Лечение рака без мутаций

Об этом мы поговорили с онкогинекологом, хирургом Владимиром Носовым, руководителем Клиники гинекологии и онкогинекологии Eвропейского медицинского центра – первой клиники в России, где персонализированная терапия онкогинекологических заболеваний стала стандартной практикой.

В своём нормальном состоянии эти гены участвуют в восстановлении ДНК после различных повреждений, тем самым защищая клетки от опухолевого перерождения. Если возникает мутация в этих генах, здоровые клетки оказываются не защищенными и сами могут становиться злокачественными. Вероятность заболеть раком груди при носительстве мутации гена BRCA 1/2 колоссальная — до 80%(в общей популяции у женщин без мутации — около 10-12%), риск заболеть раком яичников — до 40-45 %( в популяции —около 1,5%) .

В большинстве случаев назначение этих препаратов после первой линии химиотерапии обеспечивает ремиссию около 3 лет – это огромное достижение, еще никогда в онкогинекологии ремиссия при 3-4 стадии заболевания не продлевалась каким-либо лекарством на столь длительный срок.

Дальнейшие исследования позволили выяснить, что мутации могут быть не только герминогенными, то есть присутствующими во всех клетках организма. Дополнительные 15-20% мутаций генов BRCA происходят только в клетках опухоли, но в крови и других клетках организма их нет. Эти мутации называют соматическими. Они не передаются по наследству, не увеличивают риск развития других онкологических заболеваний, но пациенты, у которых обнаружены мутации в клетках опухоли, также являются кандидатами для лечения ингибиторами PARP.

В Институте онкологии EMC мы предлагаем всем пациентам с раком яичников провести полное секвенирование генов BRCA опухоли и крови. Это позволяет подобрать наиболее эффективную персонализированную терапию. Если речь идет о наследственной мутации – мы рекомендуем в обязательном порядке генетическое обследование детям, сестрам, братьям, родителям, а самим пациенткам-носителям мутации – также пройти дополнительный скрининг на рак молочных желез, риски которого колоссально повышены.

Плохое наследство

Наследственная мутация передается детям с вероятностью 50%, причем как по женской, так и по мужской линии. Носителям мы рекомендуем специальную программу наблюдения и профилактические мероприятия для снижения риска онкологических заболеваний, а также обсуждаем с ними вопросы сохранения репродуктивной функции.

Например, на днях я оперировал пациентку 57 лет с раком яичника. На плановой гистологии был подтвержден злокачественный характер опухоли. Мы провели генетическое исследование опухоли, выявили мутацию BRCA1. Затем было выполнено полное генетическое исследование по крови, чтобы понять, является ли мутация соматической (присутствующей только в опухоли) или герминогенной (наследственной). Выяснилось, что мутация наследственная. Мы рекомендовали пройти обследование двум дочерям пациентки, которые, к сожалению, унаследовали эту мутацию. Женщины-близнецы, им сейчас 31 год, обе еще не планировали беременность и роды. Я рекомендовал им обратиться к репродуктологу, провести стимуляцию и заморозить яйцеклетки, а в 35 лет, именно с этого возраста риски рака яичников начинают расти, удалить профилактически яичники и маточные трубы. В этом случае мы сохраняем матку, и в будущем они смогут выносить своих биологических детей.

Более того, во время ЭКО можно провести предимплантационную диагностику и подсадить эмбрионы, не унаследовавшие мутацию. Таким образом, будущее поколение уже будет защищено.

Рак эндометрия (рак тела матки) – самое распространенное онкогинекологическое заболевание у женщин. Сегодня подходы к его лечению также меняются благодаря персонализированной терапии.

До недавних пор считалось, что существует два типа рака эндометрия. Наиболее частый, первого типа, обычно возникает у полных пациентов, часто с сопутствующими диабетом и гипертонией. Второй – серозный, более агрессивный, не связанный с избытком эстрогенов. На основании клинической картины врачи принимали решение о необходимости дополнительного лечения после операции. Сегодня, благодаря лучшему пониманию биологии опухоли, мы знаем, что этих типов не два, а четыре. И для каждого из них предусмотрено определенное лечение. Чтобы определить, с каким типом рака эндометрия мы имеем дело, достаточно для начала провести иммуногистохимическое исследование.

Каждую опухоль эндометрия вне зависимости от стадии, мы тестируем на наличие определенных молекул, указывающих на благоприятный или менее благоприятный прогноз заболевания. Например, наличие мутации гена P53 говорит о менее благоприятном прогнозе. В этом случае мы рекомендуем не только наблюдение, но и дополнительное лечение с помощью химио-или лучевой терапии.

Некоторые раки матки, так же, как и некоторые раки яичников и молочной железы, имеют в своей основе генетический синдром – синдром Линча. Если мы находим проявления синдрома Линча в опухоли, мы направляем пациентов на полноценное генетическое тестирование. Это важно, потому что рак матки – не единственное заболевание, к которому предрасположены носители мутаций, вызывающих синдром Линча. В частности, у них повышен риск рака толстой кишки в молодом возрасте.

Часто первым возникает рак матки, через какое-то время развивается рак толстой кишки.

Поэтому носителям синдрома Линча рекомендуют начинать скрининг на рак кишки не в 45-50, а гораздо раньше — с 30 лет и делать колоноскопию раз в 6 или 12 месяцев, чтобы не пропустить развитие заболевания.

Выявление синдром Линча у пациентки с раком матки может повлиять и на лечение.

При поздних стадиях пациентам с синдромом Линча мы назначаем специфическую иммунотерапию препаратом пемпролизумаб, что позволяет улучшить прогнозы пациентов.

Генетическое профилирование опухоли – это колоссальный прорыв, который позволил нам подойти к полностью персонализированной терапии в онкологии, основанной не только на диагнозе, но и на понимании биологии опухоли. Для пациентов — это возможность получить точное узкоспециализированное лечение, дающее лучшие результаты, а в случае наследственных раков — возможность защитить будущие поколения от опасных заболеваний.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический немелкоклеточный рак легкого, активирующие мутации, аденокарцинома, гемцитабин, пеметрексед, бевацизумаб, metastatic non-small cell lung cancer, activating mutations, adenocarcinoma, gemcitabine, pemetrexed, bevacizumab

На основании современных представлений о морфологии и эффективной фармакотерапии немелкоклеточный рак легкого подразделяют на плоскоклеточный, неплоскоклеточный (аденокарцинома, бронхиолоальвеолярный рак и редкие подтипы) и аденокарциному с наличием активирующих мутаций. Исследования патогенеза и биологии опухолевого роста, выявление ряда активирующих мутаций и создание препаратов, ингибирующих сигнальные пути, позволили значительно улучшить результаты лечения в таргетной популяции больных. Согласно существующим международным рекомендациям определение молекулярных подтипов рака легкого является строго обязательным. Это позволяет выбрать вариант лекарственной терапии. Тем не менее таргетная популяция больных весьма немногочисленна – от 10–17% в Европе и Америке и до 45% в странах Азиатского региона. В российской клинической практике превалируют больные плоскоклеточным раком, подлежащие классической неспецифической химиотерапии. При данной форме эффективные таргетные препараты только изучаются.

Отдельную позицию занимает ингибитор ангиогенеза бевацизумаб. Маркеров и предикторов его эффективности до настоящего времени не найдено. Установлено, что при плоскоклеточном раке препарат существенно увеличивает частоту фатальных легочных кровотечений, что стало причиной для его исключения из режимов лечения данного подтипа. В то же время включение бевацизумаба в режимы химиотерапии при неплоскоклеточном раке существенно улучшило результаты лечения.

В данном обзоре мы остановимся на наиболее распространенных подтипах без наличия активирующих мутаций.

При неоперабельном местнораспространенном или метастатическом раке основным методом лечения является химиотерапия, основанная на препаратах платины. Согласно международным рекомендациям оптимальными считаются комбинации цисплатина или карбоплатина (предпочтителен первый) с таксанами, гемцитабином, пеметрекседом или винорелбином. Эффективность в общей популяции больных невысока: объективный эффект достигается у 25–35% пациентов, медиана времени без прогрессирования составляет 4–6 месяцев, медиана общей выживаемости – 8–10 месяцев. Комбинации с циклофосфаном или Вепезидом считаются устаревшими как менее эффективные.

С учетом прогностических различий выбор варианта химиотерапии в зависимости от гистологического варианта опухоли представляется достаточно привлекательным.

Впервые достоверная связь гистологического подтипа немелкоклеточного рака легкого с результатами химиотерапии была установлена в 2008 г. Пеметрексед (Алимта) оказался единственным цитостатиком, эффективность которого зависела от гистологического типа опухоли.

Причины избирательной эффективности пеметрекседа при разных гистологических формах опухоли изучаются. Пеметрексед – это мультитаргетный антифолат, ингибирующий как минимум три разных энзима: тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формил-трансферазу (GARFT). С помощью фермента фолилполиглутаматсинтазы пеметрексед в опухолевых клетках превращается в полиглутаматные формы. Полиглутаматные формы задерживаются в опухолевых клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Процесс полиглутамации зависит от времени и концентрации и имеет место в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличивается период полувыведения, вследствие чего возрастает продолжительность действия и концентрация препарата в опухолевых клетках. Таким образом, пеметрексед считается препаратом с преимущественно внутриопухолевой активацией, что увеличивает эффективность при минимальном токсическом воздействии на нормальные ткани. На клеточных линиях было показано, что эффективность препарата ниже в случае выявления гиперэкспрессии TS и DHFR. Возможно, истинным предиктивным фактором является не гистологическая форма, а уровень TS. Показано, что ее средний уровень выше при крупноклеточном и плоскоклеточном раке по сравнению с таковым при аденокарциноме. Предклинические данные показали, что низкие уровни TS, DHFR, GARFT, MRP4, MRP5 коррелируют с повышенной чувствительностью к пеметрекседу [1].

Интересные данные о связи эффективности пеметрекседа с TTF-1 (thyroid transcription factor 1) получены при изучении маркеров в рамках исследования PointBreak [2]. Медиана общей выживаемости у больных, получавших пеметрексед, при позитивном TTF-1 (n = 73) была значимо выше, чем при негативном TTF-1 (n = 36), – 17,6 и 7,6 месяца соответственно. Данные требуют дальнейшего изучения, и при их подтверждении может быть установлен маркер эффективности успеха терапии пеметрекседом.

В крупном исследовании JMDB [3] 1725 больных в соотношении 1:1 были рандомизированы на две группы. Пациенты первой группы принимали цисплатин и гемцитабин, пациенты второй – цисплатин и пеметрексед. В общей популяции медиана общей выживаемости была одинаковой в обеих группах (10,3 против 10,3 месяца). При подгрупповом анализе установлено, что при аденокарциноме (n = 847) и крупноклеточном раке (n = 153) в группе пеметрекседа значения медианы были достоверно выше – 12,6 против 10,9 месяца (р = 0,03) (относительный риск (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71–0,99) и 10,4 против 6,7 месяца (р = 0,005) (ОР 0,67; 95% ДИ 0,48–0,96) соответственно. При плоскоклеточном раке получены противоположные результаты: медиана общей выживаемости составила в группе пеметрекседа 9,4 месяца, в группе гемцитабина – 10,8 месяца (р = 0,05) (ОР 1,23: 95% ДИ 1,00–1,51). С гистологической структурой коррелировала и частота достижения объективного эффекта в сравниваемых группах. Так, при аденокарциноме у получавших пеметрексед она была достоверно выше – 31,9 против 24,5% (р = 0,024). При плоскоклеточном раке гемцитабин был эффективнее пеметрекседа – 36,7 против 26,9% (р = 0,033).

Особого внимания заслуживает достоверно более редкое развитие гематологических осложнений 3–4-й степени выраженности в группе пеметрекседа: частота нейтропении, включая фебрильную, тромбоцитопении и анемии была в два-три раза ниже.

В этом исследовании единственным фактором предсказания эффективности химиотерапии с включением пеметрекседа оказался гистологический тип опухоли.

В результате принцип выбора режима химиотерапии был поставлен в зависимость от гистологической структуры немелкоклеточного рака легкого. Были достигнуты, пожалуй, наиболее высокие из существующих при химиотерапии значения медианы общей выживаемости и частоты достижения объективного эффекта при использовании пеметрекседа при аденокарциноме и гемцитабина при плоскоклеточном раке.

Помимо высокой эффективности привлекательность применения пеметрекседа подчеркивает низкая частота развития серьезных побочных эффектов, позволяющая безопасно его комбинировать с карбоплатином даже у проблемных пациентов.

В рамках исследования фазы III 205 больных, имеющих статус 2 по шкале ECOG/ВОЗ, были рандомизированы на группу терапии только пеметрекседом (монотерапия является опцией лечения для данной категории) и группу комбинированной терапии пеметрекседом и карбоплатином [4]. В группе комбинированной химиотерапии достоверно чаще достигались объективный эффект (24 против 10,5%), стабилизация болезни (60,8 против 42,6%). Были достоверно выше медианы выживаемости без прогрессирования болезни – 5,9 против 3,0 месяца (р 2 три недели № 6, ранняя вторая линия) и группу наблюдения. При появлении первых признаков прогрессирования во второй группе назначали доцетаксел в аналогичном режиме. Основной целью исследования было влияние на общую выживаемость. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни была достоверно выше у больных, получавших доцетаксел сразу по завершении фазы индукции, – 5,7 против 2,7 месяца (р = 0,0001). Достоверного влияния на общую выживаемость не установлено, медианы составили 12,3 против 9,7 месяца соответственно (р = 0,085). При сравнении качества жизни и спектра побочных эффектов достоверных различий в группах не выявлено. Таким образом, результаты данного исследования следует считать негативными: достоверного увеличения общей выживаемости не зафиксировано.

Рациональная тактика лечения больных немелкоклеточным раком легкого включает фазу индукции – комбинации производного платины с таксанами или гемцитабином, или навелбином, или пеметрекседом. Если принимать во внимание прогнозируемый спектр токсичности, при плоскоклеточном раке легкого более эффективными представляются комбинации с гемцитабином или таксанами. С учетом эффективности и безопасности при неплоскоклеточном раке, на наш взгляд, наиболее перспективны комбинации с пеметрекседом. Эффективность значимо повышается при включении в режим бевацизумаба. При отсутствии прогрессирования болезни после четырех курсов химиотерапии рационально проведение фазы поддержки. Среди существующих опций наиболее привлекательным препаратом выбора при плоскоклеточном раке является гемцитабин, при неплоскоклеточном – пеметрексед в комбинации с бевацизумабом (если он был компонентом фазы индукции).

Чем больше в раковой клетке мутаций, тем проще иммунитету её поймать.

Разные раковые опухоли по-разному реагируют на лечение, даже если речь идёт о какой-то продвинутой иммунотерапии, вроде той, за которую в прошлом году дали Нобелевскую премию. В каких-то случаях опухолевые клетки удаётся довольно быстро истребить, в других случаях, наоборот, опухоль оказывается очень устойчива к терапии.

Методы лечения в онкологии чреваты побочными эффектами, и эффекты эти в случае иммунотерапии могут быть особенно чувствительны (потому что простимулированный иммунитет начинает атаковать не только больные клетки, но и здоровые). И понятно, почему исследователи всячески стараются найти способ заранее угадать, как опухоль будет реагировать на тот или иной способ лечения: если заранее будет известно, что, например, иммунотерапия не даст ничего, кроме побочных эффектов, то и не стоит её пробовать.

Иммунитет узнаёт злокачественные клетки потому, что они отличаются от здоровых, а отличаются они потому, что в них есть мутации. То есть, с одной стороны, именно из-за мутаций клетка начинает бесконтрольно делиться, но именно они делают её видимой для иммунных охотников. Причём генетических дефектов в раковых клетках бывает не одна, не две, а множество.

Можно предположить, что чем больше мутаций, тем сильнее клетка будет выделяться среди здоровых, и тем проще иммунной системе её обнаружить. Поскольку иммунотерапевтические методы обычно сводятся к тому, чтобы простимулировать иммунитет человека против опухоли, то, вероятно, такая терапия будет наиболее эффективной против опухолей с наибольшим числом мутаций.

Исследователи из Мемориального онкологического центра им. Слоуна–Кеттеринга проанализировали ДНК достаточно развитых опухолей более чем у 1600 пациентов, которым действовали на иммунные контрольные точки (то есть использовали тот самый нобелевский метод лечения, когда иммунитету, грубо говоря, отключают тормоза). Кроме того, опухолевую ДНК анализировали ещё более чем у 5300 больных, к которым эту терапию не применяли, но которые лечились другими способами. Виды опухолей были самые разные, от меланомы до рака груди.

Похожие исследования выполняли и раньше, но, как пишет портал Nature, на этот раз в работе использовали очень широкий спектр опухолей, которые к тому же брали у больных после разных видов терапии. В статье в Nature Genetics говорится, что лучше всего иммунная терапия действительно срабатывала с теми опухолями, в которых было больше всего мутаций. Но для разных видов рака это пороговое количество мутаций было разным. То есть терапию, в которой действуют на иммунные контрольные точки и отключают иммунные тормоза, нужно соотносить не с абстрактным числом мутаций, но ещё и с конкретным видом опухоли.

Правда, как мы знаем, мутация мутации рознь, не все они одинаковы и не все делают раковую клетку более видимой для иммунной системы. Поэтому, если говорить о клинических перспективах, то, наверно, чтобы мы точно могли угадать реакцию опухоли на лечение, нужно знать не только число мутаций, но и что они в раковой клетке делают.


Успехи современной клинической онкологии неоспоримы. Все более сложные операции, новые препараты, эффективные методы обезболивания и устранения мучительных симптомов. Мы в нашем блоге достаточно рассказывали о том, как сегодня можно продлить и облегчить жизнь пациентам даже на последних стадиях болезни.

Но, тем не менее, тысячи онкологических больных во всем мире ежедневно узнают, что опухоль, которая вчера поддавалась определенному лечению – сегодня снова растет или дает метастазы. Врачи регулярно оказываются в тупике: все положенные лекарства и методы лечения перепробованы, и эффективных для данного пациента – не осталось.

Однако даже из этого тупика можно найти выход. С развитием генетики и молекулярной биологии в руках онкологов оказался новый способ изучить опухоль, чтобы найти в ней уязвимые места.

Для этого используют молекулярно-генетическое тестирование – определение особенностей ДНК раковых клеток. Метод сложный технически, дорогой, требует специфических знаний от врача.

Исследование занимает 3 недели, стоит от 250 до 670 т.р. В результате врач получает отчет в 30 страниц сложной информации, которой он еще должен уметь воспользоваться. Но пациентам, которые уже было перестали надеяться, это дает дополнительное время жизни.

Сегодня мы хотим рассказать о том, как делается молекулярно-генетическое тестирование, в каких случаях оно может помочь пациенту и какие знания дает врачу.

Мы все – мутанты, это норма. Но некоторые мутации приводят к раку

Для этого все соматические клетки (те, из которых состоит организм), кроме эритроцитов, беспрестанно делятся.



Деление соматических клеток происходит во всех органах и тканях

Иногда в процессе деления получаются сбои – мутации. То нить ДНК порвется, то скопируется с ошибкой, то участки хромосом перемешаются. Влиять на это может сотня факторов: от стресса и табачного дыма до воздействия радиации.

Мутации можно разделить на 4 вида.


2. Хромосомные аберрации.

Делеция – утрата участка хромосомы. Происходят из-за обрыва концевого участка или разрыва ДНК сразу в двух местах. Всё – этот ген в хромосоме больше не экспрессируется.



Мутации изменяют не только структуру участка ДНК, но и порядок этих участков

Злокачественную клетку от нормальной отличает нарушение клеточного цикла.

Клеточный цикл (жизнь клетки от деления до деления/гибели) строго регулируется работой специальных белков: киназы, циклины, факторы роста и транскрипционные факторы – в каждой живой клетке их десятки, и у каждого своя узкоспециальная, но важная функция.



Каждый этап клеточного цикла контролируется белками-регуляторами

Таких значимых генов, изменения в которых могут привести к канцерогенезу (возникновению рака) – две больших группы.

Из тех, что наиболее хорошо изучены и у всех на слуху:

  • EGFR, ALK, BRAF – немелкоклеточный рак легкого;
  • BRAF – меланома;
  • HER2 – рак молочной железы (РМЖ);
  • KRAS – колоректальный рак.

Причем, мутации этих генов бывают обнаружены при нескольких видах опухолей. Например, повышенная экспрессия HER2 обнаруживается не только при РМЖ, но и при раке легкого и желудка.



Мутация в протоонкогене белка BRAF приводит к неконтролируемому росту опухоли.

Гены-супрессоры опухоли (антионкогены) – напротив, могут подавить рост опухолевых клеток или участвуют в репарации (починке) поврежденной ДНК. А вот инактивация генов-супрессоров в результате мутации – резко увеличивает вероятность появления злокачественной опухоли.

Всего изучено влияние нескольких десятков протоонкогенов и опухолевых супрессоров на канцерогенез.

Зачем столько сложностей и как они продлевают жизнь пациентам



Иматиниб связывается с активным участком молекулы белка BCR-ABL, и блокирует его способность взаимодействовать с остальными молекулами в цепочках сигнальных путей.

Так что таргетные препараты имеют 2 важных преимущества перед классической химиотерапией.

Но и лечение для него должно быть соответствующее – индивидуально подобранное для конкретного пациента – на основе того, что мы определяем мутации в его опухолевых клетках.
В совсем недалеком прошлом злокачественные опухоли можно было классифицировать только по гистологии, то есть в зависимости от того, в каком органе они возникли, и как выглядели раковые клетки под микроскопом.

  • узнаем чувствительность опухоли к препаратам;
  • выясним, есть ли у опухоли устойчивость к определенным лекарствам;
  • обнаружим генетические особенности, которые дают гиперчувствительность к препаратам;
  • подберем новое лечение, если опухоль перестала отвечать на стандартную терапию;
    обнаружим опухоль/метастаз на очень ранней стадии – по обрывкам ее ДНК в крови;
  • можем прогнозировать благоприятное или агрессивное течение заболевания.

Образцом выступает чаще всего ткань опухоли, либо взятая во время операции по удалению первичного очага, либо биопсия – микроскопический кусочек опухоли берут специальной тонкой длинной иглой.

Можно поискать ДНК опухолевых клеток в крови – тогда нужна так называемая жидкостная биопсия, две пробирки с кровью по 8,5 мл.

При биопсии мы часто сталкиваемся с тем, что многие пациенты боятся вообще трогать опухоль – опасаются, что ее это спровоцирует на рост. На сегодня не доступны какие-либо исследования, которые бы показали такую взаимосвязь. Конечно, биопсию надо выполнять правильно. У нас чаще всего врачи при заборе биоптата помечают место входа иглы: либо делают маленькую татуировочку (есть и такой инструмент  ), либо скобку (хирургическую) ставят. Если потом понадобится операция, они иссекают весь этот ход, где была игла – от кожи до опухоли – так мы делаем шанс распространения раковых клеток за пределы опухоли еще меньше.

Далее образцы отправляются в лабораторию молекулярно-генетически исследований.

Причем применяют сразу несколько методов: секвенирования нового поколения (NGS), секвенирование по Сэнгеру и метод флуоресцентной гибридизации (FISH). Вместе они позволяют прочесть всю последовательность ДНК опухоли, выяснить драйверные мутации – то есть те, которые запустили злокачественный процесс и теперь могут быть мишенью для таргетной терапии – и даже визуализировать весь кариотип (хромосомный набор).

Кроме того, в полном молекулярно-генетическом исследовании обязательно определяют микросателлитную нестабильность (MSI, microsatellite instability) – нарушение в работе механизма репарации ДНК, которые приводят к быстрому накоплению мутаций в клетках. Этот фактор позволяет делать прогноз по поводу дальнейшего течения заболевания.

После получения молекулярно-генетического профиля опухоли – начинается его анализ

Специальные программы обрабатывают полученные результаты и составляют рекомендации автоматически. Но затем эти рекомендации обязательно вручную курируются командой экспертов. В анализе участвуют генетики, биоинформатики, врачи-онкологи, иммунологи и химиотерапевты. На этом этапе обязательно происходят уточнения и дополнения.

В итоге, в первой части отчета прописаны все найденные мутации в опухоли пациента, и таргетные препараты, которые будут наиболее эффективны в данном случае. Указана таргетная терапия, одобренная для данного типа опухолей с обнаруженными мутациями, и таргетная терапия, которая одобрена для лечения других типов рака с теми же мутациями. У нас в практике были случаи, когда назначались препараты именно второго порядка, off-label – и хорошо действовали.

Далее сотрудники лаборатории проводят огромную работу по мониторингу научных исследований, которые могут быть значимы в случае с данным пациентом.

Во второй части отчета находится обзор существующих на тот момент исследований с подробными данными о частоте встречаемости данной мутации, о действии разных препаратов и о возможности использовать тот или иной вид таргетной терапии при выявленных мутациях. Это помогает составить хотя бы приблизительный прогноз для пациента.

В третьей части отчета собраны актуальные клинические исследования, в которых пациент может принять участие, чтобы получить экспериментальное лечение. Это самый последний запасной способ, но знать о нем все подробности – полезно для спокойствия пациента.



Отчет получается довольно увесистым – 30 страниц захватывающего чтения

В этом случае молекулярно-генетическое исследование и дает нам понимание, какой препарат будет эффективен против данной опухоли, именно с этим набором мутаций. Назначение такого препарата позволяет выиграть главный для онкопациента ресурс – время.

Проблемы методики

Опухоли неоднородны. Они состоят из разных клеток, которые могут отличаться весьма значительно. И, например, в 80% клеток опухоли мутация определенного гена присутствует, а 20% клеток поделились с другим распределением хромосом – и остались немутировавшими. Да, мы назначаем препарат по результатам молекулярно-генетического теста, и против 80% опухолевых клеток он сработает эффективно, но для оставшихся 20% нужно будет придумывать другое лечение.

Некоторые виды рака более-менее гетерогенны, например, РМЖ. А некоторые опухоли, такие как саркомы, напоминают по структуре винегрет. Это затрудняет и диагностику, и лечение: нельзя заранее узнать, в какой части опухоли какие клетки, сколько их видов, как сильно они отличаются. И нельзя, грубо говоря, взять 10 образцов из разных мест опухоли – по ним придется сделать 10 отдельных генетических исследований.

До 30% таргетных и иммунопрепаратов в России назначается без соответствующего обоснования – без исследований генетики опухоли. И часть этих лекарств оказывается пустой тратой средств бюджета и денег пациента, потому что назначать таргетное лечение без понимания генетики опухоли – это рулетка: зарегистрировано более 600 препаратов. Например, для рака молочной железы есть пять протоколов лечения, в зависимости от мутации гена HER2/Neu.

В западной медицине определение генетического профиля опухоли уже становится стандартом лечения. Для российских онкопациентов молекулярно-генетические тестирования – все еще редкий случай, к сожалению – для бюджетной медицины это пока дорого. Но есть надежда, что все изменится к лучшему. Если сейчас оно стоит 600 тыс. руб., то 5 лет назад стоило больше миллиона – технология становится все проще и совершеннее, а, значит, популярнее и доступнее. Здесь время работает на нас.

Поэтому мало просо сделать генетический тест, нужно уметь понять результаты и сделать верные выводы. Мы с коллегами чаще всего сначала изучаем отчет сами (бывает, приходится посидеть над ним дома, в тишине после работы) – а потом еще и собираем консилиум, принимаем коллегиальное решение.

Но хорошие истории пациентов, честно говоря, всегда мотивируют лучше всего.

Сейчас у нас есть пациентка, 48 лет, с рецидивирующей глиобластомой (агрессивная опухоль мозга). К нам она попала после того, как прошла две линии терапии в государственном онкоцентре. Там все делали правильно, проводили лучевую терапию и назначали таргетный препарат, но опухоль все равно вернулась. Женщине отвели полгода жизни.

Мы предложили ей полное молекулярно-генетическое тестирование. Да, оно стоит 600 тыс. рублей, сокращенный вариант, за 250, в ее случае не подошел – нужно было расширенное тестирование, с максимально полным набором мутаций.

Но по результатам обследования назначили ей препарат, который предназначен обычно для лечения немелкоклеточного рака легкого. Он эффективен против опухолей с мутацией EGRF – у нашей пациентки глиобластома была именно с этой мутацией.

Женщина ходит к нам лечиться и наблюдаться уже 4 года. Это в 5 раз дольше, чем при стандартной терапии. Причем, она самостоятельна, живет эти 4 года обычной жизнью, ходит на работу и собирается дождаться внуков.

Читайте также: