Лечение навельбином рака яичника

Рак яичников является одной из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей и составляет 4-ю причину смертности от рака у женщин. Половина всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. Приблизительно 5-10% рака яичников является семейным заболеванием в 3-х наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и молочной железы, рак яичников и толстой кишки. В первую очередь прослеживается наследственность у родственников по 1-й степени (мать, дочь, сестра). Меньший риск существует для женщин 2-й степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации связей в локусе BRCA-1 хромосомы 17g21.

BRCA -2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы, расположен в хромосоме 13g12.

Для женщин, имеющих повышенный риск заболевания, старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, первоначально начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенностью рака яичников являются распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при стадии I, 50% — при II, 74% — при III и 73% — при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что является причиной асцита и плеврита.

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIA стадиях может выявить группу повышенного риска.

Поскольку в ранних стадиях рак яичников является бессимптомной болезнью, он диагностируется главным образом в поздних стадиях, результатом чего является ранняя смертность примерно у 65% заболевших. При субоптимально операбельной III и IV стадиях 5-летняя выживаемость составляет менее 10% даже при использовании цисплатинсодержащих режимов химиотерапии.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

Классификация рака яичников (по FIGO)

I Опухоль ограничена яичниками
IA Опухоль ограничена одним яичником, асцита нет. Нет опухолевых проявлений на внешней поверхности яичника, капсула интактна.
IB Опухоль ограничена двумя яичниками, нет асцита. Нет опухоли на внешней поверхности, капсулы интактны.
IC Опухоль такая же, как в стадиях IA и IB, но с наличием опухоли на поверхности одного или обоих яичников, или нарушением капсулы, или имеется асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

II Опухоль вовлекает один или оба яичника и распространяется в полость малого таза.
IIA Опухоль характеризуется распространением в матку и/или маточные трубы.
IIB Распространение на другие ткани малого таза.
IIC Опухоль такая же, как в стадиях IIA и IIB, но имеется опухоль на поверхности одного или обоих яичников, или отмечается разрыв капсулы, или асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

IV Опухоль одного или обоих яичников с отдаленными метастазами. Плеврит с цитологически обнаруживаемыми опухолевыми клетками, паренхиматозные метастазы в печени.

Для диагностики и контроля над эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используются такие опухолевые маркеры, как раково-эмбриональный антиген и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3 курса химиотерапии при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения, повторное повышение маркера определяет активизацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при раке яичников устанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то, что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размеров остаточных опухолей. Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и 1-й степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия. Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биопсию из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфатических узлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Тактика лечения

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности G1 и G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При 3-й степени злокачественности (G3) IC стадии высока вероятность рецидива (до 20%), что требует дополнительных методов лечения.

Возможна системная химиотерапия; внутрибрюшинное введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей производят множественные биопсии и смывы из брюшной полости. Дальнейшее лечение включает:

Н.Ф. Орел
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

В настоящее время существуют широкие показания для использования химиотерапии у больных раком яичников. У большинства больных различные комбинации противоопухолевых препаратов применяются в сочетании с другими методами лечения (операция, лучевая терапия), что позволило значительно улучшить эффективность терапии рака яичников. 5-летняя выживаемость у больных с ранними стадиями рака яичников составляет 60-95% (в зависимости от степени дифференцировки опухоли, радикализма операции и других прогностических факторов), а у больных с распространенным процессом этот показатель не превышает 25%. И хотя нет больших перемен в возможности излечения больных с распространенной стадией болезни, использование новых препаратов и режимов химиотерапии сказывается на непосредственных результатах лечения, увеличивается продолжительность периода без прогрессирования и продолжительность жизни больных.

Результаты мета-анализа, проведенного у больных распространенным раком яичников, позволили сделать следующие выводы [1]:
1) комбинации, содержащие производные платины, более эффективны, чем бесплатиновые комбинации;
2) карбоплатин по эффективности эквивалентен цисплатину;
3) комбинации, содержащие платину, более эффективны, чем монотерапия;
4) имеется небольшое, но определенное преимущество при включении в схему лечения доксорубицина.

В 90-х годах стандартом лечения рака яичников была комбинация производных платины (цисплатин, карбоплатин) и алкилирующего агента (циклофосфан). После публикации в 1996 г. результатов рандомизированного исследования, проведенного группой GOG, а также еще несколько крупных исследований, проведенных различными исследовательскими группами в Европе по оценке эффективности комбинации паклитаксел + цисплатин или карбоплатин, эта комбинация была рекомендована как альтернативная для 1-й линии лечения больных раком яичников [2]. Паклитаксел используется в дозах 135-175 мг/м2 инфузия 3 часа или 24 часа, цисплатин 75-80 мг/м2, карбоплатин AUC 5-6,-7-7,5. Комбинация паклитаксел + цисплатин (карбоплатин) позволяет получить объективный эффект у 67-77% и увеличивает медиану выживаемости (37,5 мес.) по сравнению с комбинацией цисплатин + циклофосфан (24,4 мес.). Прогноз в этом исследовании зависит от стадии процесса и степени морфологической дифференцировки опухоли. При распространенном процессе медиана выживаемости зависела от размера оставшихся после циторедуктивной операции опухолей.

Другой препарат из группы таксанов — таксотер (доцетаксел) также эффективен при распространенном раке яичников. При использовании комбинации таксотер + цисплатин в 1-й линии лечения эффект удается получить в 50-80% [3, 4].

По предварительным данным отделения химиотерапии РОНЦ РАМН, при использовании в качестве 1-й линии лечения схемы таксотер + цисплатин объективный эффект получен у 73,6% больных [5].

Комбинации с таксанами (таксол, таксотер) эффективны у больных раком яичников в качестве 2-й линии лечения с резистентностью к платиновым производным. Эффект при использовании различных доз и режимов удается получить у 10-50% больных с медианой выживаемости 10-12 мес. [6, 7, 8].

Появились работы, указывающие на возможность получить эффект у 25-44% больных раком яичников при перекрестном использовании таксанов. Использование таксотера после таксола и наоборот позволяет получить положительный ответ. Повторное использование паклитаксела после ремиссии также оказалось эффективным. Прогностическим фактором у этих больных является интервал после первоначального лечения с таксанами (>6 мес.) и эффективность первоначального лечения [8, 9, 10, 11, 13].

При раке яичников, также как и при других локализациях, начато изучение еженедельных режимов введения таксанов (таксол 60-80 мг/м2) [12, 13].

Около 20 лет у больных раком яичников используется интраперитонеальная химиотерапия, что позволяет получить эффект примерно у 35% больных при использовании цисплатина. Таксол также оказался эффективен при внутрибрюшинном введении и в будущем это планируется активно изучать. GOG планирует сравнить эффективность паклитаксела и цисплатина при внутривенном и внутрибрюшинном введении (W.P. McGuire, 2000). Начата также I фаза клинического изучения возможности интраперитонеального введения липосомального цисплатина, а также изучается эффективность митоксантрона у больных раком яичников при внутрибрюшинном введении.

Таблица. 1.
Препараты 2-й линии при раке яичников (Ozols, 1997).

Лекарство	Эффективность при резистентности к паклитакселу/цисплатину (%)
Топотекан (гикамтин)	16-33
Гемцитабин (гемзар)	13-24
Доцетаксел (таксотер)	24-41
Альтретамин (гексален)	12-14
Оксалиплатин (элоксатин)	29
Иринотекан (кампто)	21
Ифосфамид (голоксан)	12-20
Инкапсулированный доксорубицин (доксил)	26
Фарморубицин	16-30
Этопозид (вепезид) пероральный	6-26
Навельбин	15
5-фторурацил с лейковорином	10-17
Томудекс	7
Тамоксифен	18

При развитии резистентности изучается возможность использования этих препаратов в комбинациях, а также в монотерапии.

Доксил (инкапсулированный доксорубицин) в монотерапии оказался эффективным у 22-26% больных, резистентных к проводимому ранее лечению. Отмечено длительное сохранение достигнутого эффекта и меньшая токсичность, чем у доксорубицина [16]. Начато изучение возможности использования комбинаций доксил + паклитаксел + карбоплатин, а также доксил + ифосфамид, доксил + цисплатин.

Гексален используется нечасто, т.к. при резистентности к производным платины он эффективен только в 10% и имеет выраженную желудочно-кишечную токсичность [16].

Внутривенный этопозид оказался неэффективным при рефрактерном раке яичников, тогда как пероральная форма позволяет получить эффект у 27-34% больных. Представляется интересным изучение в будущем ингибиторов топоизомеразы II и I в комбинации [16].

Гемцитабин (гемзар) зарекомендовал себя как активный препарат для 2-3 линии лечения рака яичников (15,3-28,5%) [17]. Поэтому он продолжает активно изучаться в различных комбинациях: карбоплатин + гемцитабин + паклитаксел; гемзар + паклитаксел; гемзар + цисплатин; гемзар + пероральный этопозид. Изучается возможность использования гемзара с лучевой терапией.

Эффективность топотекана в качестве 2-й линии лечения составляет по данным различных авторов 13-30%. Начато активное изучение комбинаций с топотеканом: паклитаксел + топотекан + цисплатин; доцетаксел + топотекан + Г-КСФ; паклитаксел + карбоплатин + топотекан внутрибрюшинно или внутривенно; топотекан + цисплатин. GOG и SWOG начинают исследование по сравнительному изучению комбинаций топотекан + цисплатин и паклитаксел + цисплатин в 1-й линии лечения рака яичников.

Изучается также другой ингибитор топоизомеразы I — иринотекан в комбинации с цисплатином в качестве 1-й линии лечения. Заслуживает внимания сообщение Shimizu G. [18] об эффективности комбинации кампто + митомицин (объективный эффект 50%) у больных светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников, резистентной к производным платины.

Поскольку оксалиплатин эффективен у больных раком яичников в монотерапии (26-46%), изучается его эффективность в комбинациях.

Для паллиативного лечения больных раком яичников исследуются возможности использования гормональных препаратов: тамоксифена и золадекса.

Начинаются клинические исследования по изучению новых классов препаратов, не являющихся цитостатиками: ингибиторы ангиогенеза, фарнезилтрансферазы, тирозинкиназы, матриксной металлопротеиназы. Если с помощью этих препаратов удастся увеличить время до прогрессирования, то их предполагается использовать в качестве поддерживающего лечения между курсами химиотерапии, что позволит увеличить выживаемость больных раком яичников.

1. Harper P. State of the art: Current clinical practice for gynecologic cancer. Abstr. an educational symposium on improving quality of life and treatment for cancer patients. Sep. 2000, Seville, Spain, p. 33-34.

2. Piccart M.J., Bertelsen K., Stuart G., et al. Is cisplatin-paclitaxel (P-T) the standard in first-line treatment of advanced ovarian cancer (OvCa): The EORTC-GCCG, NOCOVA, NCI-C and Scottish Intergroup experience. Proc. ASCO 16:352A, 1997 (ABSTR. 1258).

3. Guastalla J.P., Ferrero J.M., Dieras V., et al. Cisplatin-docetaxel in First Line Treatment of Advanced Ovarian Cancer: A GINECO Phase II Trial. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1444.

4. Jakobsen E., Bertelsen K., Madsen E., et al. A Phase II Study in Advanced Ovarian Cancer with Taxotere, Cisplatinum and Cyclophosphamide. Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1453.

5. Gorbunova V., Khokhlova S., Orel N., et al. Docetaxel and Cisplatin as First-Line Chemotherapy in Patients with Advanced Ovarian Cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1536.

6. Rosenberg P., Anderson H., Bomau K., et al. A randomized Multicenter Study of Single Agent Paclitaxel Given Weekly versus every three Weeks to Patients with Ovarian cancer previously Treated with Platinum therapy. Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1479.

7. Ghosh K., Murray K.P., Padulla-Puz L.A., et al. The Use of G-CSF in Ovarian Carcinoma Patients Receiving Docetaxel (Taxotere): A Pilot Study. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1448.

8. Seetalaron K., Kudelka A.V., Verschraegen C.F., et al. Taxanes in ovarian cancer treatment. Curr. Opion obstet. Gynecol 9/1 (14-20), 1997.

9. Kavanagh J.J., Winn R., Steger M., et al. Docetaxel for Patients with Ovarian Cancer Refractory to Paclitaxel an Update. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1429.

10. Aghajaniau C., Gogas H., Fennelly D., et al. Second-line paclitaxel therapy in patients with ovarian cancer previously treated with a taxane. Proc. ASCO 1996, v. 16, a. 776.

11. Belinson J.L., Markman M., Webster K.D., et al. Treatment of Relapsed Carcinoma of the Ovary with Single Agent Paclitaxel following Exposure to Paclitaxel and Platinum Improved as initial Therapy. Proc. SCO 2000, v. 19, a. 1553.

12. Rosenberg P., Anderson H., Bomau K., et al. A Randomized Multicenter Study of Single Agent Paclitaxel (Taxol) given weekly versus every three weeks to Patients with Ovarian Cancer previously Treated with Platinum therapy. Proc. ASCO 1999, v.18, a. 1420.

13. Markman M., Baker M.E., Hall J.B., et al. Phase II Trial of Weekly Single Agent Paclitaxel in Platinum and Paclitaxel Refractory ovarian cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1567.

14. Janat M., Kurbaeker C.M., Rein D., et al. Mitoxantrone plus Paclitaxel: A Highly active Salvage Regimen for Heavily Pretreated Ovarian Cancer. Proc. ASCO 2000, v. 19, a. 1518.

16. McGuire W.P. III. Epithelial ovarian cancer. Proc. ASCO 2000 Educational Book, p. 541-546.

1. Гарин А.М., Базин И.С Гемцитабин — новый перспективный препарат из группы антиметаболитов. М. 1999, 52 с.

2. Shimizi Y., Umezawa S., Utsugi K., et al. Combination of CPT-11 with Mitomycin C for Platinum — Refractory Clear Cell and Mucinous adenocarcinoma of the Ovary. Proc. ASCO 1999, v. 18, a. 1393.

Серозная аденокарцинома яичников.Резистентность к химиотерапии.

Здравствуйте всем,кто читает и тем, кто может дать консультацию. Серозная аденокарцинома яичников 3G,4 ст. с диссеминацией по брюшине,асцит, мтс в печени,селезенке,большом сальнике.При установке диагноза СА125-175. Мне 44 года. (Установка диагноза-август 2015 г).Поступила в РНПЦ онкологии и радиологии им.Александрова в Беларуси в крайне тяжелом состоянии.
1)Карбоплатин+Паклетоксел-4 курса потрясающий результат.Маркер 40,готовность к операции.
2)январь 2016-операция:Полная промежуточная циторедукции в объеме гистерэктомии с правосторонней аднексэктомией,тазовой перитонэктомией,тазовой и забрюшинной ЛАЭ. Оментэктомия.
Гистология ничего не показала в удаленных органах. СА125-23 сразу после операции. Метастаза в печени осталась и дессиминация по брюшине. Быстрое восстановление,хорошее самочувствие. При выписке через месяц СА125-34.Карбаплатина+паклитоксел (5 курс)- маркер-46.Карбаплатина+паклитоксел (6 курс) - маркер 72, ухудшение по КТ.Резистентность к химиотерапии.
3)Цисплатин+Гемцитабин -1 курс,через неделю гемцитабин-1 курс.СА125-48.Цисплатин+гемцитабин -2 курс ,СА125-77.Резистентность к химиотерапии.
4)Иринотекан+Треосульфан 1 курс.СА125-170.Резистентность к химиотерапии.Ухудшение по КТ,появление новых очагов и увеличение имеющихся.
5) Навельбин 1 раз в неделю продолжительностью 7 нед.После 4 недель контрольный маркер.После 7 нед. маркер и КТ.
После первого курса Навельбина чувствую его нерезультативность(нет ни одного побочного момента, не выпадают волосы и др.моменты замеченные на предыдущих курсах,которые"не работали").
.Мне капают аналог в суспензии,хотела купить родной препарат в капсулах,но вызывает сомнение использования Навельбина в монорежиме и как такого вообще в онкологии яичников.
Хотелось бы получить информ. о данном препарате в моем случае и возможных схемах дальнейшего лечения.Также рассматриваю вариант параллельного применения с химиотерапией Авастина. Но учитывая его огромную стоимость прошу высказать свое мнение специалистов о целесообразности . Все химиотерапии переносила относительно хорошо.Чувствую себя замечательно(приливы жара(хирургический климакс), металлический привкус во рту не более 5 дн.диарею или запор в расчет не беру, с этим справляюсь),кровь в порядке,кушаю хорошо и много,вес не теряю,наоборот,набрала то,что было потеряно во время операции,активный образ жизни,легкие физ. нагрузки(скандинавская ходьба),полное самообслуживание и т.д. Огромная благодарность всем кто ответит.

Здравствуйте. выраженность побрчных эффектов никак не связана с эффективностью препарата. Учитывая резистентность опухоли к традиционным схемам хиитотерапии вполне ожидаемо использование каких-то "нестандарных" вариантов. Но навельбин рекомендован для лечения рецидивного рака яичников. И если есть от него эффект хотя бы в виде снижения са125, то на мой взгляд стоит его продолжать. Если снижения маркера не происходит, то стоит обсудить с врачами вопрос о метрономной химиотерапии. Авастин стоило использовать при 2-й линии, так как сейчас эффект от него сомнителен, а риск осложнений непропорционально высок

Здравствуйте,Уважаемый Доктор.Огромное Вам спасибо за быстрый ответ.Вы сняли с меня растерянность и теперь я точно знаю в каком направлении двигаться хотя бы на ближайший месяц,до контрольного маркера.Я покупаю родной Навельбин в капсулах(неизвестно что в белорусском аналоге-так даже наши врачи говорят) и забываю о дорогостоящем Авастине.Мои врачи сказали практически то же самое что и Вы по его поводу,но все таки было недоверие, что не хотят назначать из бюджета. Всех благ Вам и надеюсь на следующие ваши консультации.
Елена

Какие химиопрепараты применяют при раке яичников?
Таргетные препараты
Гормональные препараты
Что такое циклы?
Курсы химиотерапии на разных стадиях рака яичников
Цены на курс химиотерапии в Европейской клинике

Химиотерапия — один из трех основных методов лечения онкозаболеваний, наряду с хирургией и лучевой терапией.

Врачи Европейской онкологической клиники проводят курсы химиотерапии любой сложности, при раке яичников любой стадии. Мы руководствуемся международными протоколами и применяем оригинальные европейские и американские препараты с доказанной эффективностью.

Какие химиопрепараты применяют при раке яичников?

Существуют разные группы препаратов с различными механизмами действия. Чаще всего применяют препараты платины (цисплатин, карбоплатин) в комбинации с таксанами (паклитаксел). Первые повреждают ДНК раковых клеток, тормозя их размножение и приводя к гибели, вторые повреждают внутриклеточные структуры, необходимые для деления клеток.

Также применяют другие виды химиопрепаратов:

альтретамин (Гексален);
капецитабин (Кселода);
циклофосфамид (Цитоксан);
доцетаксел (Таксотер);
доксорубицин (Адриамицин);
этопозид (VP-16);
гемцитабин (Гемзар);
ифосфамид (Ифекс);
иринотекан (Камптозар);
мелфалан (Алкеран);
пеметрексед (Алимт);
топотекан (Гикамтин);
винорелбин (Навельбин).

Обычно химиопрепараты при раке яичников вводят внутривенно. Некоторые (альтретамин, этопозид) принимают в виде таблеток. Иногда препараты вводят интраперитонеально — в брюшную полость. Во время операции хирург оставляет в животе катетер, второй конец которого выводят наружу и соединяют с порт-системой — небольшим резервуаром, одна из стенок которого представляет собой тонкую мембрану.

Порт-систему подшивают под кожу, при этом под ней должна находиться плотная костная структура, например, ребро или кость таза. Когда в брюшную полость нужно ввести химиопрепарат, врач протыкает специальной иглой кожу и мембрану порт-системы, и вводит раствор.

Таргетные препараты

Таргетные препараты — современные средства для борьбы с раком, которые, в отличие от классических химиопрепаратов, атакуют только раковые клетки и не затрагивают здоровые. У каждого таргетного препарата есть специфическая мишень — молекула, которая играет важную роль в развитии рака.

Американская авторитетная организация NCCN, на стандарты которой ориентируются врачи Европейской онкологической клиники, рекомендует при злокачественных опухолях яичников три таргетных препарата:

Бевацизумаб. Блокирует VEGF — вещество, которое выделяют раковые клетки, чтобы стимулировать рост новых сосудов, необходимых для обеспечения опухоли кислородом и питательными веществами.
Олапариб. Блокирует фермент PARP, который участвует в репарации поврежденной ДНК.
Пазопаниб. Блокирует фермент тирозинкиназу, которая играет важную роль во многих клеточных функциях.

Гормональные препараты

Некоторые опухоли яичников являются гормонозависимыми, то есть растут под действием эстрогенов и прогестерона. В таких случаях могут быть эффективны гормональные препараты: тамоксифен, мегестрола ацетат, анастрозол, экземестан, леупролид ацетат. Гормональную терапию назначают при рецидивах опухолей яичников.

Что такое циклы?

Курсы химиотерапии на разных стадиях рака яичников

Для каждой стадии рака яичников существуют четкие алгоритмы лечения — они называются протоколами. Протоколы составлены на основании наблюдений за тысячами онкологических пациентов. В них прописаны оптимальные комбинации химиопрепаратов, количество и продолжительность циклов.

Врачи Европейской онкологической клиники работают по протоколам NCCN — авторитетной американской ассоциации, в которую входят крупнейшие онкоцентры США. Мы также можем продолжить лечение по протоколу, которым руководствовался ваш предыдущий лечащий врач.

На I стадии рака яичников проводят хирургическое лечение, которое дополняют 3–6 циклами химиотерапии. Назначают комбинации карбоплатина с паклитакселом или доцетакселом.

На II–IV стадиях лечение начинают с хирургического вмешательства, а если оно невозможно — с курса химиотерапии, чтобы уменьшить размер опухоли. Количество циклов увеличивается до 6–8. Применяют комбинации паклитаксела с цисплатином или карбоплатином, доцетаксел + карбоплатин, бевацизумаб + паклитаксел + карбоплатин.

Рецидив рака яичников лечат сочетаниями различных химиопрепаратов, таргетных и гормональных препаратов.

Один из основных критериев подбора терапии — чувствительность опухоли к препаратам платины. Если рецидив произошел менее чем через полгода после курса химиотерапии, это означает, что рак плохо реагирует на лечение карбоплатином и цисплатином. Если рецидив произошел более чем через полгода, значит, препараты платины работали хорошо, и их можно назначить снова.

В.И. Борисов

Рак яичников представляет особую форму злокачественных опухолей, так как более чем у 70 % больных к моменту диагностики опухоли развивается асцит. Данная клиническая ситуация обусловлена тем, что диссеминация происходит в результате эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженного опухолью яичника с током внутрибрюшной жидкости по всей брюшной полости и таким образом, поражает париетальную и висцеральную брюшину, сальник, диафрагму и капсулу печени. Кроме того, при распространенном раке яичников довольно часть имеет место поражение забрюшинного лимфатического коллектора.

У больных с канцероматозно-измененной брюшиной развивается асцит, а в дальнейшем присоединяется и плеврит. Гематогенное метастазирование наблюдается редко, не более чем у 3% больных с поражением печени, костей, головного мозга (1,5).

По данным Чиссова В.И. и сотр. (2) диагноз рака яичников в 2001 году в России был поставлен у 11 788 женщин. Из них у 64,1 % больных была диагностирована опухоль в III-IV стадиях. Одногодичная летальность составила – 33,1 %. Лекарственная терапия была проведена в 12,2 %, а в сочетании с различными видами оперативных вмешательств в 70,7 % случаев.

Сегодня, большинство исследователей клиницистов считают, что химиотерапию можно не назначать только при IA стадии, высокой степени дифференцировки опухоли и настойчивом желании больной сохранить фертильность (1,4). Однако, число подобных больных слишком мало, чтобы повлиять на общую тенденцию назначения химиотерапии при раке яичников, так как более 95 % пациенток должны получать лекарственное противоопухолевое лечение (3,5,6).

Внедрение в клиническую практику новых весьма активных противоопухолевых препаратов, в том числе и при новообразованиях яичников, позволило добиться значительного непосредственного эффекта у 80 %, при этом полная ремиссия отмечалась у 50 % пациенток (7,12,13). Следует признать, что, несмотря на наличие активных цитостатиков и различных схем полихимиотерапии у значительного числа женщин, в различные сроки отмечается рецидив болезни.

Более того, в 15-20 % случаев рака яичников имеет место первичная лекарственная резистентность, в этих случаях не удается достичь лечебного эффекта при использовании схем первой линии химиотерапии. Кроме того, все пациентки, у которых развивается рецидив болезни, становятся резистентными к стандартной химиотерапии (14,15).

Проведенный анализ эффективности химиотерапии в зависимости от времени возникновения рецидива показал, что данный фактор существенно влияет на результаты применения лекарственной терапии в режиме 2 и 3 линий химиотерапии.

Несмотря на применение наиболее активной схемы химиотерапии в качестве первой линии у больных с распространенным раком яичников в значительном проценте случаев возникает рецидив болезни.

В последние годы ведется активное изучение эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве средств 2 и 3 линий химиотерапии у больных с резистентным раком яичников. Для больных чувствительных к препаратам платины, при сроках возобновления роста опухоли 6-12 месяцев и более показано назначение первичной схемы лечения.

В работе Rose и соавт. (16) 25 больным у которых через 6 и более месяцев был зарегистрирован рецидив опухоли после полной клинической ремиссии в результате первоначального лечения Паклитакселом (Таксолом) и платиной была снова назначена терапия Паклитакселом (Таксолом) 135 мг/м 2 в виде 24 часовой инфузии и Карбоплатином (АUC 5-6) каждый 21 день. Среди 20 больных с измеряемыми и подлежащими оценке опрухолями полная регрессия отмечена у 14 (70 %) случаев, у 4 (20 %) отмечалась частичная регрессия опухоли. Медиана времени без прогрессирования болезни составила 9+ месяцев (от 2 до 15+ месяцев). Среди больных пригодных для оценки эффекта это время составило 7+ месяцев. Общая выживаемость в этой группе равнялась 10+ месяцев (от 2 до 21+ месяца).

В другом исследовании (17) из 244 больных леченых по поводу рецидива болезни 84 пациентки получали в качестве 2-ой линии повторно Карбоплатин и Паклитаксел (Таксол). У 66 из 84 больных рецидив был диагностирован при компьютерном обследовании и оценке онкомаркера СА-125. Карбоплатин применялся в дозе АUC 5-6 и Паклитаксел (Таксол) 135 мг/м 2 каждые 3 недели или 60-80 мг/м 2 раз в неделю.

Из 66 оцененных больных у 28 (42,4 %) достигнута полная ремиссия, а у 18 больных (27,3 %) наблюдался частичный эффект.

Таким образом, лечебный эффект у больных с рецидивом опухоли, чувствительных к первичному лечению, был отмечен в 69,7% случаев.

Непосредственный лечебный эффект зависел от времени возникновения рецидива болезни. Так в группе больных, у которых рецидив отмечен в интервале 6-11 месяцев он составил 67 %, а в группе со сроками 12-24 месяца он отмечался у 79 % пациенток. Общая трехлетняя выживаемость составила 72 %. В группе больных, где рецидив зарегистрирован в сроки от 6 до 11 месяцев выживаемость составляла 42 %. В сроки возникновения рецидива 12-24 месяца она составляла 63 %, а при рецидиве болезни в сроке более чем 24 месяца она наблюдалась у 84 % больных.

Трехлетняя выживаемость не различалась у больных, которым выполнялась операция после выявления рецидива болезни. У 7 (8,3 %) отмечены токсические реакции в виде сенсорной нейропатии, у 5 имели место аллергические реакции, у 1 больной анафилактический шок, смертельных случаев не зарегистрировано.

В аналогичном исследовании (18) из 241 больной раком яичников подвергнутых терапии Карбоплатином и Таксолом у 43 отмечен рецидив болезни. Больные были подвергнуты повторному лечению Карбоплатином в дозе AUC 5 и Таксолом 175 мг/м 2 (трехчасовая инфузия). В среднем проведено 6 циклов (от 3 до 9 циклов).

Противоопухолевый эффект был оценен у 37 больных. Из них полный ответ отмечен у 21 (57 %) случаев, частичный у 10 (27 %). Общая эффективность составила 84 %. При полной ремиссии медиана времени без прогрессии составила 10,2 месяца, а общая выживаемость 13,2 месяца. При частичном эффекте эти цифры составляли 8,0 и 14,9 месяца соответственно.

Из токсических проявлений наиболее часто отмечалась миелотоксичность. Доза препаратов была снижена, в связи с нейтропенией у 6 больных, а у 4 отмечено нарушение функции почек.

Несомненный интерес представляют данные об использовании в качестве 2-ой линии монохимиотерапии Таксолом при рецидиве у больных, получавших в качестве 1-й линии Таксол, Карбоплатин или Цисплатин (19).

34 больным с рецидивом рака яичников проводилась монотерапия Таксолом в дозе 135-175 мг/м 2 в виде трехчасовой инфузии. Циклы повторялись каждые 3 недели.

У 15 (44 %) был достигнут лечебный эффект. У больных резистентных к платине этот эффект был зарегистрирован у 5 (33 %) при опухолях, чувствительных к препаратам платины в 10 (53 %) случаях. Медиана безрецидивного течения болезни составила 8,5 месяца. Медиана выживаемости у больных без эффекта лечения равнялась 9 месяцам, в группе больных с лечебным эффектом она была 17 месяцев, то есть в 2 раза выше.

Из токсических проявлений наиболее часто встречалась сенсорная нейропатия (у 13 больных), причем вторая степень была отмечена в 5 случаях. Нейтропения 2 и 3 степени отмечалась у 3 пациенток.

Таким образом, у больных, опухоли которых были чувствительны к Таксолу и препаратам платины при первичном лечении, и если рецидив болезни развивался в поздние сроки, целесообразно проводить терапию теми же препаратами, так как результаты повторного лечения довольно выразительны.

У больных чувствительных к препаратам платины в первой линии химиотерапии оказались активными в монотерапии и другие цитостатики.

В представленной Таблице 1 показаны сводные данные по непосредственной эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве 2-й линии химиотерапии.

Таблица 1. Эффективность монохимиотерапии в качестве 2 линии у больных раком яичников чувствительных к препаратам платины

Противоопухолевый препарат

Доза и режим

Лечебный
эффект (%)

175 мг/м 2
– 24 часовая инфузия

50 мг/м 2
– 21 день

1,5 мг/м 2
– 5 дней

1 мг/м 2
– 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней

130 мг/м 2
– двухчасовая инфузия каждый 21 день

110 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

200 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

3,5 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

Липосомальный Доксорубицин (Доксил)

50 мг/м 2
– раз в 21 день

Учитывая эффективность новых цитостатиков при их использовании в монорежиме при резистентном раке яичников, были предприняты попытки разработки и клинической апробации различных схем полихимиотерапии. Многообещающие результаты были получены в клинических исследованиях при применении Гемцитабина в комбинации и препаратов платины. Эффективность Гемцитабина в комбинации с препаратами платины у больных с резистентным раком яичников представлена в Таблице 2

Таблица 2. Непосредственный эффект Гемцитабина и препаратов платины при резистентном раке яичников к препаратам платины

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Цисплатин, доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Kunkеl et al, 1998 (20)

1000 мг/м 2
– 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– в 1 день

Safra et al, 1999 (21)

1000 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– 1 и 8 дни

Nagourney et al, 2000 (22)

750 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– 1 и 8 дни

Следует еще раз подчеркнуть, что у такой неблагоприятной категории больных, при использовании Гемцитабина в сочетании с Цисплатином удалось достигнуть не только высокого непосредственного эффекта, но и полной регрессии опухоли в 9–29 % случаев, что говорит о высокой противоопухолевой активности данной комбинации цитостатиков.

С целью снижения нейротоксичности Цисплатин был заменен на Карбоплатин.

Было показано, что эта схема является также высокоэффективной и общий эффект колебался в пределах 62-69 %. В Таблице 3 показаны результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину.

Таблица 3. Результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Карбоплатин доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Orlando et al, 2000 (23)

1 г/м2 – 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

Du Bois et al, 2000 (24)

1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день

Jackisch et al, 2001 (25)

1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день

Гемцитабин с Карбоплатином оказался более активным, чем в сочетании с Цисплатином. Это может быть объяснено тем, что существует синергизм между этими препаратами. Также известно, что механизм развития резистентности опухолевых клеток к препаратам платины обусловлен повышенной репаративной способностью ДНК, а Гемцитабин в силу биохимических особенностей взаимодействия с ДНК препятствует этому процессу. Кроме того, профиль токсичности у этих препаратов различен, что является немаловажным фактором в клинической онкологии (8).

Учитывая высокую эффективность Гемцитабина при резистентных формах рака яичников к препаратам платины были изучены схемы полихимиотерапии с включением Паклитаксела (Таксола). Эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола) представлена в Таблице 4.

Таблица 4. Лечебная эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола)

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин

Таксол

Общий
лечебный
эффект (%)

Полная
регрессия
(%)

Poole C. et al, 1998 (26)

1 мг/м 2 – 1, 8, 15 дни

135 мг/м 2 – 8 день

Roman L. et al, 2001 (27)

1 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни

80 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни

Представленные данные указывают, что комбинация Гемцитабина с Паклитакселом (Таксолом) по своей эффективности не уступает схеме с препаратами платины и может быть рекомендована больным с нарушением функции почек.

В последние годы большое внимание уделяется изучению активности нового, оригинального противоопухолевого препарата Гикамтина (Топотекана). Уникальность Гикамтина заключается в его механизме действия, он является ингибитором топоизомеразы 1, фермента участвующего в репликации ДНК.

В начальных исследованиях (9, 28, 29) по изучению противоопухолевой эффективности Гикамтина в качестве препарата 2 линии у больных чувствительных к препаратам платины она колебалась в пределах 33-38 %, со средней длительностью ремиссии 8-11 месяцев.

В другом исследовании (30) сравнивалась непосредственная эффективность Гикамтина и Паклитаксела (Таксола) у 226 больных раком яичников в качестве 2-й линии после применения препаратов платины. Гикамтин применялся в стандартном режиме 1,5 мг/м 2 х 5 дней, а Паклитаксел (175 мг/м 2 ) в виде трехчасовой инфузии.

Общий лечебный эффект в виде полной и частичной ремиссии был достигнут в 20,5 % и 13 % случаев соответственно.

Следует подчеркнуть, что эффективность Гикамтина, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения.

При его использовании у 111 больных резистентных к препаратам платины непосредственный эффект зарегистрирован у 5,9% больных, при частичной резистентности к платине этот эффект отмечен у 17,8 % женщин.

При опухолях, чувствительных к препаратам платины, если рецидив диагностирован более чем через 6-12 месяцев с момента завершения лечения, Гикамтин был эффективен у 26,6 % больных.

Имеется незначительный клинический опыт по применению различных комбинаций Гикамтина с другими активными цитостатиками при раке яичников. 36 больным раком яичников, из которых у 19 был выявлен ранний рецидив опухоли до 6 месяцев после окончания химиотерапии 1 линии препаратами платины и таксанами, была применена комбинация Гикамтина в дозе 1,25 мг/м 2 внутривенно в 1-3 дня и Циклофосфана 600 мг/м 2 в 1 день. Курсы повторяли каждые 3 недели. Лечебный эффект наблюдался у 25 %, средняя продолжительность ремиссии более 5 месяцев.

Полученный результат следует признать высоким, так как более половины больных были с неблагоприятным прогнозом, то есть с ранним рецидивом болезни.

Наиболее грозным осложнением в этой группе больных была нейтропения IV степени, которая имела место в 68,8 % случаев, фебрильная нейтропения развилась у 7,1 %. Тромбоцитопения III степени наблюдалась в 18 % случаев (31).

В другом клиническом исследовании (32) Топотекан вводился в дозе 0,5 мг/м 2 х 5 дней, а Гемзар применяли в дозах 800 мг/м 2 в 1 день и 600 мг/м 2 в 8 день. Из 10 больных в 5 случаях отмечен лечебный эффект и у одной больной получена полная регрессия опухоли.

Основной лимитирующей токсичностью Гикамтина является нейтропения III-IV степени. Пик снижения лейкоцитов регистрируется к 7-9 дню от момента завершения лечения.

В семидесятых годах прошлого столетия в терапии рака яичников широко использовался противоопухолевый препарат Гексаметилмеламин (Гексален, Алтретамин), который по механизму действия является алкилирующим агентом.

Отличительной особенностью данного препарата является то, что при приеме внутрь до 90 % подвергается всасыванию, при этом пик концентрации препарата в плазме нас тупает в сроки от одного часа до трех часов (10).

Эффективность Гексалена у больных раком яичников, резистентных к препаратам платины, колебалась от 14 до 21 % (11).

Авторы представили клинические результаты применения схемы Гексален в комбинации с Гемзаром у 8 больных и Гексалена в сочетании с Вепезидом в 10 случаях. Гексален применялся в дозе 160 мг/м 2 в сутки с 1 по 14 день и Гемзар 800 мг/м 2 в 1, 8 и 15 день. В другой схеме Гексален использовали в аналогичном режиме, а Вепезид в дозе 90-60 мг/м 2 применяли внутрь с 1-14 дни.

При использовании Гексалена и Гемзара у 4 больных отмечена частичная регрессия опухоли и стабилизация процесса в 2 случаях. Наиболее частыми проявлениями токсичности были тошнота, рвота и периферическая нейротоксичность I-II степени у 4 больных.

При назначении Гексалена и Вепезида непосредственный эффект зарегистрирован у 5 больных, из них в 2 случаях наблюдалась полная регрессия опухоли.

Наиболее часто в этой группе встречался стоматит в 5 случаях, нейротоксичность имела место в 2 случаях.

Таким образом, авторам удалось достичь непосредственного эффекта при использовании Гексалена и Вепезида у 50 % больных, что является несомненным успехом при использовании схем 2-й линии химиотерапии.

Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что постулирование схем лечения 2-й и 3-й линии химиотерапии является в какой-то степени условным. Сегодня ясно, что схемой первой линии химиотерапии рака яичников является комбинация таксанов и платины, так как ее непосредственная эффективность составляет более 80 %.

В связи с этим необходима дальнейшая разработка новых подходов с использованием биотерапии, вакцин, препаратов, влияющих на различные этапы молекулярной трансформации нормальных клеток в опухолевые, фотодинамической терапии.

Читайте также: