Кетоконазол в терапии рака предстательной железы используется

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Заболеваемость раком простаты (по данным Давыдова М.И., Аксель Е.М., 2007):

  • Второе место (после рака легкого) в структуре онкологической заболеваемости в мире
  • Шестое место в структуре мировой онкологической смертности – 5,8% от всех умерших
  • Среди мужчин выживших более 5 лет больные раком простаты составляют самую большую когорту – 2 369 000
  • Выживаемость при раке простаты в развитых странах – 87%, в развивающихся – 45%
  • Россия: в 2005г. заболеваемость раком простаты – 20,9 на 100 000 (54%-ный прирост к 2000 г.; 1 место по темпам прироста заболеваемости)
  • Смертность 10,1 на 100 000 (прирост 29,5% к 2000 г.; 1 место по темпам прироста смертности)
  • За 10 лет в России заболеваемость возросла на 70%; смертность возросла на 10%
  • 22% выявляются в IV стадии заболевания

Распределение больных по стадиям РПЖ в РФ:

  • Локализованный РПЖ (I-II стадии) – 37,6%
  • Местно-распространенный РПЖ(III стадия) – 38,2%
  • Метастатический (генерализованный) РПЖ (IV стадия) – 24,2%

Основные задачи лечения генерализованного РПЖ:

  • Регрессия опухоли и метастазов
  • Увеличение продолжительности жизни
  • Улучшение качества жизни больного и его социальная адаптация

Симптомы генерализованного РПЖ и методы их коррекции

Симптомы

Методы коррекции

Локальные симптомы
Локальные боли
Компрессия спинного мозга
Сдавление уретры
Сдавление мочеточников
Компрессия ЧМ нервов


Паллиативная лучевая терапия
Хирургия, Паллиативная лучевая терапия
ТУР
Нефростомия
Паллиативная лучевая терапия

Воспалительный синдром
Повышение температуры
Остеопороз


Гормонотерапия, химиотерапия, введение радиофармпрепаратов
Кортикостероиды, НПВС
НПВС
НПВС

Химиотерапия при генерализованном гормонорезистентном раке простаты (Sternberg et al., 2007; Calabro and Sternberg, 2007 )

  • В настоящее время нет стандартного режима химиотерапии, показавшего существенное увеличение продолжительности жизни.
  • Достигаемая ремиссия крайне коротка.
  • Врачи крайне редко настроены использовать химиотерапию.

У 80% БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПРОСТАТЫ НА ФОНЕ АНТИАНДРОГЕННОЙ ТЕРАПИИ ЧЕРЕЗ 18-24 МЕСЯЦА РАЗВИВАЕТСЯ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНАЯ ФАЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ (Yagoda A. et al., 1993)

Критерии гормонорезистентности на основе показателя ПСА*(простат-специфического антигена)

    Три последовательных значения показателя при ПСА1 ®

  • Октреотид связывается, преимущественно, с рецепторами SSTR 2 и SSTR 5;
  • Октреотид, в отличие от соматостатина, подавляет секрецию гормона роста в значительно большей степени, чем секрецию инсулина;
  • Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи;
  • Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах;
  • Применение Октреотида-депо ® сопровождается меньшей частотой побочных эффектов, чем октреотида короткого действия;
  • Причина – стабильная концентрация препарата в сыворотке крови.

Возможные схемы применения Октреотида-депо ® при лечении гормонорезистентного ракапростаты

  • Монотерапия (малоэффективно)
  • Дозы Октреотида, применяемые в комбинированной терапии (от 20-30 до 60 мг/28 дней);
  • Аналог соматостатина + дексаметазон (малоэффективно);
  • Аналог соматостатина + аналог ЛГРГ (Бусерелин-депо) + дексаметазон (основная схема при Т3-4 Nx-1 M1).

Способ применения и дозы

  • Начальная доза Октреотида-депо ® составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев.
  • В дальнейшем дозу корригируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов.
  • Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.
  • Лечение рака простаты октреотидом-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).
  • Лечение октреотидом-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (Бусерелин-депо) проводят 1 раз в 4 недели.
  • Пациентам, получающим Октреотид-депо ® , определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.
  • У больных с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-депо ® .

В результате проведенных клинических исследований выявлено:

  • У больных гормонорезистентным раком предстательной железыувеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду.
  • Применение Октреотида-депо в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.
  • У больных ГРРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом.
  • При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию гормонорезистентного рака простаты с Октреотидом-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

Октреотид-депо – препарат, обладающий доказанной эффективностью и высокой безопасностью в составе комбинированной терапии у больных с ГРРПЖ, за счет восстановления чувствительности к гормональной терапии, а также улучшающий качество жизни больных ГРРПЖ с метастазами в кости за счет выраженного и длительного обезболивающего эффекта.

О гормональной регуляции простаты известно уже более 100 лет, начиная с классических работ А.Т. Cabot (1896) и W, White (1904), а гормональное лечение рака простаты проводится уже более 60 лет благодаря результатам, полученным С.В. Huggins и Ch. Hodges (1941).

Гормональная терапия является паллиативным лечением и позволяет добиться объективного и субъективного ответа у 60-80% всех первичных пациентов.

Однако гормональная чувствительность опухоли сохраняется в течение 18-24 мес и рано или поздно практически у всех пациентов развивается резистентность к гормональной терапии, продолжительность жизни при этом составляет от 7 до 16 мес.

Традиционно считалось, что у больного имеется гормонорезистентный рак простаты (ГРРП), если у него наблюдается клиническая прогрессия или повышение простатспецифического антигена (ПСА) при адекватной андрогенной депривации (АД). Однако более обоснованно говорить о гормонорезистентности можно лишь в том случае, когда опухоль не реагирует на гормональную терапию II линии (отмену антиандрогенов, антиандрогены II линии, эстрогены, кетоконазол и т.п.) в течение 4 нед. За годы клинических испытаний была выработана серия согласованных критериев, которые помогли стандартизировать концепцию ГРРП.

В настоящее время прогрессия во время гормональной терапии признается при возникновении новых метастазов в кости, мягкие ткани или лимфатические узлы и также гормон рефрактерности определяется при:

• Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови ( 2 нг/мл.

• Отмена антиандрогенов или по крайней мере одна иная модификация гормонального лечения в течение 4 нед.

• Продолжающийся рост уровня ПСА, несмотря на последующие модификации гормонального лечения.

Гормонорезистентный рак простаты имеет значительную гетерогенность, что делает необходимым оценивать прогностические факторы для разделения пациентов на группы риска. Это позволяет выбрать наиболее подходящее лечение для каждого больного, что особенно важно в связи с постоянным ростом количества терапевтических подходов. По данным ряда современных авторов, применимы несколько прогностических показателей: уровень активности пациента по шкале ECOG, уровень гемоглобина, лактатдегидрогеназа, уровень простатспецифического антигена, снижение массы тела, количество костных метастазов и маркеры нейроэндокринной дифференцировки.

Высокие показатели смертности от рака предстательной железы в России объясняются низким качеством диагностики. Несмотря на возрастающие темпы внедрения в клиническую практику современных методов диагностики, в последнее десятилетие число локализованных форм рака предстательной железы не только не ув.

Эпидемиология. Частота рака предстательной железы (РПЖ) неоднородна в разных странах. В США он занимает 2-е место среди злокачественных заболеваний у мужчин, составляет 18% от вновь выявленных опухолей и 10% от всех летальных исходов среди этих больных [Flanders W., 1984]. Выявлена э.

Клиническая картина аденомы простаты определяется тремя компонентами: симптомами нижних мочевых путей, увеличением предстательной железы и дисфункцией мочевого пузыря. Последняя может проявляться инфравезикальной обструкцией, нестабильностью или гипотонией (рис. 1). В клинической картине доброкачест.

К лечению пациентов приступают только тогда, когда патологические изменения достигают стадии клинических проявлений. Вопрос о показанности профилактической терапии сегодня остается открытым, а его целесообразность недоказанной. Если еще 10 лет назад реальной альтернативы операции при аденоме простат.

Наблюдение за больными в послеоперационном периоде является неотъемлемой частью процесса лечения онкоурологических больных. Это обусловлено в первую очередь тем, что у незначительной части больных после операции возникают ранние или отдаленные осложнения (стриктуры, недержание мочи, импотенция и.

Выбор методов лечения рака предстательной железы, последовательность их применения и прогноз зависят от ряда факторов, наиболее значимыми из которых являются стадия заболевания, уровень простатического специфического антигена, степень дифференцировки опухоли по Глисону, наличие периневральной инвази.

В составе комплексной терапии рака простаты отдельное место отводится лечению медицинскими препаратами. При своевременном применении в совокупности с лучевой терапией, хирургическим вмешательством в среднем способна продлить жизнь пациента на 10 лет, а также существенно улучшить качество жизни онкобольного.


  1. Сущность медикаментозного лечения
  2. Виды используемых препаратов
  3. Антиандрогены
  4. Противоопухолевые
  5. Иммунопрепараты
  6. Кортикостероиды
  7. Препараты на стадии экспериментов

Сущность медикаментозного лечения

Медикаментозная терапия рака простаты проводится комплексно, при лечении ставится много задач, каждую из которых решает отдельный медикамент. Так, одни лекарства уничтожают клетки рака, другие облегчают симптомы течения онкологии, устраняют причину болезни, снижают рост новообразования и т. д.

На ранних этапах онкологии предстательной железы используется гормональная терапия, по мере появления метастазов назначают химиотерапию. Медикаментозное лечение не применяется самостоятельно, его использование эффективно в комплексе с лучевой терапией и хирургическим вмешательством.

На крайних стадиях рака цель терапии – управлять онкологией, а не вылечить ее. Лечение позволяет максимально увеличить продолжительность жизни больного и предотвратить дальнейшее развитие метастазов. Кроме того, назначается прием симптоматических средств, чтобы облегчить состояние больного, снять болевой синдром, отечность.

Виды используемых препаратов

Выбор конкретного препарата при онкологии простаты проводится только лечащим врачом, учитывая следующие характеристики:

  • возраст пациента;
  • стадия рака;
  • агрессивность новообразования;
  • сопутствующие патологии.


Задайте вопрос врачу-урологу!


Выделяют следующие группы препаратов, используемых при онкологии:

  • гормональные;
  • патогенетические;
  • симптоматические.

Гормональные препараты воздействуют на причину возникновения рака. Медикаменты этой группы предотвращают синтез тестостерона и ограничивают его влияние на простату.

Патогенетическая терапия направлена на восстановление прежнего функционирования организма больного. После химиотерапии и лучевого лечения онкобольной нуждается в повышении иммунитета и восстановлении первичного метаболизма. Симптоматическое лечение направлено на устранение болевого синдрома, облегчение опорожнения мочевого пузыря.

Применяя препараты, угнетающие выработку андрогенов, невозможно полностью устранить воздействие тестостерона на раковые клетки. В небольшом количестве гормон вырабатывается надпочечниками. Антиандрогенные препараты не воздействуют на работу внутренних желез, они предотвращают взаимодействие простаты с тестостероном.


Список лучших представителей группы:

  1. Абиратерон.
  2. Бикалутамид.
  3. Флутамид.
  4. Фирмагон.
  5. Нилутамид.
  6. Энзалутамид.
  7. Апалутамид.

Абиратерон является новейшим препаратом, может использоваться даже на запущенных стадиях онкологии. Таблетки обладают выраженным обезболивающим эффектом, благодаря чему используются у больных с метастатической формой рака. Подавляет выработку тестостерона в яичках, надпочечниках и самой опухоли. Препарат предназначен для мужчин с раком простаты, который перестал отвечать на гормональную терапию.


Бикалутамид относится к нестероидным медикаментам с противоопухолевыми свойствами. Воздействует на эндокринную систему, останавливает поступление андрогенов к клеткам рака. Препарат Касодекс является его аналогом, действующее вещество которого бикалутамид.

Флутамид применяется при метастатической форме патологии. Препарат подавляет активность тестостерона на клеточном уровне.

Фирмагон имеет действующее вещество дегареликс, способствует снижению продуцирования тестостерона в семенниках. Форма макропрепарата – инъекции.

Нилутамид применяют при паллиативном лечении рака с метастазами. Способствует нарушению деления раковых клеток железы. Назначают сразу после хирургической или медикаментозной кастрации. Энзалутамид блокирует андрогенные рецепторы и тормозит прогрессирование заболевания. Применяют при онкологии простаты завершающей стади. Апалутамид относится к классу нестероидных антиандрогенов (как и энзалутамид), однако имеет повышенную удельную активность и меньшее воздействие на нервную систему.

Это лекарства с цитостатическим эффектом. Препараты блокируют деление патологических клеток, их рост и развитие, способствуют гибели раковых клеток. Противоопухолевые медикаменты не используются на ранних этапах онкологии, они применяются на стадии появления метастазов, когда оперативным путем удалить новообразование не представляется возможным.



Препарат Эстрацит имеет действующее вещество эстрамустина фосфат. Действие заключается в понижении концентрация тестостерона в организме, как после хирургической кастрации. При этом Эстрацит при приёме умеренной дозы не допускает сильного кроветворного ингибирования.

Различают следующие разновидности иммунотерапии:

  • моноклональные антитела (искусственный аналог иммунитета);
  • ингибиторы контрольных точек (подавляют работу иммунитета, чтобы облегчить выявление и уничтожение раковых клеток);
  • противораковые вакцины (способствуют формированию противоопухолевого иммунитета при помощи вакцины, содержащей иммуногенные антигены);
  • иммуномодуляторы (активизируют силы иммунитета в целом).

Представители препаратов данной группы – бисфосфонаты. Используются для лечения костных метастазов, предотвращают костные осложнения и купируют болевой синдром. Золендроновая кислота относится к бисфосфонатам третьего поколения и в 100 эффективнее первого поколения.

Деносумаб – генно-инженерный препарат на основе моноклональных антител, применяется при костных метастазах рака простаты. Препарат способствует укреплению костных тканей, уменьшает вероятность компрессии спинного мозга. Лекарство воздействует на обмен веществ костной и хрящевой тканей.

Препараты снимают воспалительный процесс, используются при лечении онкологии с образованием метастазов при отсутствии улучшений после гормональной терапии. К кортикостероидам, используемым для лечения рака предстательной железы, относятся Преднизолон, Гидрокортизон и Дексаметазон.


Преднизолон улучшает самочувствие пациента, снижает показатель ПСА (простатспецифического антигена). Гидрокортизон, Дексаметазон и Преднизолон применяют в сочетании с противоопухолевыми препаратами. Небольшие дозы медикаментов способны подавлять надпочечниковые андрогены. Способствуют улучшению качества жизни больного, снимают воспаление.

Препараты на стадии экспериментов

Наиболее перспективным направлением в борьбе с онкологией простаты является вакцинирование от рака – разработка израильских врачей. За основу вакцины берется собственная кровь больного. После ее синтетической обработки и введения наблюдается активизация иммунитета.

Эксперты установили, что вакцина способна остановить метастазирование у 77% больных. Около 50% больных в ходе исследования отмечали уменьшение опухоли. Заявлено о способности продлить жизнь онкобольного на несколько лет. Апробирование методики происходит в Германии, США. Пока не обозначается дата, когда вакцина станет общедоступной, но обычно от момента клинических исследований до продажи препарата проходит 10–15 лет.

Если у вас остались вопросы, задайте их в комментариях (это абсолютно анонимно и бесплатно). По возможности, я или другие посетители сайта помогут вам.

Рак предстательной железы занимает 4 ранговое место в структуре онкозаболеваемости мужчин России. Широкое внедрение в клиническую практику простатического специфического антигена (ПСА) привело к тому, что рак простаты вышел на 1 место по величине прироста [1].

Рак предстательной железы является солидной опухолью, уникально чувствительной к блокаде андрогенной стимуляции опухоли. Эффективность хирургической или медикаментозной (агонисты рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)) кастрации у пациентов, страдающих диссеминированными формами заболевания, достигает 80%. Однако длительность ответа на лечение составляет только 18-24 месяца, даже при использовании комбинации кастрации с антиандрогенами (максимальная андрогенная блокада (МАБ)). Стадия заболевания, ассоциированная с прогрессированием опухолевого процесса на фоне андрогенной аблации, называется гормоно-резистентным раком предстательной железы (ГР РПЖ). Данный диагноз устанавливается у больных с последовательным повышением уровня ПСА в нескольких последовательных измерениях с промежутком не менее 2 недель при наличии кастрационной концентрации тестостерона сыворотки крови (менее 20 нг/дл) [4,5].

Патофизиологические аспекты появления рефрактерности аденокарциномы простаты к андрогенной блокаде стимуляции опухоли изучались многими авторами. Раньше считалось, что переход заболевания в гормонально-рефрактерную фазу связан с резким снижением количества андрогенных рецепторов. Однако в более поздних работах была доказана гиперэкспрессия рецепторов андрогенов в опухолях, нечувствительных к эндокринному лечению. Вероятными патофизиологическими путями развития гормональной рефрактерности рака простаты в настоящее время считаются мутации и амплификация андрогенных рецепторов (в 1/3 случаев), альтерации рецепторных кофакторов, гиперметилирование промоторов рецепторной ДНК и перекрестное взаимодействие рецепторов андрогенов с интерлейкином-6 (ИЛ-6) [5].

Немалую роль в этих процессах играет длительное применение антиандрогенов, которые блокируют взаимодействие андрогенов с рецепторами, тормозя размножение андроген-зависимых клеток аденокарциномы. Возможно, использование антиандрогенов приводит к селекции опухолевых клеток с гиперэкспрессией андрогенных рецепторов, а также сохранению мутантных рецепторов, ассоциированных с протеинами-коактиваторами, что способствует прогрессированию опухоли.

Hara T. et al. (2003) в эксперименте in vitro доказали, что бикалютамид приводит к мутациям андрогенных рецепторов и, в дальнейшем, начинает воздействовать на них как агонист. Однако флутамид, нестероидный антиандроген, имеющий другое химическое строение, продолжает оставаться антагонистом измененных рецепторов, тормозя размножение клеток мутантной линии [3].

По данным Joyce R. et al. (1998), длительное использование флутамида также изменяет патофизиологические механизмы развития рака предстательной железы. Флутамид может способствовать селекции андрогенных рецепторов, которые стимулируются им, но ингибируются бикалютамидом. В гормоно-рефрактерных клеточных линиях аденокарциномы in vitro были выделены мутантные андрогенные рецепторы данного фенотипа. В них выявлены единичные замены аминокислот в кодонах 715, 874 и 877 [4].

До недавнего времени эффективных режимов лечения, влияющих на выживаемость и время до прогрессирования у данной категории больных, не было. С паллиативной целью предлагалось проводить гормонотерапию второй и третьей линии, включающую хирургическую или медикаментозную кастрацию, отмену антиандрогенов, назначение альтернативных антиандрогенов, кортикостероидов, кетоконазола и эстрогенов. Средняя продолжительность жизни пациентов после перехода заболевания в гормонально-рефрактерную фазу составляла 15- 20 месяцев [5].

В 2005 г. после завершения двух рандомизированных исследований III фазы (SWOG 9916 и TAX 327) был выработан новый стандарт химиотерапии, основанной на доцетакселе, позволяющий достоверно увеличить медиану продолжительности жизни пациентов, страдающих гормоно-рефрактерным раком, на 2-2,5 месяца. Несмотря на высокую эффективность данного лечения, оно ассоциировано с рядом серьезных осложнений, таких как фебрильная нейтропения и сепсис [7,11].

Хотя у большинства мужчин, страдающих гормонально-рефрактерным раком простаты, на определенном этапе появляются симптомы метастазов, в значительном проценте случаев первым признаком прогрессирования является бессимптомная элевация ПСА, выявляемая во время рутинного контрольного обследования. Переход заболевания в резистентную к андрогенной аблации фазу требует своевременной смены схемы лечения. Резистентность к андрогенной блокаде, развившаяся в процессе прогрессирования заболевания, диктует необходимость начала цитотоксического лечения.

Однако наличие объективных ответов на эндокринную терапию второй и даже третьей линии позволяет предположить, что прогрессирование рака предстательной железы после первой линии гормонотерапии еще не исключает сохранения андрогенной чувствительности опухоли и оставляет резервы для проведения дальнейших эндокринных манипуляций. Другим доказательством возможности использования гормонотерапии при так называемом гормонально-резистентном раке простаты является динамика ПСА у данной категории больных. Этот гликопротеин вырабатывается только при связывании андрогенов с рецепторами. Повышение его концентрации при переходе заболевания в гормоно-рефрактерную фазу является косвенным признаком продолжающейся экспрессии рецепторов опухолевых клеток, которые могут служить мишенью для дальнейшего эндокринного лечения [12].

Основываясь на положениях, приведенных выше, Sher H.I. et al. (1995) предложили разделить гормоно-рефрактерный рак предстательной железы на независимый от андрогенной стимуляции, но чувствительный к гормональному лечению и истинный гормонально-независимый типы [9]. Теоретически, выделение признаков, позволяющих определить чувствительность прогрессирующей на фоне андрогенной блокады опухоли к гормональному лечению, позволило бы точно сформулировать показания к эндокринной терапии второй линии и значительно улучшить результаты ее применения.

При оценке результатов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты обычно основываются на комплексе показателей. Наиболее объективным методом является оценка размеров измеряемых опухолевых очагов. Однако 80-90% пациентов данной группы таковых не имеет. Достаточно распространенным критерием оценки эффекта считается процент снижения уровня ПСА. Обычно показателем эффективности считают уменьшение концентрации маркера на 50% и более, реже используют границу, составляющую 75-80%. Помимо этого, как и при других формах заболевания, при оценке результатов принимают во внимание время до прогрессирования и выживаемость. Учитывая паллиативный характер всех видов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты, также регистрируются изменения качества жизни.

Прежде всего, к гормональным манипуляциям второй и третьей линии относится отмена антиандрогенов, что в ряде случаев позволяет добиться объективного ответа. Синдром отмены - снижение концентрации ПСА у больных с прогрессированием на фоне гормонотерапии после прекращения приема антиандрогенов - впервые был описан у пациентов, применявших флутамид [8]. В дальнейшем данный феномен зарегистрирован после отмены бикалютамида. Механизм этого явления окончательно не изучен. В случае синдрома отмены флутамида предполагается, что в процессе длительного приема данного антиандрогена происходит селекция мутантных андрогенных рецепторов, на которые флутамид воздействует как агонист. Отмена препарата вызывает отсутствие стимуляции измененных рецепторов и, как следствие, тормозит прогрессирование опухолевого процесса. Рецепторов дикого или мутантного типа, для которых агонистом являлся бы бикалютамид, пока не выделено. Частота объективных ответов на отмену антиандрогенов составляет 13-30% при медиане продолжительности эффекта 3,5 (1-12) месяца.

В качестве гормонотерапии второй линии у пациентов, не подвергавшихся полной андрогенной супрессии, возможно использование отсроченной максимальной андрогенной блокады. Данный подход основан на предположении, что прогрессирование заболевания является отражением способности отдельных клеточных клонов к росту и размножению в присутствии минимальных концентраций андрогенов, и регрессия опухоли может быть достигнута путем прицельного воздействия на источники мужских половых гормонов, не блокированные ранее. С этой целью применяются альтернативные антиандрогены, эстрогены, кетоконазол и аминоглютетемид.

В качестве антиандрогенов второй линии эффективность продемонстрировали нестероидные препараты бикалютамид, флутамид и нилютамид, блокирующие связывание андрогенов с их рецепторами. Наиболее исследованным антиандрогеном второй линии является бикалютамид.

В исследование ГУ РОНЦ РАМН (2005) вошло 36 больных гормоно-рефрактерным раком предстательной железы, которым в качестве гормональной терапии 2 линии назначали бикалютамид в дозе 150 мг/сут. Снижение уровня ПСА на 50% и более зарегистрировано в 6 (16,7%), случаях. Медиана продолжительности регрессии ПСА составила 4,2 месяца. Снижение интенсивности болевого синдрома отмечено в 9 (25%), улучшение соматического статуса - в 7 (19,5%) наблюдениях. Медиана продолжительности жизни составила 11,1 месяца. Лечение переносилось больными удовлетворительно. Наиболее распространенными побочными эффектами были приливы (25%) и нагрубание молочных желез (19,5%). Степень интенсивности проявления выявленных побочных эффектов не требовала снижения дозы препарата или его отмены.

Согласно данным литературы, частота снижения уровня ПСА>50% при использовании бикалютамида в качестве второй линии гормонотерапии колеблется от 15% до 44,4% при медиане продолжительности эффекта 4 месяца. Частота достижения паллиативного эффекта после назначения высоких доз бикалютамида в качестве гормонотерапии второй линии колеблется от 25% до 37%. Улучшение общего самочувствия отмечено у 19,5%-100% больных [2,4].

На эффективность лечения бикалютамидом оказывает влияние предшествующее гормональное лечение. Использование флутамида, предшествующее назначению бикалютамида, является фактором благоприятного прогноза эффективности терапии второй линии. Так, в исследовании Sher (1997), только у 15% больных, получавших бикалютамид в связи с прогрессированием после хирургической или медикаментозной кастрации, зарегистрировано снижение ПСА на 50% и более. Напротив, среди пациентов, получавших флутамид в составе первой линии гормонотерапии, снижение концентрации ПСА на 50% и более отмечено в 38% наблюдений [9]. Аналогичные результаты получены Fenton M.A. (1996), в работе которого у 3 из 10 больных с прогрессированием заболевания на фоне МАБ с включением флутамида назначение бикалютамида в дозе 150 мг привело к снижению ПСА более чем на 75% и значительному улучшению соматического статуса. Напротив, существенное уменьшение концентрации ПСА отмечено только у 1 из 10 пациентов с прогрессированием после кастрации [2].

Необходимо отметить, что в исследовании Sher H.I. клинический эффект отмены флутамида, предшествующий назначению бикалютамида, также коррелировал с частотой объективных ответов на высокодозную терапию бикалютамидом. Так, у больных с синдромом отмены после прекращения приема флутамида в 41% случаев отмечено снижение ПСА, в среднем, на 4 месяца, а в группе пациентов, у которых отмена флутамида была неэффективна, - 35%, в среднем на 3 месяца [8]. Это не нашло подтверждения в работах других авторов [2]. Вероятно, отсутствие объективного ответа на отмену флутамида не является фактором плохого прогноза эффективности бикалютамида как второй линии гормонотерапии.

Чувствительность аденокарциномы простаты к бикалютамиду после применения флутамида представляет собой значительный интерес. В молекулярных исследованиях было продемонстрировано существенное различие механизмов активации и аффинитета этих препаратов к андрогенным рецепторам. В настоящее время не до конца ясно, является ли резистентность к данным антиандрогенам истинно перекрестной. Также неизвестно, посредством каких именно рецепторов - нормальных (амплифицированных или неамплифицированных) или мутантных - реализуется эффект флутамида. Влияние предшествующего лечения флутамидом на эффективность бикалютамида доказывает, что флутамид может приводить к селекции устойчивых к воздействию антиандрогенов клеток или развитию их резистентности. Механизм сохранения чувствительности опухоли к бикалютамиду после отмены флутамида требует изучения. Однако независимо от реального патофизиологического механизма, полученные клинические данные свидетельствуют о том, что гетерогенность групп больных с гормоно-рефрактерным раком простаты может быть уменьшена за счет стандартизации первой линии лечения.

В одном исследовании флутамид в качестве второй линии гормонотерапии приводил к снижению ПСА>50% у 54% пациентов при медиане длительности эффекта 4 месяца. Аналогично, нилютамид в небольшой серии наблюдений позволил добиться объективного ПСА-ответа у 50% больных, в среднем, на 11 месяцев (таблица 1).

Таблица 1.

Результаты примененеия антиандрогенов второй линии при гормоно-рефрактерном раке предстательной железы.

Антиандрогенное действие кетоконазола реализуется за счет блокады энзимов цитохрома Р450, нарушающей стероидогенез как в яичках, так и в надпочечниках. Кетоконазол в качестве второй линии гормонотерапии позволяет добиться снижения уровня ПСА на 505 и более в 50-70% наблюдений при медиане длительности эффекта 3,5 месяца [10]. Стартовая суточная доза препарата составляет 200 мг; при отсутствии эффекта доза может быть повышена до 400 мг в сутки. При высокодозной терапии кетоконазолом необходимо проведение заместительной терапии гидрокортизоном в суточной дозе 30 мг. Следует учитывать, что абсорбция кетоконазола происходит в кислой среде, поэтому при гипацидных состояниях рекомендуется дополнительное назначение пероральных форм витамина С или кислое питье. Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, элевация печеночных ферментов, повышение уровня креатинина, сухость кожи.

Аминоглютетемид блокирует синтез андрогенов в организме за счет нарушения конверсии холестерола в прегненолон. Общая частота объективных ответов на данный препарат при гормоно-рефрактерном раке простаты составляет 9%, стабилизация достигается в 23% случаев [10].

Эффективность мегестрол-ацетата при гормоно-рефрактерном раке простаты обусловлена нарушением высвобождения лютеинизирующего гормона, блокадой андрогенных рецепторов, а также ингибированием 5-альфа-редуктазы. При использовании высоких доз препарата нельзя исключить и прямое цитотоксичское действие. Частота объективных ответов на мегестрол-ацетат во второй линии гормонотерапии достигает 40% в исследованиях, включавших пациентов, лечившихся до эры максимальной андрогенной блокады [10].

Эстрогены угнетают выделение гонадотропинов, а также могут оказывать непосредственное цитотоксическое действие на клетки аденокарциномы простаты. Несмотря на относительно высокую частоту объективных ПСА-ответов на препараты данной группы при гормоно-рефрактерных опухолях, достигающей 45%, их применение ограничено в связи с высокой частотой кардиоваскулярной токсичности. Наиболее часто применяется диэтилстильбэстрол в суточной дозе 1 мг [10].

В нескольких сериях наблюдений зарегистрировано снижение уровня ПСА у 15-20% больных гормоно-рефрактерными опухолями простаты, получавших кортикостероиды. Однако оптимальные препараты данной группы и их дозы, которые можно было бы рекомендовать к использованию, не определены [10].

Таким образом, гормональные манипуляции второй и третьей линий при переходе рака предстательной железы в гормоноально-резистентную фазу в ряде случаев позволяют добиться объективного ответа. Отмена антиандрогенов на срок 4-6 недель показана всем больным данной группы до назначения прочих лечебных режимов. У определенного процента пациентов проведение дальнейшей гормонотерапии после отмены терапии антиандрогенами также является эффективным. Понимание молекулярных механизмов действия гормональных манипуляций второй-третьей линии в перспективе может привести к разработке эффективных таргетных агентов.

Читайте также: