Лечение плоскоклеточного рака легких ниволумаб

Ранее были рассмотрены результаты исследований моноклонального антитела к рецептору PD-1 пембролизумаба в качестве системной терапии первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Проведенные исследования показывают, что пембролизумаб один или в сочетании с химиотерапией демонстрирует лучшие результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией независимо от гистологии опухоли и экспрессии PD-L1. При высокой экспрессии PD-L1 достаточно назначения только пембролизумаба, при более низких значениях или ее отсутствии целесообразно комбинировать пембролизумаб с химиотерапией. В данной работе будут проанализированы результаты исследований другого ингибитора контрольных точек – моноклонального антитела к рецептору PD-1 ниволумаба.

Следует напомнить, что ниволумаб, как и пембролизумаб и атезолизумаб, был зарегистрирован для проведения второй линии системной терапии у больных НМРЛ, продемонстрировав примерно равную эффективность как у больных с плоскоклеточным, так и с неплоскоклеточным раком легкого. Однако существует разница в селекции больных между пембролизумабом и двумя другими препаратами. Для первого была показана четкая взаимосвязь между выраженностью экспрессии PD-L1 и эффективностью лечения, в связи с чем препарат показан больным с экспрессией PD-L1 более 1% опухолевых клеток. Для ниволумаба и атезолизумаба не было обнаружено убедительной зависимости противоопухолевого эффекта от экспрессии PD-L1, в связи с чем их можно назначать всем больным НМРЛ без определения экспрессии. Важно помнить, что для каждого изученного препарата существует свой диагностический набор для определения экспрессии PD-L1 в опухоли с различной связывающей способностью диагностических моноклональных антител к лиганду и различной методологией оценки экспрессии. Возможно, особенности определения экспрессии PD-L1 для каждого препарата оказали существенное влияние на селекцию больных в исследования и результаты лечения в первой линии.

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели был изучен в сравнении с цисплатин-содержащими комбинациями в качестве первой линии системной терапии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 1% в рамках рандомизированного исследования CheckMate 026 [1]. Включались больные IV стадией болезни, разрешалось включение больных с бессимптомными метастазами в головной мозг после ранее проведенного адекватного локального лечения. Не разрешалось включение больных с наличием активирующих мутаций EGFR и ALK в опухолевых клетках. Ниволумаб вводили до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности, но не более 2 лет; больные в группе химиотерапии получали 4-6 курсов лечения каждые 3 недели. В случае прогрессирования болезни пациентам из группы химиотерапии разрешалось получать ниволумаб. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования у больных с экспрессией PD-L1 более 5%. Вторичными критериями были медиана времени до прогрессирования для всех рандомизированных больных с PD-L1 экспрессией более 1%, общей продолжительности жизни в когорте с экспрессией более 5% и более 1%, токсичность проведенной терапии.

В исследование было включено 423 больных c экспрессий PD-L1 более 5% опухолевых клеток, из них у 214 больных отмечалась экспрессия более 50%. При медиане наблюдения 13,7 мес. в группе больных с экспрессией PD-L1 более 5% медиана времени до прогрессирования составила 4,2 мес. в группе ниволумаба и 5,9 мес. в группе химиотерапии (HR=1,15; p=0,25), медиана общей продолжительности жизни – 14,4 мес. и 13,2 мес. соответственно (HR=1,02). Не отмечено улучшения результатов лечения от использования ниволумаба и в группе с высокой (более 50% опухолевых клеток) экспрессией PD-L1: медиана времени до прогрессирования составила 5,4 мес. и 5,8 мес. соответственно, медиана продолжительности жизни – 15,9 мес. и 13,9 мес. При подгрупповом анализе не получено свидетельств преимущества ниволумаба в сравнении с химиотерапией ни в одной изученной подгруппе.

Был проведен незапланированный анализ эффективности ниволумаба и химиотерапии в зависимости от величины мутационной нагрузки (tumor mutational load). Мутационная нагрузка является количественным показателем, характеризующим число мутаций в 1 мегабазе кодирующего генома опухолевых клеток. Показано, что ниволумаб был более эффективен, чем химиотерапия, в группе больных с высокой (более 10 мутаций на 1 мегабазу кодирующего генома) мутационной нагрузкой: медиана времени до прогрессирования составляла 9,7 мес. и 5,8 мес. соответственно (HR=0,62). Показатель общей выживаемости был одинаков для ниволумаба и химиотерапии. Следует учесть, что 68% больных с высокой мутационной нагрузкой получали ниволумаб в случае прогрессирования, что могло нивелировать влияние препарата на общую продолжительность жизни. В группе с низкой мутационной нагрузкой химиотерапия демонстрировала лучшие результаты по сравнению с ниволумабом.

Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 18% в группе ниволумаба и 51% в группе химиотерапии. Это послужило причиной для отмены лечения у 10% и 13% больных соответственно. В процессе проведения лечения умерли от осложнений 2 больных в группе ниволумаба (мультиорганная недостаточность и пневмония) и 3 больных в группе химиотерапии (сепсис и фебрильная нейтропения).

Авторы сделали вывод, что назначение ниволумаба в первой линии системной терапии больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 5% не проводит к увеличению медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни в сравнении с химиотерапией. При этом ниволумаб обладает лучшей переносимостью в сравнении с химиотерапией.

Следующая попытка интеграции ниволумаба в первую линии системной терапии НМРЛ связана с изучением комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Оба препарата обладают синергией в реализации противоопухолевого иммунного ответа, что было убедительно продемонстрировано у больных меланомой. Ипилимумаб способствует передаче информации о наличии опухолевого антигена от дендритной клетки к Т-лимфоциту в лимфатическом узле. В свою очередь, ниволумаб защищает рецептор PD-1 на мембране цитотоксического Т-лимфоцита от ингибирующего эффекта лиганда PD-L1, продуцируемого опухолевыми клетками, способствуя этим реализации противоопухолевого иммунного ответа. В исследовании CheckMate 227 изучалась целесообразность назначения ниволумаба или его комбинации с ипилимумабом в первой линии у больных НМРЛ [2]. Больные с экспрессией PD-L1 более 1% рандомизировались в группу ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели, ниволумаба и ипилимумаба 1 мг/кг каждые 6 недель или в группу цисплатин-содержащей химиотерапии 4 курса в зависимости от гистологического типа. Для больных с неплоскоклеточным раком проводили лечение комбинацией цисплатина или карбоплатина с пеметрекседом, у больных с плоскоклеточным раком использовали комбинацию гемцитабина и цисплатина. Больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 менее 1% рандомизировали в группу ниволумаба и химиотерапии, ниволумаба и ипилимумаба и химиотерапии только. Кроссовер в случае прогрессии не был разрешен. У всех больных определяли мутационную нагрузку с помощью единственного зарегистрированного коммерческого теста FoundationOne CDx. Из исследования исключались больные с наличием мутации EGFR и ALK транслокации. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования в зависимости от проведенной терапии и характера мутационной нагрузки, а также медиана общей выживаемости в зависимости от проведенной терапии и экспрессии PD-L1. В апрельском номере New England of Medicine представлена часть исследования эффективности комбинации ниволумаба и ипилимумаба в сравнении с химиотерапией у больных с высокой (более 10 мутаций/мегабазу) мутационной нагрузкой.

В исследование было включено 1739 больных с известной экспрессией PD-L1, из них мутационная нагрузка была определена лишь у 1004 (58%) больных. Высокая мутационная нагрузка имела место у 444 больных, включая 139 больных, получавших ниволумаб и ипилимумаб, и 160 больных, получавших химиотерапию. По своим демографическим и клиническим характеристикам группы между собой не отличались: медиана возраста – 64 года, 66-70% – мужчины, более 90% – курильщики, плоскоклеточный рак диагностирован у 32-34% пациентов, экспрессия PD-L1 более 1% – у 70-72%.

Для всех больных, независимо от мутационной нагрузки, назначение комбинации ниволумаба и ипилимумаба сопровождалось увеличением медианы времени до прогрессирования по сравнению с химиотерапией с 4,9 мес. до 5,5 мес., одногодичной выживаемости без прогрессирования с 17% до 30,9%, что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 17%. У больных с высокой мутационной нагрузкой медиана времени до прогрессирования составила 7,2 мес. для комбинации и 5,5 мес. для химиотерапии, одногодичная выживаемость без прогрессирования – 42,6% и 13,2%, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 42% (HR=0,58; p Поделиться |


Плоскоклеточный рак легких относится к немелкоклеточному раку легких (НМРЛ). На его долю приходится около 40-50% всех случаев злокачественных новообразований бронхолегочной системы. Как правило, он развивается из эпителия крупных бронхов 2-4 порядка.

  • Факторы развития плоскоклеточного рака легких
  • Симптомы плоскоклеточного рака легких
  • Стадии заболевания
  • Диагностика плоскоклеточного рака
  • Лечение плоскоклеточного рака легкого
  • Выживаемость при раке легких

Основные формы плоскоклеточного рака легких:

  • Центральный рак — это новообразование, которое разрастается из эпителия крупных бронхов 1-4 порядка.
  • Периферический рак — эта форма рака легкого поражает мелкие периферические бронхи и альвеолы. Особенностью данной локализации является поздняя симптоматика. Первые признаки заболевания проявляются, когда опухоль начинает прорастать соседние ткани и достигает просвета крупных бронхов, или альвеол. Из-за этого опухоль поздно диагностируется, что неблагоприятно сказывается на прогнозе.

Второстепенные формы злокачественных новообразований легкого:

  • Диссеминированный рак — диагностируется несколько опухолевых очагов, которые могут располагаться по всему легкому. Заболевание очень быстро прогрессирует.
  • Медиастинальная форма — изначально опухоль имеет внелегочную локализацию, и поражает легкие при метастазировании в медиастинальные лимфатические узлы.

Факторы развития плоскоклеточного рака легких

Главным фактором развития плоскоклеточного рака легкого является курение. В целом у курильщиков риск развития рака легких составляет 17-20%. При отказе от курения, этот показатель снижается, поскольку ткань бронхов восстанавливается. Особенно опасно курение для женщин, принимающих гормональную терапию, у них риск погибнуть от рака легкого на 60% выше, чем у женщин, не принимающих гормоны. Помимо этого, рак легкого, развившийся у курильщика, имеет более неблагоприятное и агрессивное течение, чем аналогичное заболевание у некурящего человека.


Также канцерогенным эффектом в отношении рака легких обладают:

  • Радон. Является вторым по значимости фактором риска рака легкого. Радон – это природный газ, который образуется при распаде урана, который в тех или иных концентрациях присутствует в земной коре. Концентрация радона зависит от природных особенностей почвы. В целом 100 Бк/м3 увеличивает риск рака легких на 16%.
  • Асбест. Данное вещество повышает риск развития многих видов злокачественных новообразований дыхательной системы, в том числе рака легких.
  • Некоторые вирусы. Сюда относят вирус папилломы человека, обезьяний вирус, цитомегаловирус и др. Они влияют на жизненный цикл клетки, блокируют апоптоз (запрограммированную гибель клетки), что провоцирует неконтролируемое деление и рост эпителия.
  • Пыль. Исследования, проведенные Американским обществом рака, доказали, что увеличение содержания пыли во вдыхаемом воздухе на 1% увеличивает риск развития рака легкого на 14%.

Из эндогенных причин выделяют следующие факторы риска рака легкого:

  • Хронические заболевания легких.
  • Гормональные нарушения.
  • Возраст старше 50 лет.
  • Наследственная предрасположенность.

Симптомы плоскоклеточного рака легких

Клиническая картина рака легких зависит от локализации опухоли и стадии заболевания. Симптоматика неспецифична, т. е. все признаки могут обнаруживаться при других заболеваниях органов дыхательной системы.

Все симптомы рака легких делят на 4 группы:

  1. Первичные. Эти симптомы развиваются из-за воздействия опухоли на бронхи и альвеолы.
  2. Симптомы, которые развиваются при прорастании опухоли легких на соседние органы.
  3. Симптомы, развивающиеся, когда опухоль дает отдаленные метастазы. Например, метастазирование в головной мозг может проявляться признаками инсульта или менингита, при обширном поражении печени может развиваться желтуха.
  4. Симптомы, возникающие из-за системного воздействия рака легких на организм. Сюда относят повышение температуры тела, похудание и истощение, общую слабость и упадок сил.

Наличие и проявление первичной симптоматики будет определяться локализацией и/или размерами опухоли. Раньше всего проявляются эндофитные (растущие в просвет бронха) опухоли плоскоклеточного центрального рака легкого. Первым симптомом является кашель. Сначала он сухой, возникает из-за рефлекторного раздражения стенки бронха. Затем из-за нарушения дренирования неизбежно присоединяется инфекция, и кашель становится влажным. На этом фоне может развиться пневмония. Антибактериальная терапия приносит облегчение, но неизбежно развивается рецидив.

При закупорке просвета бронха возникает чувство нехватки воздуха. Если поражен крупный бронх, может возникнуть ателектаз (спадение доли легкого).


  • Боль. Бронхи и альвеолы не имеют болевых рецепторов, поэтому болезненные ощущения возникают при прорастании опухоли в соседние ткани, например, плевру. Также причиной развития боли может стать смещение органов грудной клетки и ателектаз.
  • Одышка. Развивается из-за спадения легкого или его доли, при опухолевой обтурации просвета бронха, а также при развитии опухолевого плеврита, гемоторакса и др.
  • Также вторичными симптомами является осиплость голоса из-за поражения возвратного нерва, нарушение глотания из-за врастания опухоли в пищевод и др.

Стадии заболевания

При первой стадии, опухоль не превышает 3 см. Отсутствуют признаки поражения лимфатических узлов и плевры. Эта стадия бессимптомна, новообразование диагностируется случайно, при обследовании по поводу другого заболевания.

При второй стадии опухоль достигает размеров в 5 см, могут иметься единичные метастазы в регионарные лимфатические узлы. На этой стадии уже появляются клинические симптомы.

3 стадия делится на 3а и 3b. При 3а стадии размеры новообразования превышают 5 см, опухоль прорастает плевру и грудную стенку. Имеются метастазы в регионарные лимфатические узлы. На этой стадии диагностируется более половины всех случаев плоскоклеточного рака легкого.

При 3b стадии опухоль прорастает кровеносные сосуды, плевру, пищевод, перикард (может поражаться сердце). Размер опухоли может быть любым.

При выставлении 4 стадии размер опухоли не имеет значения. Ключевым моментом является наличие отдаленных метастазов.

Диагностика плоскоклеточного рака

Для диагностики плоскоклеточного рака легких необходимо специальное обследование, поскольку ни анамнез, ни симптомы, ни данные физикального осмотра не позволяют заподозрить диагноз. Могут использоваться следующие методы:

  • Рентгенологическое исследование. Не является точным методом диагностики рака легкого, поскольку чаще всего не позволяет визуализировать опухоль. Тем не менее, ее наличие можно заподозрить по ряду специфических признаков, характерных для нарушения вентиляции легочной ткани. Проводится рентгенография в переднезадней и боковой проекциях. Более информативным методом рентгендиагностики является компьютерная томография. Она позволяет выявить даже начальные формы новообразования до возникновения симптомов нарушения вентиляции, а также обнаружить перибронхиальный плоскоклеточный рак.
  • УЗИ проводится для обнаружения отдаленных метастазов.
  • Биопсия. Для того чтобы определить морфологический и молекулярно-генетический тип опухоли, необходимо исследовать ее фрагмент в лаборатории. Эти данные влияют на тактику лечения пациента и прогноз течения заболевания. Для проведения биопсии, используются различные методы, некоторые опухоли можно пропунктировать через грудную стенку, другие – во время бронхоскопии, биопсию более глубоколежащих новообразований проводят после хирургического удаления опухоли.

Лечение плоскоклеточного рака легкого

Основным методом лечения плоскоклеточного рака легкого является хирургическая операция. Ее объем будет определяться размером опухоли и ее взаимоотношением с окружающими тканями.

При периферической локализации плоскоклеточного рака удаляется доля легкого (лобэктомия), при центральном раке — все легкое (пневмонэктомия). Ингода при центральном раке есть возможность сохранить долю пораженного легкого с помощью бронхопластических операций, когда накладываются межбронхиальные анастамозы.

Современное развитие торакальной онкохирургии и анестезиологии позволяет проводить сложные обширные вмешательства при распространенных формах плоскоклеточного рака легких. Например, при прорастании опухоли в грудную стенку, пищевод и одновременно с удалением новообразования проводится резекция пораженных органов.


Также есть технологии, которые позволяют провести стандартные вмешательства с минимальной травматичностью. Например, лобэктомия проводится посредством видеоассистированной торакоскопии — все манипуляции выполняются через небольшие проколы в грудной стенке. Для того чтобы видеть, что происходит внутри, в грудную полость вводится миниатюрная видеокамера.

После удаления опухоли, ее отправляют в лабораторию для гистологического и молекулярно-генетического исследования. В зависимости от полученных результатов, будет решаться вопрос о назначении послеоперационной адъювантной химиотерапии.

К сожалению, у подавляющего большинства больных на момент постановки диагноза имеется местнораспространенная или метастатическая форма заболевания, поэтому такие пациенты нуждаются в химиотерапии. Ее применяют в следующих случаях:

  • Как паллиативное лечение плоскоклеточной формы рака 3b-4 стадии.
  • Предоперационная химиотерапия.
  • Адъювантная (послеоперационная) химиотерапия.
  • Совместно с лучевой терапией для лечения местнораспространенных форм опухоли.

Для химиотерапии плоскоклеточного рака легкого используются следующие двухкомпонентные платиносодержащие режимы:

  1. Гемзар + цисплатин.
  2. Таксотер+цисплатин.
  3. Навельбин + цисплатин.

На второй линии ХТ применяются алимта, доцетаксел, эрлотиниб, этопозид, гемцитабин. В качестве препаратов 3 линии используется эрлотиниб (тарцева).

Иммунотерапия применяется при лечении распространенных стадий заболевания у пациентов, не имеющих драйверных молекулярно-генетических нарушений. Используются препараты пембролизумаб (китруда) при положительной экспрессии PD-LI, и ниволумаб. При назначении ниволумаба в рамках терапии второй линии определение PD-LI не требуется.

Суть действия данных препаратов заключается в следующем:

злокачественные клетки блокируют противоопухолевое действие Т-лимфоцитов путем связывания рецептора PD с его лигандами. Пембролизумаб является моноклональным телом, которое блокирует эту связь, тем самым делая раковые клетки заметными для иммунной системы.

Долгое время лучевая терапия была основным методом лечения плоскоклеточного рака легких 3-4 стадии. Однако его результаты были неудовлетворительными — медиана выживаемости составляла около 10 месяцев, пятилетняя выживаемость не превышала 5%. В настоящее время используется комбинированное лечение, включающее лучевую терапию в СОД 60-65Гр и двухкомпонентную платиносодержащую химиотерапию. Такое лечение позволило в 2 раза увеличить пятилетнюю выживаемость и медиану жизни.

Симптоматическая терапия плоскоклеточного рака легких

Симптоматическая терапия направлена на облегчение состояния больного и устранение тягостных симптомов заболевания:

  • В первую очередь необходимо адекватное обезболивание. Для этого используется паллиативная лучевая терапия, химиотерапия, анальгетики (в том числе наркотические) и другие методы.
  • Паллиативная лучевая терапия проводится при кровохаркании и обструкции бронхов.
  • Для лечения экссудативного плеврита, который сопровождается одышкой, проводят плевроцентез с эвакуацией выпота и введением в плевральную полость цитостатиков. При массивной экссудате решается вопрос об установке дренажа.
  • При развитии легочного кровотечения показано оперативное вмешательство, если его проведение невозможно, выполняют консервативный гемостаз.
  • При массивном распаде опухоли встает вопрос о паллиативной операции.

Выживаемость при раке легких

Прогноз выживаемости определяется стадией заболевания. При радикальном хирургическом лечении на начальных стадиях удается добиться 5-летней выживаемости у 50-70% больных. При распространенных формах болезни при отсутствии лечения, средняя продолжительность жизни колеблется в пределах 9 месяцев. Специальное лечение позволяет увеличить этот показатель до 2-х лет.

Рак легкого является лидирующей причиной заболеваемости и смертности среди злокачественных новообразований. Согласно данным мировой статистики, более 2 млн человек ежегодно заболевают и более 1 млн 760 тыс. погибают от данной патологии. В структуре заболеваемости рак легкого делит первое место с раком молочной железы, а по смертности устойчиво опережает другие нозологии практически в два раза.

Возможности терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) ограниченны. До недавнего времени существовало только две стратегии терапии НМРЛ: химиотерапия (ХТ) и таргетная терапия. Однако химиотерапия еще в начале 2000-х гг. достигла предела своей эффективности: на всю группу больных одногодичная выживаемость составляла 30–40%, а два года переживали только 10–15% пациентов. Важным достижением в лечении распространенного НМРЛ явилось открытие драйверных мутаций и разработка таргетных препаратов, однако в количественном отношении доля таких пациентов невелика и подавляющее большинство больных в европейской популяции не имеет мишеней, пригодных для проведения таргетной терапии. Очевидно, что неудовлетворительные результаты лечения НМРЛ без драйверных мутаций требовали разработки принципиально нового лечебного подхода.

Может ли иммунотерапия вытеснить химиотерапию из схем лечения НМРЛ?

Как все начиналось

KEYNOTE-001. Первое крупное исследование пембролизумаба было посвящено оценке противоопухолевой активности в группах c различным уровнем экспрессии PD-L1.

Анализ данных частоты объективного ответа (ЧОО) на иммунотерапию в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 выявил совершенно четкую закономерность – чем выше уровень экспрессии PD-L1, тем выше частота объективного ответа. Максимального уровня ЧОО достигла при уровне экспрессии 75–100%, а у больных в группе без экспрессии PD-L1 объективный ответ наблюдался чуть более чем в 8% случаев. Таким образом, основными итогами данного исследования явились подтверждение эффективности пембролизумаба в терапии пациентов с НМРЛ и доказательство значения экспрессии PD-L1 в качестве биомаркера – предиктора эффективности.

После успеха KEYNOTE-001 исследование пембролизумаба продолжилось в первой и второй линиях лечения НМРЛ с учетом уровня экспрессии PD-L1. Для второй линии терапии был выбран пороговый уровень PD-L1 ≥ 1%, для первой – ≥ 50%.Необходимо отметить, что такое решение оказалось чрезвычайно важным. Благодаря использованию биомаркера удалось выделить группы пациентов, для которых терапия пембролизумабом является максимально эффективной.

Обновленные результаты исследования KEYNOTE-001 докладывались на ежегодных конгрессах ASCO 2016–2018 гг. Сегодня доступны результаты четырехлетней общей выживаемости (ОВ). В подгруппе пациентов, ранее получавших терапию, при PD-L1 ≥ 50% ОВ составила 24,8%, при PD-L1 ≥ 1% – 15,6%. Эти результаты подтверждают возможность достижения длительного контроля заболевания при распространенном НМРЛ.

Первая линия лечения НМРЛ: монотерапия

KEYNOTE-024. Исследование рассматривало пембролизумаб в монорежиме в сравнении с химиотерапией у больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50%).

В данное исследование включались пациенты без драйверных мутаций с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (50% и более) с любым гистологическим типом. По выбору врача больные были рандомизированы в группу монотерапии пембролизумабом, который назначали в дозе 200 мг каждые три недели до признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, и в группу химиотерапии на основе препаратов платины каждые три недели, 4–6 циклов лечения. В случае прогрессирования заболевания при химиотерапии больным разрешался переход на терапию пембролизумабом во второй линии лечения. Первые результаты показали, что назначение пембролизумаба у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 достоверно увеличивает ОВ, выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также частоту и длительность объективного ответа (ОО). Медиана ВБП для пембролизумаба оказалась достоверно больше и составила 10,3 месяца по сравнению с 6 месяцами в группе химиотерапии. Относительный риск (ОР) для ВБП – 0,50, что соответствует достоверному снижению риска прогрессирования и смерти на 50% при назначении пембролизумаба по сравнению со стандартной химиотерапией.

При анализе двухлетних данных подтверждено существенное преимущество иммунотерапии перед химиотерапией. Медиана ОВ при применении пембролизумаба составила 30 месяцев, тогда как на фоне применения химиотерапии она была более чем в два раза короче (всего 14,2 месяца), несмотря на кроссовер (то есть перевод больных группы контроля на иммунотерапию после прогрессирования болезни) – 62%.

Важная особенность иммунотерапии – длительное сохранение ОО и влияние его на продолжительность жизни. Следует отметить, что ОО в подавляющем большинстве случаев регистрируется уже при первом контрольном обследовании и сохраняется длительно.

Иммунотерапия обладает благоприятным профилем безопасности – по частоте нежелательных явлений (НЯ) она имеет значительные преимущества по сравнению с химиотерапией. НЯ 3–4-й степени при использовании химиотерапии регистрируются в два раза чаще, чем при лечении пембролизумабом. Кроме этого, они приводят к отмене химиотерапии чаще, чем к отмене иммунотерапии.

Таким образом, в первой линии лечения НМРЛ у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 пембролизумаб продемонстрировал впечатляющие преимущества перед химиотерапией по всем оцениваемым показателям эффективности и достоверно увеличил продолжительность жизни, ВБП, частоту и продолжительность ОО, а также улучшил качество жизни на фоне меньшей токсичности. В результате пембролизумаб стал новым стандартом первой линии терапии распространенного НМРЛ (неплоскоклеточный и плоскоклеточный подтипы) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 50%.

KEYNOTE-042. Данное исследование также было посвящено сравнению лечения пембролизумабом с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины, однако в него включались пациенты с распространенным НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 от 1% и любым гистологическим типом, без мутации EGFR и транслокации ALK.

Главной целью исследования была оценка общей выживаемости в подгруппах с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1%, ≥ 20%, ≥ 50%. Полученные результаты подтвердили, что пациенты во всех подгруппах имели выигрыш в ОВ по сравнению с химиотерапией. Медиана ОВ увеличивалась с увеличением уровня экспрессии PD-L1. Надо также отметить длительность ОО при лечении пембролизумабом. Если ответ был зарегистрирован, то он длился в два раза дольше, чем на химиотерапию. Эффект воспроизводился как в группе с экспрессией PD-L1 ≥ 50%, так и в группе с относительно низким уровнем экспрессии (1–49%). Длительность ответа на лечение пембролизумабом составила 17,4 месяца, а в группе химиотерапии она была в два раза короче – 8,3 месяца. Для всей когорты пациентов пембролизумаб достоверно увеличил продолжительность жизни. Основываясь на данных исследований KEYNOTE-024 и KEYNOTE-042, пембролизумаб зарегистрирован в РФ в монотерапии первой линии распространенного НМРЛ при экспрессии PD-L1 от 1%.

В этой же популяции больных проводилось исследование Checkmate-026 по сравнению эффективности ниволумаба и химиотерапии. Пороговым значением был принят уровень экспрессии PD-L1 ≥ 5%, однако исследование не оказалось успешным. Ниволумаб не показал преимущества по сравнению с химиотерапией ни по ВБП, ни по ОВ при применении в первой линии лечения НМРЛ.

Первая линия лечения НМРЛ: комбинированная терапия

Что делать в случае, если у больного отсутствует экспрессия PD-L1 или врач не может получить достоверные результаты исследования – например, нет лаборатории рядом? Ответ на этот вопрос смогли предоставить исследования пембролизумаба в комбинации с химиотерапией.

KEYNOTE-021G. В данное исследование включались пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ без драйверных мутаций EGFR и ALK, которые получали химио­терапию или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией.

Основной задачей исследования являлось тестирование гипотезы об эффективности комбинированного химиоиммунотерапевтического подхода.
Благодаря добавлению пембролизумаба к химиотерапии в первой линии лечения неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличились ВБП (снижение риска прогрессирования или смерти на 46%) и продолжительность жизни больных. Кроме этого, добавление пембролизумаба почти в два раза увеличило частоту объективного ответа, что имеет особую важность для больных с распространенным НМРЛ в связи с высокой тяжестью симптомов заболевания.

Таким образом, по данным исследования KEYNOTE-021G, добавление пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличило все оцениваемые показатели эффективности, включая ЧОО, ВБП и ОВ, вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.

KEYNOTE-189. Такие же впечатляющие результаты применения комбинированной стратегии химио- и иммунотерапии были получены в более крупном исследовании III фазы KEYNOTE-189, где оценили эффективность добавления пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ без драйверных мутаций EGFR и транслокации ALK с любым уровнем экспрессии PD-L1.

Добавление пембролизумаба к стандартной химиотерапии первой линии достоверно увеличило продолжительность жизни больных неплоскоклеточным НМРЛ, обеспечив снижение риска смерти на 51%. При медиане времени наблюдения 10,5 месяца медиана ОВ в группе пембролизумаба в комбинации с ХТ не достигнута и через год живы 69,2% пациентов, тогда как в группе химиотерапии медиана ОВ составила 11,3 месяца и через год живы только 49,4% больных.

Улучшение ОВ при добавлении пембролизумаба к химиотерапии было отмечено во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, статуса ECOG, курения, наличия метастазов в головной мозг, используемого производного платины, а также экспрессии PD-L1. Максимальное преимущество в улучшении ОВ было зарегистрировано в группе пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (50% и более), однако для данной категории пациентов пембролизумаб может быть назначен в монотерапии без существенной потери в эффективности.

Применение комбинированного режима с пембролизумабом привело также к достоверному увеличению ВБП со снижением риска прогрессирования и смерти на 48%. Медиана ВБП составила 8,8 против 4,9 месяца для пембролизумаба с ХТ и только ХТ соответственно, при этом в группе пембролизумаба с ХТ через год живы без прогрессирования болезни в два раза больше пациентов (34,1 против 17,3%).

ЧОО в группе пембролизумаба с ХТ также была значительно выше и достигла 47,6% по сравнению с достаточно стандартным для химиотерапии показателем ЧОО – 18,9%.

Существенных различий в отношении общей частоты НЯ, а также побочных эффектов 3–4-й степени не было зарегистрировано. Частота иммуноопосредованных НЯ в группе пембролизумаба с ХТ составила 22,7%, из них 3–4-й степени – 13,4%.

Таким образом, добавление пембролизумаба к платиновому дуплету в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличивает все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и ОО, а выигрыш от такой комбинированной стратегии регистрируется во всех подгруппах пациентов вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.

KEYNOTE-407. В данном исследовании сравнивали пембролизумаб в комбинации с ХТ и только химиотерапию в первой линии лечения плоскоклеточного НМРЛ у пациентов с любой экспрессией PD-L1. Допускалось включение пациентов со стабильными метастазами в головной мозг.

Добавление пембролизумаба к ХТ в первой линии достоверно увеличило продолжительность жизни больных плоскоклеточным НМРЛ: медиана ОВ составила 15,9 против 11,3 месяца в группах пембролизумаба с ХТ и ХТ соответственно. Преимущество в улучшении ОВ регистрировалось во всех подгруппах независимо от возраста, пола, общего состояния и уровня экспрессии PD-L1. ВБП была также достоверно выше в группе химиоиммунотерапии по сравнению с химиотерапией: медианы составили 6,4 и 4,8 месяца соответственно (ОР 0,56, что свидетельствует об уменьшении риска прогрессирования или смерти на 44%). Комбинация пембролизумаба с химиотерапией в 1,5 раза увеличила вероятность достижения объективного ответа – ЧОО 57,9% против 38,4% при применении ХТ. Как и в предыдущих исследованиях, не было отмечено существенных различий в общей частоте НЯ в группах пембролизумаба с химиотерапией и химиотерапии соответственно.

Добавление пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии плоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличивает все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и ОО, вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.

Вывод

Таким образом, алгоритм лекарственной терапии первой линии лечения НМРЛ выглядит следующим образом:

  • при наличии драйверной мутации оптимальным выбором остается таргетная терапия;
  • в случае наличия экспрессии PD-L1 > 50% наилучшим выбором является монотерапия пембролизумабом;
  • во всех остальных случаях рекомендуется использовать пембролизумаб в комбинации с химиотерапией или атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией при неплоскоклеточном НМРЛ.

Вторая линия терапии НМРЛ

До недавнего времени в случае прогрессирования заболевания после первой линии терапии НМРЛ у пациента была единственная альтернатива – химиотерапия, эффективность которой невысока: доцетаксел практически не отличается по эффективности от наилучшей поддерживающей терапии, а добавление нинтеданиба или бевацизумаба способно увеличить медиану продолжительности жизни у таких больных лишь до 10–12 месяцев. Сегодня в случае прогрессирования заболевания у пациентов появилась альтернатива в виде иммунотерапии.

Так, назначение пембролизумаба во второй линии лечения у пациентов с наличием экспрессии PD-L1 (от 1%) достоверно увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом: по данным исследования KEYNOTE-010, 23% пациентов живут три года и более. При этом в случае прогрессирования заболевания существует возможность повторного назначения пембролизумаба. Анализ результатов продемонстрировал, что при таком назначении препарата частичного ответа достигают 43% больных, стабилизации – 36%.


Таким образом, применение пембролизумаба у пациентов с PD-L1-позитивным (≥ 1%) НМРЛ, прогрессирующим после платиносодержащей химиотерапии, продемонстрировало впечатляющие преимущества в улучшении ОВ и уровня объективных ответов.

Заключение

За последние два года в терапии НМРЛ без активирующих мутаций произошел настоящий переворот, связанный с появлением нового класса иммуноонкологических препаратов – анти-PD-1/анти-PD-L1 моноклональных антител (МКА), которые относятся к ингибиторам контрольных точек иммунитета.

На сегодняшний день наиболее успешным представителем нового класса, продемонстрировавшим впечатляющие успехи как в первой, так и во второй линии терапии НМРЛ, является пембролизумаб – анти-PD1 МКА. Пембролизумаб может применяться у всех пациентов с распространенным НМРЛ вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 и гистологического типа опухоли в случае отсутствия драйверных мутаций. При этом пембролизумаб остается единственным препаратом, одобренным для лечения пациентов с НМРЛ в монорежиме в случае наличия экспрессии PD-L1 (≥ 1%). Необходимо отдельно отметить, что такой персонализированный подход принципиально улучшил результаты лечения больных с НМРЛ за счет оптимизации соотношения пользы и риска развития НЯ.

Пембролизумаб включен во все международные рекомендации как в первой, так и второй линии терапии, а оценка экспрессии PD-L1 рекомендована для всех пациентов с впервые выявленным НМРЛ. Таким образом, можно говорить о существенном уменьшении роли химиотерапии.

Читайте также: