на основе антител, они научились блокировать ингибирующие сигналы, при помощи которых опухоль защищается от иммунных клеток, тем самым реактивируя защитную функцию последних и направляя их на борьбу с опухолью.


Вся история лечения злокачественных опухолей указывает на то, что их крайне сложно обмануть. Чрезвычайно высокая генетическая изменчивость опухолевых клеток приводит к тому, что они могут приспособиться почти к любому терапевтическому воздействию, активируя обходные молекулярные механизмы выживания.

Антитела — блокаторы
На помощь пришли старые добрые моноклональные антитела — высокоспецифичные молекулы, способные связываться с CTLA-4 или PD-1 и блокировать их функцию. Начиная с 90-х годов XX века многие научные коллективы, координируемые иммунологом Джеймсом Эллисоном, исследовали, действительно ли антитела, специфичные к рецептору CTLA-4, способны блокировать его и тем самым усиливать противоопухолевый иммунный ответ (рис. 1). Долгие годы работы наконец увенчались успехом: эффект таких антител был продемонстрирован на лабораторных животных, а позже и на пациентах, и в 2010 году препарат ипилимумаб (моноклональные антитела против молекулы CTLA-4) начал свое триумфальное шествие.

Cразу же после разрешения применения ипилимумаба начались клинические испытания антител — блокаторов молекулы PD-1. Из-за отличных результатов предыдущих испытаний они шли по ускоренной программе, и уже в 2014 году новые препараты ниволумаб и пембролизумаб (и тот, и другой представляют собой моноклональные антитела против PD-1) были одобрены для лечения меланомы, а затем и ряда других опухолей.

В 2014 году стали известны результаты первых исследований эффективности препаратов, блокирующих молекулярного партнера PD-1 — PD-L1. Как и предполагалось, лекарство работает очень хорошо (рис. 2), так что следующие этапы его испытаний и выход на фармацевтический рынок не за горами.


Следует особо отметить, что блокаторы PD-1 и PDL-1 дают шанс на излечение даже тем пациентам, которые не ответили на выключение CTLA-4, а комбинация блокировки PD-1 и CTLA-4 повышает частоту длительных ремиссий почти в 3 раза (!) по сравнению с блокировкой только одного из тормозных путей.

С открытием блокаторов всё актуальнее становится вопрос поиска биомаркеров, предсказывающих, какие пациенты лучше всего будут реагировать на тот или иной препарат. Методы полногеномного секвенирования, визуализации опухолевых и иммунных клеток уже сейчас позволяют сузить круг пациентов, для которых этот вид иммунотерапии окажется наиболее эффективным. Однако разработка детального персонализированного подхода к выбору лечения еще впереди.

Несмотря на множество плюсов этой стратегии, она неизбежно несет и серьезные сложности в виде побочных эффектов. Дело в том, что влияние на регуляцию иммунологических процессов неизбежно ведет к их дестабилизации. Блокирование тормозных механизмов чревато повышенной агрессивностью иммунных клеток по отношению не только к опухоли, но и к нормальным клеткам организма, что чревато аутоиммунным поражением здоровых тканей. Даже при использовании одного препарата частота аутоиммунных поражений слизистых оболочек, кишечника и/или печени составляет более 50%. Поэтому крайне необходимо найти пути снижения нежелательных эффектов этих блокаторов. Так, ученые пытаются использовать в клинической практике комбинацию этих препаратов с лекарствами, обычно применяющимися для лечения аутоиммунных заболеваний. Такие лекарства взаимодействуют с молекулами, участвующими в развитии воспаления, блокируют их действие и тем самым снижают риск возникновения аутоиммунного процесса, не влияя при этом на эффективность основного препарата.

Источники информации:

За последние десятилетия наука серьезно продвинулась вперед в лечении рака. И хотя полная победа над этим заболеванием еще довольно далека, у врачей с каждым годом становится все больше эффективных инструментов для борьбы с опухолями.

Один из них – активизация собственного иммунитета человека против раковых клеток. Именно в иммуноонкологии сегодня проводится максимальное количество исследований и разрабатывается наибольшее число противоопухолевых препаратов.

В чем плюсы и методы механизма, за открытие которого была присвоена Нобелевская премия, беседуем с заведующей дневным стационаром №3 Алтайского краевого онкологического диспансера, кандидатом медицинских наук Еленой Россохой.


Заведующая дневным стационаром №3 Алтайского краевого онкологического диспансера, кандидат медицинских наук Елена Россоха. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

- Елена Ивановна, расскажите, как в норме действует иммунный ответ на возникновение злокачественных клеток?

- Иммунитет – это уникальная способность организма защищать себя от губительного воздействия внешних и внутренних потенциально опасных факторов, каковыми являются, в том числе, и раковые клетки.

Давайте разберемся, что такое рак? В норме все клетки организма проходят строго определенные стадии развития, выполняют заданные функции, размножаются по установленным правилам, а со временем стареют и умирают. Эта запрограммированная обязательная смерть нормальных клеток называется апоптоз. Но иногда у обычной клетки в силу ряда причин происходит сбой в программе деления – она приобретает способность делиться очень быстро и бесконечное количество раз, становится потенциально бессмертной - злокачественной.

Опухолевые клетки ежедневно появляются в организме любого человека и отличаются от здоровых наличием аномального белка - ракового антигена. Но в норме иммунитет вовремя распознает угрозу и уничтожает чужеродные элементы с помощью Т-лимфоцитов и других компонентов.

Кстати

Доказано, что если иммунитет подавлен ( ВИЧ , терапия иммуносупрессорами после пересадки органов), то риск развития онкологических заболеваний высок. И наоборот, раковые опухоли могут проходить сами собой без какого-либо специального лечения. Это явление получило название синдрома Перегрина по имени молодого священника, жившего в Италии в конце XIII века. У него была саркома (костная опухоль), требующая ампутации ноги. Хирургия тех времен не могла ему помочь, и юноше оставалось только уповать на Бога. Спустя некоторое время опухоль чудесным образом исчезла, а Святой Перегрин прожил долгую жизнь и умер в возрасте 80 лет без признаков рецидива.

- Почему же в какой-то момент иммунитет ослабляет свою защиту?

-В настоящее время механизмы взаимодействия опухолей и иммунной системы активно изучаются.


В иммуноонкологии сегодня проводится максимальное количество исследований и разрабатывается наибольшее число противоопухолевых препаратов. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

Кстати

За открытие иммунных контрольных точек PD-1 и CTLA-4, американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуко Хондзё в 2018 году была вручена Нобелевская премия. Это открытие позволило совершить прорыв в лечении некоторых ранее смертельных опухолей.

- В чем отличие иммунотерапии от других видов лекарственного противоопухолевого лечения?

- Можно сказать, что открытие принципов иммунотерапии изменило саму парадигму противоопухолевой терапии. Раньше в ее основе лежало воздействие на опухолевую клетку. Сейчас в центре внимания онкологов находится иммунная система человека, возможности ее перепрограммирования и восстановления способности самостоятельно противостоять злокачественным опухолям.

- Какие виды опухолей можно лечить с помощью иммунотерапии, и какова эффективность такого лечения?

- В первую очередь, это распространенные метастатические процессы, 3 и 4 стадии рака, когда удалить злокачественное новообразование с помощью операции невозможно. Что касается видов опухолей, то иммунотерапию можно применить практически ко всем из них. Рак легкого, мочеполовой системы у мужчин и женщин, молочной железы, различные виды лимфом, опухоли головы и шеи, меланома.

Кстати, впервые подобные препараты начали использовать именно при меланоме. Это очень агрессивные опухоли, характеризующиеся быстрым ростом и метастазированием. Еще несколько лет назад такие пациенты, даже получая специальное противоопухолевое лечение, жили максимум шесть месяцев. Сейчас благодаря иммунотерапии, медиана выживаемости для них выросла до нескольких лет.

В лечении злокачественной меланомы достигнут самый высокий прогресс. Пожалуй, самый известный онкобольной, излечившийся благодаря иммунотерапии, бывший презедент США Джимми Картер. В возрасте 90 лет он сообщил об успешно перенесенной операции по удалению опухоли печени. Однако вскоре стало известно, что это - метастаз меланомы, тогда же были выявлены и метастазы в головной мозг. Немедленно начатая иммунотерапия дала результаты - уже через год лечения сообщалось, что у экс- президента не обнаружено никаких следов онкологических образований.

Вообще, в последние годы темпы появления новых лекарств для борьбы с опухолями, ускорились в геометрической прогрессии. Сейчас любая уважающая себя фармацевтическая компания одновременно разрабатывает десятки молекул. Не факт, что из каждой из них на выходе появится новый противоопухолевый препарат, но, тем не менее, благодаря такой высокой заинтересованности производителей, в мире регулярно появляются новые эффективные лекарства.

- Если механизм иммунотерапии так эффективен, прост и органичен замыслу самой природы, почему одним пациентам назначают такие препараты, а другим, с таким же диагнозом, - нет?

- Рак настолько сложное заболевание, что вряд ли когда-нибудь будет придумано универсальное лекарство от этой болезни. Поэтому и иммунотерапия – это не панацея, а всего лишь еще одна очень хорошая лекарственная опция.

Почему мы не назначаем одинаковые препараты пациентам с одинаковыми диагнозами - а что вы считаете одинаковым диагнозом? Это раньше мы лечили рак легкого, рак груди, рак почки и так далее. Сейчас пациента с таким определением статуса болезни ни один врач не сможет лечить эффективно.


Иногда у обычной клетки в силу ряда причин происходит сбой в программе деления – она приобретает способность делиться очень быстро и бесконечное количество раз, становится потенциально бессмертной - злокачественной. Фото: Юлия КОРЧАГИНА

Ученые давно доказали, что не существует абсолютно одинаковых раков. Поэтому мы сейчас лечим не опухоли, а их особенности - наличие определенных биомаркеров. В иммунотерапии это уровень экспрессии рецептора PD-L1 на опухолевых клетках. И чем этот уровень этот выше, тем более результативным будет лечение. Вот почему персонализация - тренд современной онкологии.

Онкологи уже научились применять иммунопрепараты не только в монорежиме, но и эффективно использовать их в сочетании с химиопрепаратами, таргетными и даже другими иммунными препаратами. Причем, комбинация двух или нескольких средств, как правило, имеет синергетический эффект, они многократно усиливают действие друг друга.

Полностью излечить метастатический процесс, к сожалению, нельзя. Наша задача, чтобы пациент жил долго и в хорошем качестве. И сегодня мы научились переводить рак в длительное хроническое течение, назначая последовательную терапию при прогрессировании заболевания.

- Может ли человек сам, не дожидаясь лечения в стационаре, купить иммунологический препарат и начать его использовать самостоятельно? Ведь многие из них выпускаются в форме таблеток – ничего сложного.

- Ни в коем случае! Любой иммунологический препарат должен приниматься под контролем врача, имеющего опыт работы с подобными средствами.

Иммунологические препараты при неграмотном применении могут вызывать тяжелые побочные явления. Например, у пациента появилась высокая температура, кашель одышка. Что это – аутоиммунная или обычная пневмония? Знать это крайне важно, ведь при схожем названии тактика лечения будет принципиально различной.

Токсичная реакция на иммунологический препарат может развиться как через несколько дней, так и через несколько лет после его применения, может пройти почти сразу, а может сохраняться годами. Понимание первопричин каждого из явлений крайне важно для его успешного лечения.

Конечно, такие тяжелые побочные эффекты развиваются редко, поэтому мы успешно лечим наших пациентов в условиях дневного стационара, однако быть готовыми к ним просто необходимо. Тем более не понятно, зачем так рисковать собственным здоровьем, ведь все препараты есть в наличии в диспансере, и пациенты получают их абсолютно бесплатно. А это отнюдь немалые деньги – одно введение такого препарата может стоить 500 тысяч рублей, а общий курс составляет до 18 процедур.

- Почему так дорого?

- Разработка нового иммунологического препарата стоит порядка миллиарда долларов. Это многоуровневый процесс, в ходе которого сначала изучаются общие и специфические свойства препарата, потом его тестируют на животных, затем на добровольцах, следующим этапом изучают степень его токсичности, и так далее.

На входе может стартовать десять потенциальных лекарств, а лет эдак через двадцать к финишу придет лишь один препарат. И только семь лет после разработки формула защищается патентом, по истечении этого срока буквально на следующий день заранее скопированный препарат начинает продаваться гораздо дешевле. Вот производители и успевают отбить затраты и заработать на своем изобретении.

- Можно ли профилактически укрепить иммунитет конкретно против онкологии?

- К сожалению, это невозможно. Иммунитету все равно, против кого бороться, для него и раковая клетка и вирус гриппа – одинаково опасны. Он либо работает, либо нет. Чтобы увереннее противостоять, в том числе развитию злокачественных патологий, нужно укреплять свой иммунный ответ в целом. Рекомендации тут стандартные: здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек, правильное питание, постоянный контроль за хроническими болезнями высокого онкориска. Кроме этого существуют и специфические меры профилактики, например, вакцинация против рака шейки матки.

Ну а если есть выраженные проблемы с иммунитетом – частые простуды, головные боли, усталость, упадок сил, сонливость, раздражительность – то лучше обратиться к врачу.

- Ваше мнение: действительно ли иммунотерапия – это прорыв в онкологии, как об этом сейчас говорят?

- Это несомненный прорыв. Появление современных иммунных препаратов коренным образом изменило подход к терапии злокачественных опухолей. У этой категории лекарств есть важная особенность: однажды получив полный ответ на иммунотерапию, мы сохраняем его на годы. У цитостатиков и таргетных препаратов такого нет, там этот эффект длится в среднем от полугода до года. То, что новые препараты дают возможность превратить ра нее считавшееся смертельным заболевание в контролируемую хроническую болезнь или полностью от нее излечиться, вселяет надежду в миллионы больных.

Да, мы пока не можем вылечить всех. Но можем выделить иммунозависимую популяцию и полечить ее. Например, для рака легкого это около 25% всех пациентов. Это уже немало!

Бывает, что опухоли уходят полностью, как в случае со Святым Перегрином, однако следует признать, что это случается крайне редко. Чаще – они значительно уменьшаются в размерах или полностью регрессируют и такое состояние при назначении иммунотерапии может длиться очень долго. Сейчас все эти эффекты изучаются более активно, и я уверена, что ученых ждет еще масса революционных открытий.

Читайте также: