Лечение интерфероном альфа миелопролиферативных заболеваний

Новым направлением в лечении истинной полицитемии (ИП) является терапия рекомбинантным ИФН-а. В основе лечебного действия данного препарата лежит опосредованное цитокинами подавление патологической миелопролиферации, приводящее к снижению числа тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Он является также ингибитором продуцируемого тромбоцитами ростового фактора (PDGF-b), поэтому можно ожидать его действия, сдерживающего развитие миелофиброза. Доказана способность препарата подавлять рост эритроидных предшественников in vivo и in vitro, а также вызывать морфологические изменения в мегакариоцитах.

За критерий полной ремиссии у леченных ИФН-а принято отсутствие необходимости в кровопусканиях для поддержания нормального Ht, частичной — уменьшение потребности в кровопусканиях на 50 % и более. Дополнительно оценивается влияние на число тромбоцитов, лейкоцитов, величину селезенки.

Время наступления максимального терапевтического ответа составляет 5—8 мес. Нередко результаты лечения в полной мере можно оценить через 1 год от начала лечения.
Суммированные в 1996 г. результаты кратковременного лечения 100 больных ИФН-а, сообщенные 12 авторами, показали возможности ИФН-а в лечении истинной полицитемии. Число больных, наблюдаемых отдельными авторами, колебалось от 1 до 17. Применяемые дозы варьировали от 9 до 24 ME в неделю. Полная ремиссия была получена в 50—90 % случаев. Всеми авторами отмечено положительное влияние этой терапии на симптом кожного зуда. Переносимость терапии в отдельных наблюдениях была различной. В основном она была удовлетворительной, но, по сообщениям отдельных авторов, лечение пришлось прекратить у 30 % больных.

Другой анализ обобщенных результатов более поздних исследований и с большей продолжительностью лечения показал, что в 60 % случаев достигнута полная ремиссия, в 70 % — редукция увеличенной селезенки, а в 75 % — контроль над кожным зудом.

Немецкие авторы сообщили о суммарных результатах лечения 279 больных из 16 нерандомизированных исследований и 3 собственных больных с большими сроками лечения (до 126 мес в отдельных случаях). Начальная доза ИФН-а варьировала от 3 до 35 ME в неделю. Полная ремиссия получена у 50 % больных и в последующем поддерживалась меньшими дозами ИФН-а. В 21 % случаев лечение было прервано из-за осложнений.

Детальный анализ влияния ИФН-а на отдельные параметры заболевания представлен в работе Н. Gilbert и соавт.. В период индукции ремиссии препарат назначался по 30 ME в неделю, а в период закрепления результатов — в половину меньшей дозе. Достигнута нормализация числа тромбоцитов у всех больных, снижение числа лейкоцитов на 20 % от исходного уровня в 48 %, уменьшение размеров селезенки в 73 %. Влияние на показатели красной крови в работе не обсуждается. Результаты лечения зависели от стадии заболевания. Так, у больных с ММС селезенка сократилась лишь в 19 %, а в стадии пост-полицитемической ММС — в 0,1 % случаев.

Принято считать, что прекращение лечения приводит к быстрому рецидиву заболевания, но авторами показано, что у 72 % больных по окончании лечения достигнутый эффект сохранялся в среднем в течение 39 нед, а у отдельных больных — до 2 лет. Повторные курсы лечения у больных, ответивших на первый курс, были столь же эффективными. Если эти данные найдут дальнейшее подтверждение, стратегия лечения ИФН-а истинной полицитемии может измениться.

Большинство авторов обычно начинают лечение с 9 ME в неделю и через 1—3 мес при необходимости увеличивают дозу вдвое, продолжая наращивать дозы и далее, но не более чем до 30 ME в неделю.

Показательны результаты лечения истинной полицитемии низкими дозами ИФН-а в Mayo-Clinic, США. Автор обобщил опыт лечения 55 больных истинной полицитемией за последние 15 лет. Средний возраст больных составил 49 лет. Продолжительность заболевания до начала лечения — от 33 до 205 мес, максимальная — 356 мес. Схема лечения включала первоначальное назначение кровопусканий до нормализации Ht (40—45 %). Затем назначался ИФН-а по 1 ME 2 раза в неделю подкожно. Эскалация дозы производилась постепенно до 3 ME 2 раза в неделю. При ухудшении переносимости вводимая доза уменьшалась до хорошо переносимой дозы.

Через 1 год полная ремиссия, которую автор определил как отсутствие потребности в кровопусканиях и число тромбоцитов менее 600•109/л, была достигнута у всех больных. Четверо больных нуждались в 1—2 кровопусканиях в год. До лечения ИФН-а потребность в кровопусканиях составляла до 70 в год. Поддерживающая доза в этом исследовании — 2—3 ME 2 раза в неделю. Средняя продолжительность лечения составила от 12 до 101 мес, самая большая — 163 мес (около 14 лет).

В другом исследовании также отмечается сохранение гиперплазии костного мозга у леченных ИФН-а, тогда как у принимавших Hydrea и бусульфан отмечено ее существенное уменьшение. Эти данные свидетельствуют о принципиально ином механизме действия ИФН-а по сравнению с цитостатическими препаратами.

Дальнейшие наблюдения покажут, способна ли эта терапия предупреждать эволюцию истинной полицитемии в миелофиброз с миелоидной метаплазией (МММ) и вызывать его реверсию. При гистоморфологическом исследовании костного мозга у 3 наших больных накануне лечения миелофиброз был обнаружен у одного, а через 1 год лечения — у всех 3 больных, но все они имели большую продолжительность заболевания и миелоидной метаплазии селезенки (ММС). С учетом приведенных выше данных имеются основания ожидать урежения и отдаления сроков развития миелофиброза с миелоидной метаплазией (МММ).

В одном исследовании у 2 больных истинной полицитемией с исходной цитогенетической патологией она исчезла под влиянием лечения. Эти данные подтверждают способность ИФН-а вызывать эрадикацию неопластического клона.

Особенно интересна способность ИФН-а подавлять кожный зуд, связанный с приемом водных процедур, поскольку другие виды циторедуктивной терапии не дают подобного эффекта. Длительность терапии, приведшей к исчезновению кожного зуда, составила 11 — 12 мес. При исследовании экскреции гистамина у больных, леченных ИФН-а, авторы не нашли ее уменьшения и на этом основании высказали сомнения в достоверности предполагаемой роли гистаминемии в патогенезе кожного зуда.

Лечение ИФН-а сопровождается ранними и более опасными поздними осложнениями. К последним относят потерю массы тела (до 20 кг за 1 год при дозе в 30 ME в неделю), психические нарушения вплоть до депрессии, нарушения функций печени и почек, иногда инфекционные и другие осложнения. Появление осложнений вынуждает прекратить лечение у 10—20 % больных.

Возможности лечения ИФН-а ограничены его высокой стоимостью. Неудобен и парентеральный путь введения препарата в течение многих лет. О применении пегилированной формы ИФН-а при истинной полицитемии сообщений пока нет.

Фармдействие

Смесь различных подтипов натурального интерферона альфа из лейкоцитов крови человека. Оказывает противовирусное, антипролиферативное, иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Механизм противовирусного действия заключается в создании защитных механизмов в неинфицированных вирусом клетках: изменение свойств клеточных мембран, предотвращающих проникновение вируса внутрь клетки; инициирование синтеза ряда специфических ферментов, предотвращающих репликацию вирусной РНК и синтез белков вируса. Антипро-лиферативное действие обусловлено прямыми механизмами, вызывающими изменения в цитоскелете и мембране клетки, регулирующими процессы дифференцировки и клеточного метаболизма, которые в свою очередь препятствуют пролиферации клеток, в особенности опухолевых. Способствует модулированию экспрессии некоторых онкогенов (myc, sys, ras), что позволяет "нормализовать" неопластическую трансформацию клеток и тем самым ингибировать опухолевый рост. Иммуномодулирующее действие обусловлено стимулированием активности макрофагов и естественных киллерных клеток (макрофаги вовлекаются в процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, а естественные киллерные клетки участвуют в иммунном ответе организма на опухолевые клетки).

Фармакокинетика

При в/в введении быстро поступает в плазму. В течение 24 ч его концентрация в крови постепенно снижается ниже минимально идентифицируемого содержания. При в/м и п/к введении определяемые концентрации сохраняются более длительно. При в/м введении абсорбция препарата из места введения осуществляется практически полностью. TCmax - 1-6 ч, затем содержание в крови постепенно падает до его полного исчезновения через 18-36 ч. В системном кровотоке распространяется 70% введенной дозы. T1/2 - 4-12 ч (зависит от полноты абсорбции). Проникает через ГЭБ в очень ограниченном количестве, а также в грудное молоко. Циркулирующий интерферон альфа элиминируется путем связывания с рецепторами клеток и последующего проникновения в клетки, а также путем распада и выведения почками (путем клубочковой фильтрации). Не кумулирует.

Показания

Парентерально:
острый гепатит В,
хронический активный гепатит В,
хронический гепатит С,
остроконечные кондиломы,
клещевой энцефалит (в т.ч. менингеальная форма),
волосатоклеточный лейкоз (трихолейкоз),
множественная миелома,
неходжкинская лимфома,
кожная T- клеточная лимфома (грибовидный микоз, синдром Сезари),
саркома Капоши на фоне СПИДа (у пациентов, не имеющих в анамнезе острых инфекций),
хронический миелолейкоз,
карцинома мочевого пузыря,
карцинома почки,
меланома,
респираторный папилломатоз гортани (со следующего дня после удаления папиллом),
первичный (эссенциальный) и вторичный тромбоцитоз,
переходная форма хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза,
ретикулосаркома.
Ректально - в комплексе с базисной терапией:
геморрагическая лихорадка с почечным синдромом,
вторичные иммунодефицитные состояния,
острый гепатит В у детей 2-12 лет.
Местно - интраназально:
грипп, ОРВИ (лечение и профилактика);
инстилляции в конъюнктивальный мешок - вирусные заболевания глаз (кератит, кератоувеит, конъюнктивит).

Противопоказания

Гиперчувствительность, аутоиммунные заболевания (в т.ч. в анамнезе), ХСН, острый инфаркт миокарда, сахарный диабет с кетоацидозом, заболевания легких, ветряная оспа, Varicella zoster, печеночная и/или почечная недостаточность, хронический гепатит, цирроз печени, хронический гепатит у пациентов, получающих или недавно получавших терапию иммунодепрессантами (не считая недавнего прекращения проводившегося лечения ГКС), аутоиммунный гепатит, тяжелые психические нарушения (в т.ч. в анамнезе), эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС, период лактации, заболевания щитовидной железы, течение которых невозможно контролировать с помощью традиционного лечения (при терапии гепатита ни А ни В, гепатита В).
С осторожностью. Аритмии, постинфарктный кардиосклероз, простой герпес (в т.ч. в анамнезе), угнетение костномозгового кроветворения, беременность, детский возраст.

Дозирование

П/к, в/м; максимальные дозы - в/в капельно, медленно (в течение 30-60 мин). Необходимую дозу предварительно разводят 50 мл 0.9% раствора NaCl (12 млн МЕ).
При волосатоклеточном лейкозе рекомендуемая начальная доза - по 3 млн МЕ в сутки в течение 6 мес. В случае неэффективности терапии препарат отменяют; если наблюдается положительная динамика, то следует продолжать лечение вплоть до улучшения гематологических показателей, а после достижения стабильности проводят терапию еще в течение 3 мес по 3 млн МЕ 3 раза в неделю.
При множественной миеломе начальная доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю с еженедельным увеличением до максимально переносимой дозы - 9-18 млн МЕ 3 раза в неделю. Данный режим следует поддерживать в течение неограниченного времени, кроме тех случаев, когда заболевание развивается слишком быстро или появляется непереносимость препарата пациентом. При неходжкинской лимфоме начальная доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 2 нед, далее рекомендуемая доза - 6 млн МЕ 3 раза в неделю; с 14 нед - 3 млн МЕ 3 раза в неделю.
Поддерживающая терапия после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без) - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение не менее 12 мес. При кожной T - клеточной лимфоме: - 1-3 день - 3 млн МЕ/су т, 4-6 день - 9 млн МЕ/сут, 7-84 день - 18 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 18 млн МЕ) 3 раза в неделю. При хроническом миелолейкозе и тромбоцитозе при хроническом миелолейкозе: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 6 млн МЕ/сут, 7-84 день - 9 млн МЕ/сут, курс - 8-12 нед. После стабилизации количества лейкоцитов кратность введения - 3 раза в неделю. Данный режим следует поддерживать в течение неограниченного времени, кроме тех случаев, когда заболевание развивается слишком быстро или появляется непереносимость препарата пациентом.
При тромбоцитозе при миелопролиферативных заболеваниях (кроме хронического миелолейкоза): 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-30 день - 6 млн МЕ/ сут.
При саркоме Капоши: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн МЕ/сут, 7-9 день - 18 млн МЕ/сут, при переносимости 10-84 день - до 36 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 36 млн МЕ) 3 раза в неделю.
При почечной карциноме: 1-3 день - 3 млн МЕ/сут, 4-6 день - 9 млн МЕ/ сут, 7-9 день - 18 млн МЕ/сут, при переносимости 10-84 день - до 36 млн МЕ/сут; поддерживающая доза - максимально переносимая (не более 36 млн МЕ) 3 раза в неделю; продолжительность лечения составляет от 8-12 нед до 16 мес. При комбинированной терапии с винбластином - 3 млн МЕ 3 раза в неделю, во вторую неделю - 9 млн МЕ 3 раза в неделю, затем по 18 млн МЕ 3 раза в неделю. В течение этого периода винбластин вводится в дозе 0.1 мг/кг 1 раз в неделю. Продолжительность терапии - 3-12 мес. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 мес после ее наступления.
Меланома - 18 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 8-12 нед; поддерживающая доза - 18 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 8-12 нед; при наличии положительного эффекта терапию продолжают до 17 мес, при отсутствии - прекращают.
При остром гепатите B (легких, среднетяжелых и тяжелых формах) назначают по 1 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 5-6 дней, затем еще в течение 5 дней вводят по 1 млн МЕ/сут. При необходимости курс лечения может быть продолжен - по 1 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 2 нед. Курсовая доза - 15-21 млн МЕ.
При хроническом активном гепатите В (в т.ч. дельта-положительном хроническом гепатите В) рекомендуемая доза - 4.5 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 мес. Если количество маркеров репликации вируса или поверхностного антигена вируса гепатита В не уменьшается после 1 мес лечения, то следует увеличить дозу до 6 млн МЕ 3 раза в неделю. При отсутствии улучшения через 3-4 мес курс лечения следует прекратить. При хроническом гепатите С назначают по 3-6 млн МЕ 3 раза в неделю, продолжительность лечения - до 3 мес; поддерживающая доза - 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение еще 3-9 мес (для закрепления ремиссии больным с нормализовавшейся активностью АЛТ в плазме). Если в течение 16 нед от начала терапии не наступает снижение активности "печеночных" трансаминаз, то лечение следует прекратить.
При остроконечных кондиломах доза составляет 0.1-1 млн МЕ (в зависимости от площади поражения) 3 раза в неделю. Препарат вводят тонкой иглой в основание поврежденного участка; следует подсчитывать количество повреждений для расчета общей одномоментно вводимой дозы, которая не должна превышать 3 млн МЕ. Каждый цикл терапии включает введение 3 доз в неделю в течение 3 нед. Улучшение обычно отмечается через 4-6 нед от начала первого цикла терапии. В некоторых случаях следует повторить цикл лечения с использованием аналогичных доз. При клещевом энцефалите (в т.ч. при менингеальной форме) вводят по 1-3 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней. Затем переходят на поддерживающую терапию по 1-3 млн МЕ через каждые 2 дня 5 раз. Первичный и вторичный тромбоцитоз - 2 млн МЕ/сут 5 дней в неделю в течение 4-5 нед. Если число тромбоцитов через 2 нед не уменьшится, дозу увеличивают до 3 млн МЕ/сут, при отсутствии эффекта к концу 3 нед дозу повышают до 6 млн МЕ/сут. При исходной тромбоцитопении (менее 15 G/л) начальная доза - 0.5 млн МЕ/сут.
При переходной фазе хронического гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза - 1-3 млн МЕ в день по схеме.
Местно. Интраназально (содержимое ампулы растворяют в 2 мл дистиллированной воды - 40 кап), для лечения гриппа и ОРВИ в первые часы заболевания закапывают в каждый носовой ход по 3-4 кап (около 0.2 мл) каждые 15-20 мин в течение 3-4 ч, затем 4-5 раз в сутки в течение 3-4 сут. Для профилактики гриппа и ОРВИ - по 5 кап 2 раза в сутки (пока сохраняется опасность инфицирования).
В конъюнктивальный мешок: содержимое ампулы растворяют в 1 мл стерильной дистиллированной воды. В острой стадии заболевания закапывают по 2-3 кап (около 0.1 мл) в каждый глаз 3-10 раз в день в сочетании с симптоматическим лечением. По мере стихания воспалительного процесса число закапываний уменьшают до 5-6 раз в день. Курс лечения - 12-14 дней, при необходимости - до 30 дней.
Ректально. При геморрагической лихорадке с почечным синдромом и вторичных клеточных иммунодефицитных состояниях назначают в суточной дозе 120 тыс. МЕ (1 свеча 4 раза в сутки с перерывом в 6 ч) либо по 60 тыс. МЕ 2 раза в сутки с перерывом 8 ч). Курс лечения - 7-14 дней. При остром гепатите В у детей назначают по схеме: с 1 по 3 день - по 40 тыс. МЕ 2 раза в день, с 4 по 7 день - 40 тыс. МЕ 1 раз в день, с 8 по 14 день - 40 тыс. МЕ через день. Курс лечения - не более 14 сут. Курсовя доза - 560 тыс. МЕ.

Побочные эффекты

Гриппоподобный синдром: миалгия, лихорадка, озноб, головная боль, недомогание, в меньшей степени - артралгия, боль в спине (возникает у большинства пациентов, симптомы наиболее выражены в первую неделю и постепенно ослабевают, в результате тахифилаксии, на 2-4 нед).
Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, тошнота, довольно часто - рвота, диарея, изменение вкусовых ощущений, "металлический" привкус во рту, сухость во рту, боль в животе, уменьшение массы тела, редко - язвенный стоматит, запоры, метеоризм, изжога, усиление перистальтики, повышение активности "печеночных" трансаминаз, очень редко - печеночная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения: анемия, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны ССС: транзиторное снижение или повышение АД, аритмии (суправентрикулярные), боли в грудной клетке.
Со стороны нервной системы: головокружение, снижение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания (пожилые пациенты или высокие дозы), беспокойный сон, сомнолепсия, спутанность сознания, тревожность, парестезии, онемение конечностей или лица, судороги икроножных мышц.
Со стороны органов чувств: неясность зрения ("пелена" перед глазами), ишемическая ретинопатия.
Со стороны кожных покровов: алопеция, сухость кожи, зуд, гипергидроз. Аллергические реакции: кожная сыпь. Прочие: нарушение функции щитовидной железы.

Взаимодействие

Нарушает метаболизм циметидина, фенитоина, варфарина, теофиллина, диазепама, пропранолола.
Следует избегать комбинаций с ЛС, угнетающими ЦНС, иммунодепрес-сантами, этанолом. Возможно усиление нейротоксического, гематотоксического и кардиотоксического действия ЛС, назначавшихся ранее или одновременно.

Особые указания

Во время лечения контролировать содержание форменных элементов крови и функцию печени. При тромбоцитопении, с числом тромбоцитов менее 50 тыс./мкл следует вводить п/к. При возникновении у пожилых больных, получающих высокие дозы, побочных эффектов со стороны ЦНС следует тщательно обследовать пациента и при необходимости прервать лечение; выраженность побочных эффектов снижается при введении непосредственно перед сном. Для смягчения выраженности гриппоподобного синдрома рекомендуется одновременное назначение парацетамола.
Пациентам следует проводить гидратационную терапию, особенно в начальном периоде лечения.
У больных гепатитом С на фоне лечения могут иногда наблюдаться нарушения функции щитовидной железы, выражающиеся в гипо- или гипертиреозе, поэтому курс лечения следует начинать при исходно нормальном содержании ТТГ в крови.
Проникает в грудное молоко, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

А.С. Поляков, В.В. Тыренко, Я.А. Носков, Д.К. Жоголев, А.В. Ковалев

ДЛЯ ТОГО ЧТОБЫ СКАЧАТЬ СТАТЬЮ В ФОРМАТЕ PDF ВАМ НЕОБХОДИМО АВТОРИЗОВАТЬСЯ, ЛИБО ЗАРЕГИСТРИРОВАТЬСЯ

Хронические миелопролиферативные неоплазии (МПН) – группа заболеваний, характеризующихся клоналными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточной пролиферации миелоидного ростка кроветворения с сохранением способности к дифференцировке. Современные скрининговые методы внесли изменения в нынешнее представление об эпидемиологии миелопролиферативных неоплазий. В последнее время всё чаще можно обнаружить исследования с возрастной медианой ниже 50 лет, а порой и ниже 40 лет, что определяет необходимость совершенствования интерферонотерапии. Новым этапом в лечении миелопролиферативных неоплазий является применение пегилированных форм интерферона. Их особенностью является более равномерное высвобождение интерферона из комбинации с сополимером, что приводит к более эффективному действию основного вещества, снижению максимальной недельной дозы препарата, снижению тяжести побочных эффектов, лучшей переносимости, а также к лучшему контролю течения самого заболевания. В настоящий момент доля пациентов, получающих любые препараты интерферона-α очень мала, а терапия пегилированным интерфероном недостаточно разработана. Существует только ряд ретроспективных исследований последних лет, указывающих на целесообразность применения пегилированного интерферона для контроля течения заболевания и улучшения прогноза. Согласно данным работам терапия пегилированным интерфероном представляется наиболее эффективным подходом к терапии хронических миелопролиферативных неоплазий. Нами проведено сравнительное исследование по применению различных форм интерферона-α в терапии миелопролиферативных неоплазий.

Ключевые слова: миелопролиферативные неоплазии, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз, интерферон-α, пегилированный интерферон, Пэгинтерферон α-2а, Цепэгинтерферон α-2б.

Clinical and laboratory features of different types of interferon therapy classic Ph-negative myeloproliferative neoplasms

Chronic myeloproliferative neoplasms are a group of disorders characterized by clonal disturbance of pluripotent bone marrow stem cells, leading to an excessive increase in hematopoietic cells that retain the ability to differentiate. Modern screening techniques have made changes to the current view of the epidemiology of myeloproliferative neoplasms. Recently, more and more researches are found with the median age below 50 years, and sometimes less than 40 years. This circumstance determines the need to improve therapy with the use of interferon-α. A new stage in the treatment of myeloproliferative neoplasms is the use of pegylated forms of interferon. A feature of this drug is more uniform release of interferon from copolymer combinations that results in a more effective action of the basic substance, reduced maximum weekly dose of the drug, reduce the severity of side effects, better tolerability, as well as better control of the disease progression. At the moment, even the proportion of patients receiving conventional interferon-α is very small. Therapy with pegylated interferon insufficiently developed. There are only a number of retrospective studies in recent years, indicating the usefulness of pegylated interferon to control the disease and improve the prognosis.

According to the work pegylated interferon therapy is the most modern and effective approach to the treatment of chronic yeloproliferative neoplasms. We have studied the possibility of using of various forms of interferon-α for the treatment of yeloproliferative neoplasms.

Keywords: myeloproliferative neoplasm, MPN, polycythemia vera, essential thrombocytosis, myelofibrosis, interferon-alfa, pegylated interferon, Peginterferon α-2a, Cepeginterferon α-2b.

Форма выпуска

Интерферон выпускается в следующих лекарственных формах:

готовые растворы для инъекций;
порошок (лиофилизат) для внутримышечных или подкожных инъекций;
глазные капли;
назальные капли;
свечи (суппозитории) ректальные и вагинальные;
мази и гели для накожного использования;
аэрозоли;
растворы для употребления внутрь;
таблетки и некоторые другие.

Следует учитывать, что не существует наилучшей лекарственной формы интерферона. Использование конкретных форм должно осуществляться в соответствии с клинической ситуацией после консультации с лечащим врачом.

Состав

Лиофилизированный порошок для инъекций (в 1 фл. — 3 млн ME, 5 млн МЕ, 10 млн ME, 30 млн ME). Рекомбинантный интерферон альфа- 2b.
Раствор для инъекций (шприц-ручка — 10 млн ME, 18 млн ME, 25 млн ME; в 1 фл. — 10 млн ME, 18 млн ME, 25 млн ME; 1 доза — 3 млн ME, 5 млн ME, 10 млн ME). Человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b. Свечи ректальные (150 000 ME, 500 000 ME).

Фармакологические свойства

Препарат синтезируется бактериальными клетками штамма Escherichia coli SG-20050/pIF16, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого интерферона альфа-2b.

Препарат представляет собой белок, который содержит 165 аминокислот, он идентичен по свойствам и характеристикам лейкоцитарному интерферону альфа-2b человека. Противовирусное действие проявляется во время репродукции вируса, происходит активное включение препарата в метаболические процессы клеток.

Реагируя со специфическими рецепторами на поверхности клеток, препарат инициирует ряд внутриклеточных изменений, в том числе продукцию специфических ферментов ( протеинкиназы и 2-5-аденилатсинтетазы) и цитокинов, действие которых замедляет синтез рибонуклеиновой кислоты вируса в клетке и вирусного белка.

Повышает фагоцитарную активность макрофагов, усиливает специфическое цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки-мишени.

Изменяет функциональную активность иммунокомпетентных клеток, качественный и количественный состав декретируемых цитокинов, образование и секрецию внутриклеточных белков.

Подавляет пролиферацию опухолевых клеток и образование некоторых онкогенов, что угнетает опухолевый рост.

Интерферон 2а. Представляет собой высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот. Идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2а. Обладает противовирусной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью.

Максимальная концентрация препарата при парентеральном введении достигается через 2 — 4 часа. Через 20 — 24 часа после введения препарат в плазме крови не определяется.

Концентрация препарата в сыворотке крови на прямую зависит от кратности и дозы введения. Метаболизируется в печени, выводится, главным образом, через почки, частично в неизмененном виде. Эффективно используется Интерферон для детей и взрослых.

После в/м введения Cmax интерферона альфа-2а отмечается через 3.8 ч. После п/к введения Cmax достигается через 7.3 ч. Vd после в/в введения на фоне равновесной концентрации составляет в среднем 0.4 л/кг.

Показания

Интерферон рекомендован для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных и дыхательных вирусных инфекций. Интерферон Альфа назначается для лечения саркомы Калоши (заболевание сосудистого русла кожи, которое сопровождается новообразованием сосудов, их выбуханием и разрастанием) у больных СПИДом, а также для лечения лейкемического ретикулоэндотелиоза, рака почек и мочевого пузыря, меланомы, опоясывающего лишая.

Эффективно применение Интерферона в виде суппозиториев в составе терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом.

Рекомендуется применять ректальные свечи Интерферон для детей в возрасте от 2 до 12 лет для лечения острого гепатита В. Местное применение (в нос или глаза) раствора Интерферон детям и взрослым назначается для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ, конъюнктивита, кератоувеита и кератита.

Способ применения и дозировка

Согласно инструкции по применению, Интерферон альфа -2b человеческий рекомбинантный вводится внутримышечно, подкожно, в очаг поражения, субконъюнктивально, принимается внутрь. Способ применения, дозы, режим и длительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от показаний, возраста, состояния пациента, переносимости препарата.

Интерферон альфа 2b очень часто поставляется в виде порошка, герметично запечатанного в стеклянных ампулах (с содержанием активного вещества от 500 000 до 10 000 000 МЕ). Он должен быть разведен с водой для инъекций, которая обычно поставляется вместе с ампулами порошка.

При внутримышечном введении необходимо использовать 1 мл воды для инъекций, при субконъюнктивальном и местном введении – 5 мл. Раствор должен быть полностью прозрачным, без осадка и включений. Время растворения не превышает 5 минут. Приготовленный раствор нужно сразу использовать, его хранение запрещено.

Внутримышечная инъекция может быть осуществлена в дельтовидную мышцу (область плеча), четырехглавую мышцу бедра (наружную поверхность бедра). Чаще всего внутримышечные инъекции выполняют в верхний наружный квадрант ягодицы (большую ягодичную мышцу). Глубина введения иглы определяется индивидуально, обычно составляет не более 3 сантиметров (при введении в ягодицу).

Для лечения Гепатита С используется комплексное лечение Интерферон + Рибавирин.

Интерферон альфа-2а	3- 6 миллионов единиц, трижды в неделю
Интерферон альфа-2b	3-5 миллионов единиц, трижды в неделю
Пегинтерферон альфа-2а	180 мкг один раз в неделю
Пегинтерферон альфа-2b	1,0-1,5 мкг/кг веса тела, один раз в неделю
Альбумин-интерферон альфа-2b	900 мкг один раз в две недели

Подкожное введение выполняется в области, богатые подкожной клетчаткой (подлопаточная область, боковая стенка живота, передняя и боковая поверхность бедра). Раствор вводится при проникновении иглы на глубину около 15 мм.

Подкожная клетчатка имеет хорошее кровоснабжение, благодаря чему препарат быстро поступает в кровь. Во время лечения альфа-интерфероном и рибавирином следует регулярно контролировать показатели печени (АЛТ, АСТ), картину крови и показатели щитовидной железы.

Субконъюнктивальная инъекция осуществляется непосредственно под конъюнктиву глаза. При закапывании лекарственного вещества оно достаточно быстро вымывается слезной жидкостью. Именно поэтому иногда при заболеваниях глаза выполняют инъекции под конъюнктиву глаза. Такие манипуляции проводит только специально обученный персонал.

Противопоказания

Интерферон всех форм выпуска не назначается пациентам, у которых наблюдаются:

тяжелые заболевания сердца;
нарушения функций почек, печени и центральной нервной системы;
эпилепсия;
цирроз печени;
хронический и аутоиммунный гепатит;
заболевания щитовидной железы;
повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат не рекомендован к применению женщинам в период беременности и лактации, а также больным хроническим гепатитом, которые ранее принимали иммунодепрессанты.

Побочные эффекты

Во время применения лекарственного препарата могут возникать такие побочные эффекты, как головные и мышечные боли, вялость, лихорадка, потливость, рвота, сухость во рту, диарея, потеря аппетита и веса, метеоризм, запоры, тошнота, изжога, нарушения печеночной функции, гепатит.

Действующее вещество, входящее в состав Интерферона всех форм выпуска, может вызывать нарушения зрения, нарушения сна, депрессию, повышенную перистальтику, зуд, кожную сыпь, ишемическую ретинопатию, головокружения, нервозность, боли в суставах.

Применение при беременности и в период лактации

Применение препаратов интерферона альфа при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения у кормящей матери в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Назначение детям

Интерферон детям до года не применяют. В более старшем возрасте каждый препарат подбирается индивидуально, в зависимости от возраста, состояния и заболевания ребенка.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку интерфероны ингибируют окислительный метаболизм в печени, возможно нарушение биотрансформации препаратов, метаболизирующихся этим путем.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ возможен синергизм в отношении гематотоксического действия; с зидовудином – синергизм в отношении миелотоксического действия; с парацетамолом – возможно повышение активности печеночных ферментов; с теофиллином – уменьшение клиренса теофиллина.

Аналоги

На сегодняшний день существует множество лекарственных средств на основе различных интерферонов. Некоторые из них импортного происхождения, другие – отечественного, но степень эффективности у всех этих лекарств примерно одинакова. Разнится лишь качество очистки белка и, отсюда, цена. Вот список лекарств, которыми можно заменить Интерферон Альфа:

Альфарекин.
Интрон А.
препараты интерферона альфа.
Роферон.
Назоферон.
Вэллверон.
интерферон лейкоцитарный человеческий и другие.

Все эти препараты предназначены для лечения проявлений различных вирусов, блокируют из распространение по организму, препятствуют инфицированию новых клеток, укрепляя клеточную мембрану.

Срок годности и условиях хранения

В инструкции к Интерферону указано, что хранить препарат необходимо в темном, прохладном, сухом и недоступном для детей месте. Срок годности порошка для приготовления раствора – 1 год, жидкого

Цена и условия отпуска из аптек

Отпускается из аптек по рецепту лечащего врача.

Средняя стоимость назальных капель и капель для глаз составляет 175-300 рублей.
Цена ректальных свечей в аптеке, составляет 900-1000 рублей.
Средняя стоимость раствора Интерферон в ампулах составляет 1500.
Цена геля Интерферон 200 рублей.

Читайте также: