Лечение рака молочной железы летрозолом
Летрозол: инструкция по применению и отзывы
Латинское название: Letrozole
Код ATX: L02BG04
Действующее вещество: летрозол (letrozole)
Производитель: Керн Фарма С.Л. (Испания), Хетеро Лабс Лимитед (Индия), Биосинтез Лэбораториз Прайвит Лимитед (Индия), Новалек Фармасьютикал Пвт. Лтд (Индия), Вест Фарма Продушоес де Еспесиалидадеш Фармасеутикаш С.А. (Португалия), АПФ-ТРЕЙДИНГ ЗАО (Россия), Технология лекарств (Россия), Р-Фарм ЗАО (Россия), Фармасинтез-Норд АО (Россия), ФАРМАКТИВ ООО (Россия)
Актуализация описания и фото: 21.11.2018
Цены в аптеках: от 1493 руб.
Летрозол – ингибитор синтеза эстрогенов, противоопухолевое средство.
Форма выпуска и состав
Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглой формы, двояковыпуклые, желтого цвета; на поперечном разрезе видно ядро белого или бело-желтоватого цвета (по 10 шт. в контурных ячейковых упаковках, в картонной пачке 1, 3, 6 или 10 упаковок; по 14, 28, 30, 60 или 100 шт. в полимерных банках, в картонной пачке 1 банка).
Состав 1 таблетки:
- активное вещество: летрозол – 2,5 мг;
- дополнительные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, лактозы моногидрат;
- состав пленочной оболочки: Опадрай Y 1-7000 [макрогол (полиэтиленгликоль), титана диоксид, гипромеллоза], краситель железа оксид желтый.
Фармакологические свойства
Летрозол – препарат, который оказывает антиэстрогенное действие, блокирует синтез эстрогенов (не только в периферических, но и в опухолевых тканях), а также избирательно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома Р450.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно благодаря участию фермента ароматазы, превращающего андрогены (прежде всего тестостерон и андростендион), синтезирующиеся в надпочечниках в эстрадиол и эстрон.
При ежедневном приеме препарата в суточной дозе 0,1–5 мг отмечается снижение плазменной концентрации эстрона, эстрадиола и эстрона сульфата на 75–95% от исходного уровня. Подавление синтеза эстрогенов поддерживается в течение всего периода применения Летрозола. При этом не наблюдается нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках. Тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявил нарушений синтеза кортизола и альдостерона, поэтому дополнительное назначение минералокортикоидов и глюкокортикоидов не требуется.
Андрогены, являющиеся предшественниками эстрогенов, не накапливаются при блокаде биосинтеза эстрогенов. Не было отмечено в период терапии изменений липидного профиля и функции щитовидной железы, концентраций фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в плазме крови, повышения частоты инсультов и инфарктов миокарда.
Летрозол в некоторой степени повышает частоту развития остеопороза. Этот показатель составляет 6,9% по сравнению с 5,5% в группе плацебо. Однако частота переломов у пациентов, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых женщин того же возраста.
Адъювантная терапия летрозолом рака молочной железы на ранних стадиях снижает риск рецидивов и развития вторичных опухолей, повышает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет.
Продленная адъювантная терапия снижает риск рецидива на 42%. Достоверно установлено, что у пациенток, получающих летрозол, преимущество по выживаемости без признаков заболевания отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. У женщин с вовлечением лимфатических узлов смертность снижается на 40%.
После приема внутрь летрозол быстро и полностью адсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Характеризуется высокой биодоступностью – порядка 99,9%. При приеме пищи скорость всасывания незначительно снижается.
Максимальная концентрация в крови достигается в среднем в течение 1 часа, если препарат принимается натощак, и 2 часов – в случае приема с пищей. Эти небольшие изменения расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому соотношение времени приема Летрозола с режимом питания не принципиально.
Связь с белками крови – порядка 60%, из них около 55% – с альбумином.
Концентрация препарата в эритроцитах составляет примерно 80% от уровня в плазме крови.
Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг.
При ежедневном приеме суточной дозы 2,5 мг равновесной концентрации удается достичь в течение 2–6 недель. При длительном лечении кумуляция летрозола не отмечается.
Летрозол метаболизируется в значительной степени при участии изоферментов CYP2A6 и CYP3A4 цитохрома Р450, вследствие чего образуется фармакологически неактивное карбиноловое соединение.
Выводится препарат в виде метаболитов преимущественно почками, в меньшей степени – через кишечник. Конечный Т½ (период полувыведения) – 48 часов.
Возраст пациента и состояние функции почек не влияют на фармакокинетические параметры летрозола.
Показания к применению
- терапия первой линии распространенных гормонозависимых форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
- адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в периоде постменопаузы;
- продленная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в периоде постменопаузы после окончания курса стандартной адъювантной терапии тамоксифеном;
- лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (в том числе вызванной искусственно) после предшествовавшей терапии антиэстрогенами.
Противопоказания
- детский возраст;
- период беременности и кормления грудью;
- эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
- повышенная чувствительность к любому компоненту Летрозола.
Относительные (требуется особая осторожность):
- глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- непереносимость лактазы;
- дефицит лактазы;
- клиренс креатинина (КК) 10%, часто – 1–10%, иногда – 0,1–1%, редко – 0,01–0,1%, очень редко –
Действующее вещество:
Содержание
- Состав и форма выпуска
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Фармакокинетика
- Показания препарата Летрозол-Тева
- Противопоказания
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Способ применения и дозы
- Передозировка
- Особые указания
- Условия хранения препарата Летрозол-Тева
- Срок годности препарата Летрозол-Тева
Фармакологическая группа
- Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
Нозологическая классификация (МКБ-10)
- C50 Злокачественные новообразования молочной железы
Состав и форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
летрозол (в пересчете на 100% вещество) | 2,5 мг |
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, МКЦ; карбоксиметилкрахмал натрия; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; Opadry желтый 03В82927 (гипромеллоза, титана диоксид Е171, краситель железа оксид желтый Е172, макрогол-400, тальк) |
в упаковках контурных безъячейковых 10 или 14 шт.; в пачке картонной 3 или 2 упаковки.
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1–5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменения функции щитовидной железы, изменения липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.
Фармакокинетика
Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ , средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени Tmax составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение Cmax составляет (129±20,3) нмоль/л при приеме натощак и (98,7±18,6) нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по значению AUC) не изменяется.
Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около (1,87±0,47) л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2–6 нед ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный T1/2 составляет 48 ч. Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При умеренно выраженном нарушении функции печени (Child-Pugh В) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Child-Pugh С) AUC увеличивается на 95% и T1/2 — на 187%. Однако учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут), в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Показания препарата Летрозол-Тева
ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе в качестве адъювантной терапии;
ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии;
распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Противопоказания
повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата;
эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
период кормления грудью;
детский возраст (эффективность и безопасность для детей не установлена).
С осторожностью: нет данных о применении летрозола у пациенток с Cl креатинина менее 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Побочные действия
Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.
Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие очень часто — >10%, часто — 1–10%, иногда — 0,1–1%, редко — 0,01–0,1%, очень редко — АД , ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда — кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей, иногда — артрит.
Со стороны органов чувств: иногда — катаракта, раздражение глаз, затуманивание зрения, нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда — учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.
Прочие: очень часто — приступообразные ощущения жара (приливы); часто — повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда — снижение массы тела, жажда, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.
Взаимодействие
При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.
Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2A6 и CYP2C19 (последнего — умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19 ). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослым рекомендуемая доза препарата Летрозол-Тева составляет 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно, длительно.
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол-Тева следует прекратить.
У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летрозол-Тева не требуется.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек ( Cl креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (по шкале Child-Pugh С) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.
Передозировка
Симптомы: имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.
Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Особые указания
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периодах следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.
Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Условия хранения препарата Летрозол-Тева
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Летрозол-Тева
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
- Фармакокинетика
- Показания к применению
- Способ применения
- Побочные действия
- Противопоказания
- Беременность
- Взаимодействие с другими лекарственными средствами
- Передозировка
- Условия хранения
- Форма выпуска
- Состав
- Дополнительно
Летрозол - противоопухолевый препарат, ингибитор синтеза эстрогенов, оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.
Ежедневный прием Летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении Летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема Летрозола не отмечено изменений концентраций ЛГ и ФСГ в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты развития инфаркта миокарда и инсульта.
На фоне лечения Летрозолом в небольшой степени повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5.5% на фоне плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих Летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия Летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продленная адъювантная терапия Летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение Летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.
Фармакокинетика
Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся Vd в равновесном состоянии составляет около 1.87±0.47 л/кг. Css достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема препарата в суточной дозе 2.5 мг. Кумуляции при длительном применении не отмечено.
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный T1/2 составляет 48 ч.
Показания к применению
Показаниями к применению препарата Летрозол являются:
- ранние стадии рака молочной железы, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в постменопаузе - в качестве адъювантной терапии;
- ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном - в качестве продленной адъювантной терапии;
- распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе - терапия первой линии;
- распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
Способ применения
Препарат Летрозол принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза препарата Летрозол составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно, длительно (в течение 5 лет или до рецидива).
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 4 лет (не дольше 5 лет).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летрозол следует прекратить.
У пациенток с заболеванием на последней стадии или метастазирующей опухоли, лечение Летрозолом следует продолжать до тех пор, пока выражено прогрессирование опухоли.
У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летрозол не требуется.
При нарушениях функции печени или почек (КК >10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) пациентам требуется постоянный медицинское наблюдение.
Как было отмечено в Международном экспертном соглашении, принятом на 9й Международной конференции в СентГалене (Швейцария), по первичному лечению раннего рака молочной железы (РМЖ) (Annals of Oncology, 2005) заболеваемость РМЖ продолжает повышаться во всем мире, в то же время смертность, связанная с ним, снижается во многих развитых странах, что отражает возросшую информированность, раннее выявление заболевания и повышение качества лечения. Одним из важнейших направлений в оптимизации лечения пациенток с РМЖ является разработка подходов, позволяющих минимизировать острую и отсроченную токсичность без снижения эффективности лечения. Согласно выводам Международного экспертного соглашения (СентГален, 2005) выбор адъювантной терапии должен проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациенток и в соответствии с оценкой потенциальной чувствительности опухоли (эндокринный ответ — экспрессия рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (РR)) к гормонотерапии (ГТ). Этот аспект представляется наиболее важной инновацией конференции 2005 года. Рекомендовано, чтобы при потенциальной чувствительности РМЖ к ГТ последнюю предлагали в качестве первичной терапии, с добавлением химиотерапии (ХТ) лишь в некоторых группах пациенток среднего и высокого риска. ХТ рекомендовано назначать при гормонрецепторотрицательном статусе опухоли, ХТ в комбинации с ГТ — пациенткам, относящимся к категории неопределенного ответа на ГТ.
Интересно отметить, что ГТ играла важную роль
при лечении больных РМЖ задолго до начала применения ХТ. Овариэктомию начали использовать у больных РМЖ в предклимактерическом возрасте более 100 лет назад, через 50 лет дополнительно стали выполнять адреналэктомию и гипофизэктомию у пациенток в постклимактерическом возрасте. Период современной ГТ начался после появления первого поколения антиэстрогенных препаратов (тамоксифен, Там) и ингибиторов ароматазы (нестероидный ингибитор — аминоглютетимид).
Адъювантная ГТ приводит к значительному
улучшению показателя выживаемости без признаков заболевания (DFS) и общей выживаемости пациенток с операбельным РМЖ. В течение многих лет лечение Там было стандартной терапией для женщин в постменопаузальный период с гормонрецепторположительным РМЖ [3]. В декабре 2001 г. на симпозиуме по РМЖ в СанАнтонио были представлены предварительные результаты первого многоцентрового исследования ATAC, в котором применяли не только Там, но и ИА (Там, анастрозол; раздельное применение или их комбинация) [4]. При появлении нового терапевтического подхода Американское общество клинической онкологии (ASCO) образовало Комиссию по технологической оценке для разработки руководства для врачей и пациентов относительно применения ИА в качестве адъювантного средства. Начальный отчет комиссии был опубликован в 2002 г., с тех пор аналогичные отчеты ежегодно обновляются [5].
ИА 3го поколения согласно результатам мно
В настоящее время интенсивно проводят международные клинические испытания эффективности летрозола (Фемары) при применении в продленном адъювантном режиме, в неоадъювантном режиме, а также исследования, направленные на поиск прогностических маркеров для оценки чувствительности РМЖ к этому препарату и мониторинга результатов лечения. Целью данного сообщения является обзор информации о таких исследованиях, их промежуточных или окончательных результатах, а также о требующих решения клинических вопросах применения ИА при РМЖ.
Было показано, что у женщин, которые получали Там (5 лет ГТ), в последующие годы наблюдают развитие рецидивов и метастазов РМЖ, новых первичных опухолей, вследствие чего выживаемость продолжает снижаться. Была выдвинута гипотеза, что микрометастатические клетки, являющиеся источником прогрессирования заболевания РМЖ у получавших Там женщин, становятся резистентными к нему, однако могут сохранить зависимость от уровня эстрогенов в организме и, таким образом, частичную уязвимость при ингибировании ароматазы. Период лечения после стандартного адъювантного курса ГТ Там называется продленным адъювантным режимом. Совсем недавно в качестве препарата, применяемого в таком режиме, приблизительно в 25 странах разрешен летрозол (Фемара).
венно инфильтрирующего компонента опухоли. Все пациентки были диагностированы как изначально не соответствующие критериям для проведения органосохраняющей операции (минимальный размер опухоли — 3 см). В течение 4 мес проводили лечение Фемарой или Там. Было показано, что Фемара превосходит Там по показателю регрессии (уменьшение размеров опухоли более чем на 30–50%), клиническим, радиологическим показателям ответа (55 против 36%), а также по частоте возможности проведения последующей органосохраняющей операции (45 против 35%).
Преимущество летрозола оказалось особенно очевидным при суперэкспрессии в опухоли Her2 одновременно с высокой экспрессией ЕR; применение Там при таких опухолях почти не вызывает объективного ответа. Кроме того, по данным иммуногистохимического анализа, ИА более выражено, чем Там, снижал экспрессию маркера пролиферативной активности Кi67, что свидетельствует о более существенном влиянии на клеточный цикл. Вопрос об отдаленных результатах неоадъювантного применения ГТ остается пока открытым. Средний период наблюдения в исследовании Р024 — 4 года, так что в скором времени можно ожидать появление таких результатов. Однако, как было отмечено в редакционной статье J Clin Oncol [15], исследования эффективности неоадъювантной ГТ при РМЖ имеют низкую мощность и требуют проведения метаанализа. Актуальным является поиск маркеров (кроме рецепторов гормонов) для прогнозирования ответа опухоли на неоадъювантную ГТ с помощью ИА в диапазоне 80–90%, а также маркеров для идентификации опухолей, при которых не эффективна ХТ. Путем определения спектра таких маркеров удалось бы достичь реального прогресса в создании нового стандарта лечения посредством неоадъювантной ГТ. В настоящее время подобные исследования при неоадъювантном применении Фемары проводятся в рамках проектов FAST (исследование уровня эстрогенов Е1, Е2, E1S в опухоли), FEMARA (исследование в опухолевой ткани маркеров пролиферации и апоптоза), LETMA-2 (маркеры ответа/резистентности к Фемаре, выявляемые мультиплексным анализом биопсий опухоли), FRAGRANCE (исследование корреляции экспрессии Her2, EGFR, Bcl-2, AIBI, MTA1s, уровней ароматазы и других биологически активных белков в опухоли с ответом последней на неоадъювантную ГТ).
тельного РМЖ у пациенток в постменопаузальном периоде, завершивших стандартный курс адъювантной терапии Там. Фемара показана также в качестве препарата 1й линии терапии пациенток в постменопаузальном периоде с рецепторположительным или рецепторнеизвестным местнораспространенным или метастатическим РМЖ, а также для лечения пациенток в постменопаузальном периоде с распространенным РМЖ при прогрессировании болезни после терапии антиэстрогеном. Есть данные об эффективности неоадъювантного применения Фемары у пациенток в постменопаузальном периоде с гормонрецепторположительным РМЖ, не соответствующим критериям проведения органосохраняющей операции.
В проведенных клинических испытаниях наиболее распространенными побочными событиями, отмечаемыми при приеме Фемары, были приливы, артралгия/артриты и миалгия. Другие, часто отмечаемые реакции — тошнота, утомляемость, анорексия, повышенный аппетит, периферические отеки, головная боль, головокружение, рвота, диспепсия, запор, диарея, алопеция, потливость, сыпь, боль в костях, увеличение массы тела, остеопороз и перелом костей. Однако в целом при сравнении Фемары с плацебо нет существенных различий в симптомах, влияющих на качество жизни. Фемара противопоказана женщинам в пременопаузальный период, в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан пациенткам с известной гиперчувствительностью к данному препарату или какомулибо из его ингредиентов.
Применение ИА связано с остеопорозом и риском переломов, обусловленных снижением уровня эстрогенов. Потеря костной ткани, связанная с ИА, может представлять собой состояние предотвратимое и поддающееся лечению. Данные клинических испытаний указывают, что использование бисфосфонатов эффективно для сохранения плотности костей у пациенток с РМЖ, получающих ГТ и искусственно переведенных проводимой терапией в менопаузальный период [16, 17, 18]. На основании недавно полученных результатов и текущих исследований, бисфосфонаты могут стать обычной составной лечения пациенток с РМЖ ранних стадий [19]. В настоящее время проводят клинические исследования (US 32: Z-FAST, набор пациенток закончен в сентябре 2003 г.; ZO-FAST, набор закончен в ноябре 2004 г.) адъювантного применения летрозола (Фемары) и золедроновой кислоты (Зометы), в постменопаузальный период у пациенток, прооперированных по поводу ER(+) и/или PgR(+) РМЖ I, II, IIIА стадии.
По мнению комиссии ASCO по технологической оценке имеются также следующие важные не решенные вопросы применения ИА, которые будут адресованы текущим исследованиям и дополнительному последующему наблюдению. 1. Действительно ли ИА наиболее эффективны, если их применяют в
качестве начальной терапии, или их следует применять после воздействия Там? Как долго следует принимать Там перед переходом на ИА? 2. Что входит в долгосрочную токсичность и риски, связанные с применением ИА? Могут ли эти риски измениться при других видах медицинского вмешательства?
Читайте также: