Лечение острых лейкозов савченко

Многочисленные этиологические факторы, воздействуя на человека, способствуют возникновению мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки.

В результате этого на молекулярном уровне происходят события, приводящие к нарушению контроля над клеточным циклом, изменению процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков, и появлению острых лейкозов (ОЛ).

В результате бесконтрольной пролиферации в отсутствии дифференцировки накапливаются патологические клетки [Ichikawa H., 2005].

Клиническая картина острых лейкозов

Каждая из форм ОЛ имеет общие черты, свойственные всем острым лейкозам, так и отдельные особенности, характерные для различных видов, которые влияют на течение болезни, выбор терапии и на её эффективность [Волкова М.А., 2001]. Характерным признаком ОЛ является бластная метаплазия костного мозга, при которой число бластных клеток превышает 20%, а нормальные ростки гемопоэза сужены [Воробьев А.И., 2003].

Клинические проявления при ОЛ связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками - анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения, а также инфильтрацией ими различных органов и продукцией различных цитокинов. Начало ОЛ может быть острым со значительным повышением температуры тела, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, тяжелыми инфекциями.

Иногда острый лейкоз какое-то время протекает бессимптомно, и тогда диагноз ОЛ устанавливается случайно при профилактическом осмотре, или при госпитализации больного в стационар по другому поводу. У пожилых больных на фоне анемизации появляется или усугубляется стенокардия, возникают нарушения ритма сердца, в связи, с чем их госпитализируют в кардиологическое отделение [Савченко В.Г., с соавт., 1998].

При объективном обследовании может не наблюдаться никаких симптомов. Однако довольно часто выявляются увеличение периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, гиперплазия десен, инфильтрация кожи, геморрагический синдром различной степени тяжести, боли в костях, артралгии, неврологические симптомы [Ковалева Л.Г., 1990; Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002].

В крови: трехростковая цитопения или анемия, или только лейкопения, или лейкоцитоз. Бластные клетки могут отсутствовать в периферической крови, или наоборот составлять 90-95% лейкоцитов. Количество лейкоцитов варьирует от 1,0 до 300,0х10 9 /л. В 15% случаев в дебюте заболевания выявляется более 100,0х10 9 /л лейкоцитов в периферической крови [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002].

Особое внимание в клинической картине острого лейкоза заслуживают внекостномозговые проявления. Возникновение нейролекемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в паутинную и мягкую мозговые оболочки спинного и головного мозга.

Иногда дополнительно выявляется лейкозная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями, или обнаруживается очаговое поражение головного мозга. Лейкемическое поражение мозга может протекать бессимптомно, или с развитием острой неврологической патологии.

Нейролейкемия проявляется менингеальным и гипертензивным синдромами: рвота, постоянная головная боль, вялость, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие, ригидность затылочных мышц, синдром Кернига, и другие признаки поражения черепных нервов. Если нейролейкемия протекает бессимптомно, это не означает отсутствие лейкозного поражения оболочек головного мозга.

По данным авторов, у 50% больных без клинических проявлений нейролейкемии и с нормальной цереброспинальной жидкостью при морфологическом исследовании выявляется лейкозная инфильтрация оболочек головного мозга [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001; Lukens J.N., 1993].

Наиболее часто нейролейкемия выявляется при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Если не осуществлять её профилактику, то нейролейкемия может возникнуть у 30-50% больных. Нейролейкемия выявляется без профилактики также у 30% больных острым миеломоно - и монобластным лейкозами с нарушением хромосомы 16-inv, а также на фоне лечения третиноином [Giralt S. et al, 1994; Weiss M.A., Warrell R.P., 1994].

К экстрамедуллярным поражением при ОЛ также относятся поражения кожи, сетчатки, десен, яичек, яичников. Описаны поражения лимфатических узлов, легких, кишечника, сердечной мышцы, поражения мягких тканей. Такая ситуация чаще встречается у детей с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), при этом не выявляется инфильтрация костного мозга бластными клетками [Ball E.D. et al, 1991; Burnett A.K. et al, 1997].

Экстрамедуллярные поражения ОЛ выявляются при запущенных формах в момент диагностики, но чаще они возникают на фоне лечения, как отражение опухолевой прогрессии и развития резистентности [Ball E.D. et al, 1991; Burnett A.K. et al, 1997).

В течении острыго лейкоза различают периоды: острый (атака, дебют заболевания), ремиссии и рецидива. Атака ОЛ характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, связанным с лейкемической инфильтрацией костного мозга, с возникновением геморрагических и инфекционных осложнений [Ковалева Л.Г., 1990; Воробьев А.И., 2002; Raelson J.V. et al, 1996].

Полной ремиссией принято называть такое состояние кроветворения, когда в нормо- или умеренно-клеточном мозге обнаруживается не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении других ростков. В периферической крови гранулоцитов не менее 1х10 9 /л, а тромбоцитов 100х10 9 /л, экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения отсутствуют [Воробьев А.И., 2002].

Минимальной остаточной болезнью принято называть остаточную популяцию лейкемических клеток, которая может быть выявлена лишь с помощью новых высокочувствительных методов при условии, что при световой микроскопии в костном мозге у пациента определяется не более 5% бластных клеток при нормальных показателях периферической крови, и отсутствуют экстрамедуллярные очаги.

В период клинически и морфологически доказанной ремиссии обнаружение минимальной остаточной популяции лейкемических клеток дает основание считать эту ремиссию клональной, т.е. лейкемический клон, хоть и в малом объеме, но остается [Sullivan A., 1993]. И, следовательно, в будущем, у людей с выявленной минимальной остаточной болезнью большая вероятность развития рецидива [Волкова М.А., 2001].

Рецидивы

Рецидивом ОЛ считается появление более 5% бластных клеток в пунктате костного мозга независимо от изменений в периферической крови. Рецидивом является также внекостномозговое поражение. Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания, и рассматривается как появление нового, устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток.

Таким образом, в результате опухолевой прогрессии развивается вторичная резистентность. Внекостномозговые рецидивы выявляются приблизительно в 10% случаев ОЛЛ, гораздо реже при остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ), и чаще всего в скором времени бластные клетки обнаруживаются и в костном мозге [Ковалева Л.Г., 1990, Воробьев А.И., 2002; Appelbaum F. et al, 1998].

Существуют клинические особенности отдельных вариантов ОЛ. Наиболее частые симптомы острого лимфобластного лейкоза слабость, сонливость, повышение температуры тела, не связанное с инфекцией, оссалгии и артралгии. Инфекционные осложнения встречаются нечасто. Иногда единственной жалобой, особенно у детей, являются боли в костях и позвоночнике.

Похудание редко бывает значительным и наблюдается лишь при длительном анамнезе. У 1% больных выявляется головная боль, тошнота, рвота, чаще всего при вовлечении центральной нервной системы [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001; Bishop J.F., 1997].

При физикальном обследовании могут обнаруживаться бледность кожных покровов, петехиальные высыпания, синяки, кровоточивость десен, повышение температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр, лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, увеличение размеров почек, болезненность костей при поколачивании. У больных с пре-В-иммуновариантом ОЛЛ может выявляться поражение кожи [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

У 60% больных ОЛЛ выявляется гиперлейкоцитоз выше 10,0х10 9 /л, из них в 10% случаев выше 100,0х10 9 /л. У 60% больных в момент диагностики выявляется тромбоцитопения менее 50,0х10 9 /л. В большинстве случаев выявляются значительная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002; Burnett A.K. et al, 1997].

Клинические проявления ОНЛЛ очень неспецифичны. Слабость и недомогание могут предшествовать диагнозу за много месяцев до его установления. Бледность, головокружения могут служить проявлением анемического синдрома. У 15-20% больных выявляются повышение температуры тела и потливость.

Нередко начало острого нелимфобластного лейкоза связано с ангиной, с пневмонией. Могут наблюдаться различные проявления геморрагического синдрома. У 50% больных обнаруживаются петехиальные высыпания, эк-химозы. Иногда единственным проявлением болезни является кровотечение. 50% больных жалуются на незначительное похудание. У 20% больных выявляются оссалгии.

У 50% больных диагностируются увеличения размеров печени, селезенки, лимфатических узлов. У 10% больных выявляются лейкемиды. У больных с миеломоно - и монобластным вариантом ОНЛЛ обнаруживается инфильтрация десен. Исходное поражение ЦНС при ОНЛЛ встречается редко [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002; Hoeltzer D. et al, 1995].

В 85-90% случаев в мазках периферической крови обнаруживаются бластные клетки, от 2-3 до 90-95%. Также диагностируются нейтропения, анемия, тромбоцитопения различной степени выраженности.

У более 50% больных в мазках периферической крови отмечается гиперлейкоцитоз, однако, только у 20% больных количество лейкоцитов превышает 100,0х10 9 /л [Волкова М.А., 2001]. Гиперлейкоцитоз у больных острым нелимфобластным лейкозом имеет клинические проявления - лейкостаз в сосудах головного мозга приводит к появлению неврологических симптомов, в сосудах легких - к дыхательной недостаточности и т.д. [Воробьев А.И.,2002].

У 50% больных ОНЛЛ встречается гиперурикемия. У больных с монобластным и миеломонобластным ОЛ может выявляться выраженная гипокалиемия, за счет высокого содержания лизоцима в сыворотке крови, усугубляющего повреждение почечных канальцев [Чеботарев Д.Ф., Маньковский Н.Б., 1982; Воробьев А.И., 2002].

Синдром ДВС

При остром промиелоцитарном лейкозе ярким клиническим признаком является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (синдром ДВС) [Волкова М.А., 2001].

Острый плазмобластный лейкоз протекает с подавлением нормального гемопоэза, нередко выявляют внекостномозговые очаги лейкемического роста: увеличенные лимфатические узлы, гепатомегалия, спленомегалия. Необязательным симптомом является наличие литических очагов в костях [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002; Raelson J.V. et al, 1996].

Острый миелобластный лейкоз составляет 45% от всех ОНЛЛ и объединяет три подтипа заболевания: недифференцированный, без признака созревания клеток и с признаками созревания. Особенностей в клинической картине нет [Воробьев А.И., 2002].

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается в 10% случаев острого нелимфобластного лейкоза у лиц молодого возраста и характеризуется типичной морфологией опухолевых клеток, тяжелым геморрагическим синдромом, гематомным типом кровоточивости, избыточно активированным фибринолизом, ДВС-синдромом, лейкопенией. Острый промиелоцитарный лейкоз имеет настолько характерные клинико-лабораторные признаки, что диагноз можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях [Савченко В.Г. с соавт., 1997; Волкова М.А., 2001].

Острый миеломонобластный лейкоз диагностируется у 25-30% больных ОНЛЛ. У них часто в клинике отмечаются увеличение печени, селезенки, лимфаденопатия, гиперплазия десен, инфильтрация кожи, наиболее частое поражение ЦНС, клинические проявления ДВС-синдрома [Волкова М.А,.2001; Lazzarino M. et al, 1996].

Острый монобластный лейкоз наблюдается в 10% случаев, в 4% случаев незрелый монобластный лейкоз, в 6% случаев более зрелый по морфологии бластных клеток лейкоз. Возраст пациентов существенно варьирует. Незрелый монобластный лейкоз чаще диагностируется в молодом возрасте.

У 30% больных отмечаются гиперлейкоцитозные формы заболевания. Данному варианту ОНЛЛ свойственны внекостномозговые осложнения: инфильтрация десен и кожи, нейролейкемия, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, ДВС-синдром. Нейролейкемия наблюдается у 3-22% больных. У трети больных обнаруживается в сыворотке крови высокая концентрация лизоцима, который и способствует развитию почечной недостаточности [Воробьев А.И., 2002; Ferrara F. et al, 1997].

Острый эритробластный лейкоз встречается в 5% случаев острого нелимфобластного лейкоза у взрослых и у 0,6% детей [Воробьев А.И., 2002]. Нередко манифестации предшествует длительный предлейкемический период - сниженный уровень гемоглобина, без дефицита железа и витамина В12, нормобластоз, умеренная лейкопения и тромбоцитопения.

Среди вторичных лейкозов данный вариант составляет от 10 до 20% [Воробьев А.И., 2002]. В большинстве случаев этот лейкоз встречается у людей старше 60 лет. В 10% случаев дополнительно диагностируется здесь синдром Ди Гульельмо. При этом варианте наблюдаются артралгии, серозиты, гемолитическая анемия, гипергаммаглобулинемия, положительная проба Кумбса, положительный ревматоидный и антинуклеарный факторы [Воробьев А.И., 2002; Preisler H. et al, 1987; Mauer A.M., 1993].

Острый мегакариобластный лейкоз диагностируется в 1-3% случаев ОНЛЛ. Для этой формы характерно миелофиброз, остеосклероз, литические очаги в костях. В периферической крови панцитопения, с сохраненным тромбоцитарным ростком [Воробьев А.И., 2002].

Вторичные лейкозы резистентны к терапии, в большинстве случаев протекают с глубокой цитопенией и без органных изменений. В среднем вторичный ОНЛЛ возникает через 2-3 года после химиотерапевтического воздействия [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

У пожилых людей острый нелимфобластный лейкоз имеет свои особенности, так у них в три раза чаще определяется предшествующая миелодисплазия, существенно выше число обнаружения неблагоприятных хромосомных аберраций. Выраженные возрастные изменения сердечнососудистой системы, снижение функции почек, печени, желудочно-кишечного тракта также усугубляют течение заболевания [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

Развитие острого лейкоза в период беременности редкое явление, имеющее тяжелые последствия, как для матери, так и для плода [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

Таким образом, каждая цитоморфологическая форма ОЛ имеет свои клинические особенности, выявление которых способствует ранней и правильной диагностике заболевания и назначению адекватной химиотерапии.

К прогностическим факторам при ОЛ относятся возраст, пол, исходный соматический статус пациента, клинические, морфологические, цитогенетические, иммунологические характеристики лейкемических клеток и т.д. [Bergmann O.J. et al, 2005; Jimenes-Velasco A. et al, 2005; Kaito K. et al,
2005].

Прогноз

Первым и принципиальным фактором прогноза или риска для всех больных с любой формой острого лейкоза является адекватная химиотерапия [Волкова М.А., 2001]. Второй универсальный фактор риска - возраст пациента. У взрослых больных острым лимфобластным лейкозом и ОНЛЛ имеется следующая закономерность: чем меньше возраст, тем лучше прогноз [Волкова М.И., 2001; Воробьев А.И., 2002].

Большое значение имеют показатели числа лейкоцитов в дебюте заболевания, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, цитоморфологический вариант ОНЛЛ и ОЛЛ, иммунофенотипические, цитогенетические характеристики каждого варианта ОЛ, которые позволяют определить вероятность достижения ремиссии, её продолжительность, возможность развития рецидива, чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии [Волкова М.И., 2001; Воробьев А.И., 2002].

Таким образом, для правильной оценки исхода заболевания у конкретного больного очень важно оценивать все прогностические факторы риска, чтобы в целом спрогнозировать развитие заболевания в каждом конкретном случае и изначально правильно определять тактику ведения этих больных.

О.В. Смирнова, А.А. Савченко, В.Т. Манчук

Лейкозы — это большая группа заболеваний, при которой происходит поражение системы кроветворения (гемопоэза). Чтобы лучше понять, что происходит с организмом при лейкозе, сначала нужно понимать, как организована система гемопоэза.

ГСК может пойти развиваться по двум направлениям:

• Миелопоэтическому, при котором образуются миелоидные клетки. Они названы так из-за того, что основную дифференцировку проходят в костном мозге (myelos — мозг, отсюда и название). В эту группу входят эритроциты, гранулоциты (нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), моноциты и тромбоциты.
• Лимфопоэтическому, при котором образуются лимфоидные клетки. В процессе развития, они помимо костного мозга проходят дифференцировку в лимфатических узлах, селезенке и тимусе.

Итак, ГСК в процессе развития проходит несколько стадий:

В зависимости от того, на каком этапе развития происходит сбой, выделяют острые и хронические лейкозы. При острых лейкозах сбой происходит на уровне незрелых клеток — бластов. Поэтому их еще называют бластными лейкозами. Они имеют агрессивное течение, поскольку опухолевые клетки не могут выполнять свои функции, что без лечения быстро приводит к гибели больного. При хронических лейкозах сбой дифференцировки происходит уже на стадии зрелых клеток, поэтому они имеют более доброкачественное течение.

В зависимости от того, какой росток кроветворения поврежден, выделяют следующие виды острых лейкозов:

• Острый миелобластный лейкоз — опухоль из миелоидного ростка кроветворения. Более характерен для пожилых людей, но может встречаться и у молодых пациентов.
• Острый промиелоцитарный лейкоз — это особый тип миелобластного лейкоза, при котором сбой происходит на уровне незрелых гранулоцитов — промиелобластов. Раньше это была фатальная форма лейкоза, при которой пациенты погибали в течение нескольких недель после постановки диагноза. Но сейчас, при появлении трансретиноевой кислоты, лечение этой формы патологии достигло колоссальных успехов.
• Острый монобластный лейкоз — поражается моноцитарная линии кроветворения.
• Эритромиелоз — поражается красный росток кроветворения — эритроцитарный.
• Острый мегакариобластный лейкоз — очень редкая форма миелоцитарного лейкоза. При нем происходит поражение тромбоцитарного ростка.
• Острый лимфобластный лейкоз — это форма лимфопоэтичекого лейкоза. При нем поражается лимфоцитарный росток кроветворения. Заболевание в больше мере характерно для детского возраста.

Причины возникновения острого лейкоза

Лейкозы возникают из-за мутации ГСК. При этом разные мутации проявляются на разных этапах гемопоэза. Следует сказать, что одного факта наличия мутации недостаточно. Вообще генетические поломки в клетках, в том числе и гемопоэтических, возникают регулярно, но существуют механизмы, которые либо уничтожают такие клетки, либо блокируют ее дальнейшее развитие. Чтобы развился лейкоз, нужны особые обстоятельства:

• Повторные мутации в уже мутировавшей ГСК.
• Ослабление иммунной защиты, при которой мутировавшая клетка остается нераспознанной и начинает активно размножаться. Такие промахи иммунитета могут возникнуть как в период внутриутробного развития, так и в процессе жизни взрослого человека.

Таким образом, к факторам риска развития острого лейкоза относят следующие:

• Наследственная предрасположенность.
• Вторичные и первичные иммунодефициты.
• Воздействие ионизирующего излучения — рентген, лучевая терапия и др.
• Некоторые химикаты.
• Некоторые лекарственные препараты, например, цитостатики, которые применяются для лечения злокачественных новообразований.
• Вирусы. В частности, доказана этиологическая роль вируса Эпштейна-Барр.

Методы лечения острых лейкозов

Лечение острых лейкозов проводится в соответствии с утвержденными протоколами и проходит в несколько стадий. Целью лечения является достижение стойкой полной ремиссии. В среднем, полный курс лечения занимает около 2-х лет. При развитии осложнений этот срок может увеличиваться.

Для подбора оптимальной схемы терапии, необходимо знать вид острого лейкоза, его молекулярно-генетический профиль и группу риска для пациента. При стандартной группе риска, лечение проводится в соответствии со следующей схемой:

В ряде случаев при неблагоприятном прогнозе или возникновении рецидива, обычных курсов химиотерапии бывает недостаточно. В связи с этим, используются дополнительные методы лечения.

Профилактика нейролейкоза — поражение головного и спинного мозга лейкозными клетками. С этой целью в спинномозговой канал вводят цитостатики и проводят лучевую терапию на область головного мозга.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В ряде случае пациентам требуется проведение высокодозной полихимиотерапии. Ее назначают для преодоления опухолевой резистентности, при возникновении многократных рецидивов и др. Такое лечение очень мощное и позволяет уничтожить даже устойчивые опухолевые клетки. Однако такая терапия опустошает костный мозг (фабрику кровяных клеток), и он не может в быстрые сроки полноценно восстановить кроветворение. Чтобы преодолеть это состояние, производят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Их могут взять у пациента после этапа индукции или консолидации ремиссии. В этом случает трансплантация называется аутологичной. Если стволовые клетки берутся от донора, это называется аллогенной трансплантацией. В этом случае пациент получает иммунитет другого, здорового человека. Иммунные клетки будут атаковать оставшиеся опухолевые клетки, оказывая дополнительный лечебный эффект. Недостатком аллогенной трансплантации является риск развития реакции трансплантат против хозяина, когда иммунные клетки начинают атаковать организм реципиента, приводя к развитию различных осложнений.

Последствия (ремиссия и рецидив)

Еще несколько десятилетий назад острые лейкозы приводили к смерти пациента в течение 2-3 месяцев после постановки диагноза. На сегодняшний день ситуация кардинально изменилась благодаря появлению новых препаратов для лечения.

На данный момент в клинике острых лейкозов выделяют следующие стадии:

1. Первая атака — в этот период происходит активное размножение опухолевых клеток в костном мозге и выход их в кровь. Именно на данном этапе происходит постановка диагноза. Симптомы заболевания будут определяться тем, какой кроветворный росток поражен. Как правило, это упорные инфекции, анемии, общая слабость, увеличение лимфатических узлов и др.
2. Период ремиссии. Если острый лейкоз ответил на химиотерапию, опухолевые клетки уничтожаются, и кроветворение восстанавливается. Количество бластов в костном мозге приходит в норму и не превышает 5% от общего количества клеток. Выделяют несколько видов ремиссии, в зависимости от того, насколько полно подавлен опухолевый клон. В настоящее время целью лечения является достижение полной ремиссии в течение 5 лет. По истечении этого срока, пациент считается полностью здоровым.
3. Рецидив. У некоторых пациентов возникает рецидив, при котором опять увеличивается количество бластов. Они опять выходят в кровоток и могут образовывать внекостномозговые очаги инфильтрации. Рецидивов может быть несколько, и с каждым разом их все сложнее ввести в ремиссию. Тем не менее, у многих пациентов удается добиться полной пятилетней ремиссии, даже после нескольких рецидивов.
4. Терминальная стадия. О ней говорят, когда все используемые методы лечения острых лейкозов теряют свою эффективность и сдерживать опухолевый рост уже невозможно. Происходит полное угнетение кроветворной системы организма.

Паллиативная помощь

Для терапии острого лейкоза имеется большое количество методов лечения. Это может быть химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия. Все эти методы могут привести к ремиссии даже после многократных рецидивов. Поэтому как таковая, паллиативная терапия назначается редко и, как правило, у возрастных пациентов, которые не могут перенести тяжелое лечение.

В этом случае используется химиотерапия, медикаментозная терапия и лучевая терапия.

Химиотерапия при паллиативном лечении проводится не с целью достижения ремиссии, а для удержания опухолевого клона от стремительного размножения. На этом этапе могут применяться стандартные цитостатические препараты в меньших дозировках, иммунотерапия, таргетная терапия и другие методы противоопухолевого лечения.

Лучевая терапия может применяться для облегчения болевого синдрома при сильном поражении костей, а также при наличии внекостномозговых очагов.

Устранение болевого синдрома

Для помощи пациентам с болевым синдромом применяют различные обезболивающие препараты, начиная от нестероидных противовоспалительных препаратов (тот же ибупрофен) и заканчивая легкими и/или тяжелыми наркотическими средствами. Уменьшить выраженность болевого синдрома помогает и лучевая терапия.

Профилактика инфекций

На терминальных стадиях у больных серьезно нарушено кроветворение, и, как следствие, нет полноценной защиты от всех видов инфекций — бактериальной, грибковой, вирусной, что может привести к гибели пациента. Инфекционные осложнения являются одной из ведущих причин смерти при терминальных стадиях лейкозов.

Для предотвращения заражения, рекомендуется тщательно соблюдать принципы гигиены — уход за полостью рта, антисептическая обработка рук как самого больного, так и ухаживающего персонала, назначение профилактических антибактериальных и противогрибковых препаратов.

Трансфузионная поддержка

При сильном угнетении кроветворения, развивается тяжелая анемия и тромбоцитопения. Для купирования этих состояний могут применяться трансфузии эритроцитарной и тромбоцитарной массы.

Раньше тромбомассу переливали при снижении количества тромбоцитов ниже 20*109/л. Но потом появились рекомендации, согласно которым тромбоцитарные трансфузии проводят при падении уровня тромбоцитов ниже 10*109/л. При более высоких цифрах назначение тромбомассы не приводит к снижению риска развития кровотечения.

При появлении признаков геморрагического синдрома, тромбоцитарную трансфузию начинают немедленно и при необходимости увеличивают ее объем. Признаки геморрагического синдрома:

• Наличие петехиальных высыпаний, особенно в полости рта и других слизистых.
• Повышение температуры при отсутствии очагов инфекции.
• Наличие кровотечения.
• Возникновение инфекции.

Трансфузии эритроцит-содержащих сред

У терминальных больных желательно поддерживать целевой уровень гемоглобина не ниже 80 г/л. Особое внимание уделяется пациентам с тромбоцитопениями. При развитии тяжелых анемий показано переливание эритромассы до достижения целевого уровня.

В настоящее время во всем мире принят принцип — если больного нельзя вылечить, это не значит, что ему нельзя помочь!

Современная стратегия химиотерапии острых лейкозов (ОЛ), разработанная 20—25 лет назад и претерпевшая определенные изменения за это время в сторону интенсификации, уже не может принципиально изменить результаты лечения ни по проценту достигаемых ремиссий, ни по долго­срочной выживаемости.

Представленная в табл. ] 5,1 информация от­ражает лишь тс новые подходы, которые апроби­рованы в клинической практике (I—II и даже III фазы), причем некоторые из них уже успели за-

Таблица 15,1. Новые методы лечения острых лей­козов

Формы ОЛ, при которых испытан препарат

Нуклеозидные аналоги: флюдарабин 5061Л8 (Ага-С) Ингибиторы гоп о изо мер а­зы I;

толотекан, камптоистин Новые формы антрацикли- нов:

липосомалькьсй да у ко­ру б и цин Платиновые производные: карбоплатин, С1-973 Гип о метилирую щие средства: децитабии, 5-аза инти дин

воевать право называться терапией выбора, на­пример, полностью транс-ретиноевая кислота в терапии острого промнелоцитарного лейкоза (ОПЛ), трансфузии донорских лимфоцитов при рецидивах после аллогенной трансплантации ко­стного мозга (ТКМ).

Традиционным направлением многих исследо­ваний является разработка новых ц и то стати чес- ких препаратов. Из перечисленных выше препа­ратов хотелось бы остановиться подробнее на тех, которые уже заняли прочную позицию в программах химиотерапии. Следует отметить, что чаще всего речь идет об использовании со­четании новых и давно известных противоопухо­левых средств, а не о монотерапии. Так, в пос­ледние годы у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) из группы высокого риска (ре­зистентные формы, рецидивы, трансформация из миелодиспластического синдрома — МДС) широ­ко и эффективно применяется программа, вклю­чающая фдударабии, высокие дозы цитарабина и гранулоцитарный колониестимулирующий фак* ^ тор (ГКСФ)-ФЛАГ. Эта программа была созда­на на основе данных о возможности потенцнро-'1 вать цитостатические эффекты цнтарабина с по­мощью Г-КСФ и флударабина. Именно указан­ное сочетание цитостатических препаратов, вво­димых с определенной временной последователь­ностью, позволило достичь полной ремиссии у 81 % больных с поздними рецидивами ОМЛ, 30% — с ранними рецидивами (в общей слож­ности у 50 % больных с рецидивами ОМЛ) и у 56—74 % больных прн рефрактерной анемии с из­бытком бластов и в трансформации (РАИБ-Т) [8,

Нуклео1идные аналоги завоевывают место в программах лечения не только острых миелоид­ных лейкозов или хронических лпмфопролифера- тивных заболеваний, Определенный оптимизм внушает эффективность некоторых из них при острых лимфобластных лейкозах (ОЛЛ), Так, арабинозил-метоксигуапнн (Ага-О, или 5061178), вводимый в дозе 40—50 мг/кт внутривенно 1 раз в сутки в течение 5 дней, позволил добиться полной ремиссии у 44 % и частичной у 32 % больных с рецидивами Т-клеточного ОЛЛ [15].

Ингибиторы топоизомеразы I (топотекан, камптоцетин), аналоги платины (карбоплатин, С1-973) в сочетании с другими препаратами или в качестве монотерапин продемонстрировали незначительную эффективность лечения резистен­тных форм ОМЛ — до 10 % ответов [7, 12, 13, 14]. Тем не менее топотекан в дозе 2 мг/м- в сутки при постоянной инфуэии в 1—5-й день позволил достичь полной ремиссии у 37 %, а в сочетании со средними дозами цитарабина — у 63% больных МДС [3, 4]. Основным проявлени­ем токсичности, помимо миелосупрессии, было поражение слизистой оболочки желудочно-ки­шечного тракта (67 % больных). Присоединение к сочетанию цитарабина (I г/м’ в течение 2 ч со

2- го по 6-й день) с топотеканом (1,5 мг/м1 в сутки при постоянной инфуэии со 2 по 6-й день), цик- лофосфана (300 мг/м: 2 раза в сутки в 1—3-й день) позволило достичь полной ремиссии у 67 % больных ОМЛ, МДС (при РАИБ и РАИБ-Т). Указанное сочетание позволяет избежать приме­нения антрациклиновых антибиотиков, особенно у больных с высокой вероятностью развития кардиальных осложнений [9].

Анализ работ по применению гипометилиру­ющих агентов — 5-азацитиднна и 5-аза-деокси- цитидина (децитабина) позволяет сделать заклю­чение о большей эффективности децитабина.

Применение децитабина в сочетании с антра- циклинами или амсакрином приводило к полно­му ответу у 35 % больных ОМЛ из группы рис­ка. Следует подчеркнуть, что клинических иссле­дований очень мало, и требуется время, чтобы реально оценить значение каждого из них. Бес­спорным является только тот факт, что эти средства обладают уникальным механизмом дей­ствия: помимо гипометилнрующнх эффектов (ги­перметилирование ДНК является признаком опухолевой устойчивости и прогрессии), они вызывают клеточную дифференцировку, активи­руют супрессорные гены и могут ш укго инги­бировать пролиферацию клоногенных ленкеми- ческнх клеток.

Новая лекарственная форма одного из наибо­лее активных цитостатических препаратов прн лечении ОЛ — линосомальный даунорубнцин (даунозом) дает менее выраженный кардиотокси- ческий эффект, характеризуется высокими и ста­бильными пиковыми концентрациями, более мед­ленным выведением и более длительным, по сравнению со свободным даунорубицином, со­хранением терапевтической концентрации в плаз­ме в течение определенного периода. Липосо- мальная форма даунорубицина позволяет приме­нять антрацнклин в исключительно высоких до­зах (до 150—200 мг/м1 в течение 3 дней подряд) без существенных побочных эффектов [6]. Еще рано представлять статистические данные о про­центе полных ремиссий,, так как в основном за­вершены исследования I фаты как при ОМЛ, так и при ОЛЛ. Однако фармакокинетические харак­теристики даунозома позволяют оценивать этот преггартат как перспективный.

Из новых н е ц итостати ч ес к их препаратов, бе­зусловно, первостепенное, даже революционное значение приобрела полностью транеретнноевая кислота (ПТРК, АТКА), которая радикальным образом изменила ситуацию с терапией ОПЛ. В рамках терапии ОПЛ заслуживает внимания так­же мышьяка триоксид (А5,0,), поскольку внутри­венное применение указанного препарата, пред­ложенного китайскими учеными, позволяет дос­тигать полных ремиссий у больных с рецидива­ми ОПЛ, возникшими на фоне приема АТКА. Доза ар сеня ку м -трио кс н д а колеблется от 0,06 до 0,2 мг/кг в сутки (в ампуле содержится 10 мл, по

10 мг в I мл). Препарат вводят в 500 мл 5 % раствора глюкозы в течение 2—4 ч [ раз в сутки ежедневно до достижения эффекта. Суммарные дозы мышьяка, при которых были получены полные ремиссии, составили 160—515 мг. По данным американских исследователей, у II из 12 пациентов с рецидивом ОПЛ констатирована полная ремиссия, причем у 8 из 11 транскрипт РМТ-КАКа не определялся [30]. Как и ретиное- вая кислота, мышьяк не оказывает цитостатичес- кого воздействия на лейкемические клетки, но вызывает их терминальную днфференцнровку. Удивительно и то, что если после терапии АТКА всегда остается характерный транскрипт РМЬ- КАКск, то при леченнн мышьяком наступает мо­лекулярная ремиссия.

К сожалению, еще не проведены большие ран­домизированные исследования по использованию арсеникум-триоксида и требуется время для оцен­ки длительности эффектов, получаемых при лече­нии этим препаратом. Тем не менее возможность без особой токсичности и глубокой мнелосупрес- сии достигать полных ремиссий у больных ОПЛ позволяет надеяться, что в скором времени будут найдены столь же эффективные нецитостатнчес- кие средства для лечения других форм острых лейкозов.

Попытки преодолеть лекарственную резистен­тность опухолевых клеток за счет реверсии МОК- фенотипа (высокая экспрессия гена множествен­ной лекарственной устойчивости — МТЖ и Р- гликопротеина) начали осуществляться лет 15 на­зад. В культурах лейкемических клеток было доказано, что верапамил способен блокировать функцию Р'Гликопротеина. Но больным необхо­димо было вводить кардиотоксические дозы пре­парата, чтобы создать необходимую эффектив­ную концентрацию его в плазме, поэтому от опи­санного способа изменять функцию Р-глико про­теина отказались.

Оптимистичные данные получены в пилотных исследованиях по применению циклоспорина и препарата Р5С 833. Тем не менее открытым ос­тается вопрос о том, почему результаты были лучше у больных, получавших исследуемые пре­параты: за счет собственно реверсии МОК-фено­типа или вследствие повышения концентрации цитостатических препаратов, вводимых совмест­но с ними [1].

Проблематичным, точнее непринципиальным по сути, остается использование так называемых химиопротекторов во время цитостатического ле­чения острых лейкозов. Лизофиллин, являясь метаболитом пентоксифиллина, в предваритель­ных исследованиях демонстрировал определен­ную эффективность в плане уменьшения числа инфекционных осложнений у больных после ал­логенной ТКМ. Небольшое пилотное рандомизи­рованное исследование, выполненное в Центре М.Д.Андерсена по изучению рака, показало, что количество больных с тяжелыми инфекционными осложнениями снижается (17 % против 37 %; р