Какие химиопрепараты для лечения больных лимфогранулематозом


Лимфогранулематоз – это тяжелое онкологическое заболевание, характеризующееся патологическим разрастанием лимфоидной ткани и появлением в ней специфических клеток Березовского-Штернберга (структурных элементов гранулем). Это статье расскажет о лимфогранулематозе, симптомах, лечении, причинах возникновения этой патологии.

Лимфогранулематоз, или болезнь Ходжкина, с одинаковой частотой поражает людей всех возрастных групп. В структуре заболеваемости среди молодых людей (15 — 30 лет) на долю мужского и женского населения относится по 50% подтвержденных случаев заболевания. Второй пик заболеваемости отмечается среди лиц старшего возраста (старше 45 лет), среди которых около 70% больных составляют мужчины.

Согласно прогнозам исследователей Американского Онкологического Сообщества, в 2014 году в мире будет диагностировано 9190 новых случаев лимфогранулематоза (4120 у женщин и 5070 – у мужчин). В текущем году от данного заболевания погибнут 1180 людей (510 женщин и 670 мужчин).

Причины возникновения

Этиологические факторы заболевания достоверно не определены, но имеются данные о повышенной заболеваемости среди жителей определенных регионов, что позволяет сделать выводы о влиянии вирусов и факторов внешней среды на частоту заболеваемости.

Среди предрасполагающих факторов выделяют:

  • Наследственную предрасположенность (наличие родственников с заболеванием лимфоидной ткани);
  • Врожденный и приобретенный иммунодефицит;
  • Наличие аутоиммунных заболеваний (см. красная волчанка: симптомы, лечение,ревматоидный артрит: симптомы и лечение).

Отмечается тесная связь инфекционного мононуклеоза, вызываемого вирусом Эпштейна-Барра, с развитием лимфогранулематоза. Тем не менее, это заболевание возникает далеко не у каждого носителя вируса.

Согласно исследованиям, изолированное действие этого фактора определяет вероятность возникновения лимфогранулематоза всего лишь в 0,1%. При этом вирус Эпштейна-Барра выявляется у 90% населения Земли. В группе повышенного риска находятся также люди с различными иммунодефицитными состояниями.

Классификация

Исследование очагов патологического роста при гранулематозе позволило выявить 4 гистологических типа заболевания:

  1. Гранулематоз с преобладанием лимфоидной ткани (5-10%) проявляется в виде ограниченного или распространенного неконтролируемого роста лимфоцитов (в некоторых случаях вместе с гистиоцитами). Этот тип определяет наиболее благоприятное течение и развивается без склерозирования и некроза опухолевого очага;
  2. Нодулярный склероз является наиболее распространенной формой заболевания (30-60%) и проявляется разрастанием соединительной ткани в виде узлов. Фазе фиброза предшествует разрастание незрелых и сформированных лимфоидных клеток, при этом течение заболевание отличается постепенным медленным прогрессированием;
  3. Смешанноклеточный тип гранулематоза (20-40%) отличается неблагоприятным течением и проявляется множественными очагами фиброза, часто подвергающихся некротизированию. Патологический рост лимфоидной ткани проявляется полиморфной пролиферацией клеток, включая лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы и специфические клетки Березовского-Штернберга. За счет массовой гибели клеток в очагах фиброза этот тип имеет очень неблагоприятный прогноз;
  4. При резком сокращении количества лимфоцитов или их полном исчезновении тип лимфогранулематоза характеризуется, как лимфоидное истощение (менее 5% случаев). Этот тип имеет два подтипа: диффузный склероз, при котором в структуре патологических очагов фиброза могут встречаться участки скопления клеток Ходжкина или Березовского-Штернберга и ретикулярный тип, характеризующийся патологическими гигантскими одно- и многоядерными клетками. Любой из двух подтипов предполагает тяжелое течение заболевания и имеет крайне неблагоприятный прогноз.

Клиническая картина заболевания

Первыми симптомами, которые замечает пациент, являются увеличенные лимфоузлы. Начало заболевания характеризуется возникновением увеличенных плотных образований под кожей. Они безболезненны на ощупь и могут изредка уменьшаться в размерах, но впоследствии снова увеличиваться. Значительное увеличение и болезненность в области лимфоузлов отмечается после употребление алкоголя. В некоторых случаях возможно увеличение нескольких групп регионарных лимфоузлов:

  • Шейные и надключичные – 60-80% случаев;
  • Лимфоузлы средостения – 50%.

Наряду с локальными симптомами пациента серьезно беспокоят общие проявления (симптомы группы B):

  • Лихорадка, сохраняющаяся более одной недели;
  • Обильное потоотделение в ночное время (см. причины повышенной потливости у женщин и мужчин);
  • Бесконтрольная потеря веса (более 10% массы тела в течение 6 месяцев)

Среди других симптомов, характерных для лимфогранулематоза, выделяют:

  • Слабость, упадок сил, ухудшение аппетита
  • Кожный зуд
  • Кашель, боль в груди, затрудненное дыхание
  • Боль в животе, расстройство пищеварения
  • Асцит
  • Боли в костях

В ряде случаев единственным симптомом лимфогранулематоза в течение длительного времени является только постоянное чувство усталости.

Проблемы с дыханием возникают при увеличении внутригрудных лимфатических узлов. По мере роста узлов они постепенно сдавливают трахею и вызывают постоянный кашель и другие нарушения дыхания. Данные симптомы усиливаются в лежачем положении. В ряде случаев пациенты отмечают болезненность за грудиной.

Клинические проявления гранулематоза нарастают постепенно и проходят в 4 стадии (в зависимости от распространенности процесса и выраженности симптомов).

  1. Первая стадия характеризуется ограниченным разрастанием лимфоидной ткани (в пределах регионарного узла, тимуса или селезенки). Клинические проявления на данной стадии очень редки и могут характеризоваться увеличением лимфоузлов без возникновения болезненных ощущений или дискомфорта;
  2. Критерием перехода болезни во вторую стадию является вовлечение двух и более лимфатических узлов или нелимфоидного органа. В данном случае клинические проявления имеют общий характер в виде постепенно нарастающей слабости, упадка сил, снижения аппетита и похудения;
  3. На третьей стадии лимфогранулематоза патологические изменения затрагивают отдаленные лимфатические узлы и сопровождаются сдавлением окружающих тканей с появлением болезненных ощущений. Для данной стадии характерно увеличение размеров железистых органов (селезенки, желез внутренней секреции). Третья стадия заболевания характеризуется выраженными клиническими проявлениями в виде стойкой длительной лихорадки, боли в животе. Снижение иммунитета и распространение воспалительных изменений на органы ЖКТ приводят к нарушению пищеварения, истощению организма;
  4. Четвертая стадия – терминальная. В этот период изменения приобретают диффузный характер. Патологические очаги к этому времени развиваются в печени, вызывая асцит и кожный зуд, костном мозге (боль в костях), легких (затрудненное дыхание, боль за грудиной) и спинномозговой жидкости (боль в пояснице, конечностях, онемение, чрезмерно высокая температура).

Диагностика — анализы, биопсия, томография

Диагностика заболевания основана на проведении общеклинических анализов и биохимических исследований для оценки функций печени и селезенки, а также инструментальных методов диагностики, включая рентгенографию органов грудной клетки, компьютерную и магнитно-резонансную томографию.

Какие изменения могут быть при лимфогранулематозе в анализе крови? Только при выраженных симптомах и проявле­ниях заболевания наблюдается:

  • Тромбоцитопения
  • Анемия
  • Увеличена СОЭ и выявляется панцитопения на поздних стадиях. Также наблюдается моноцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, эозинофилия.
  • Иногда в лейкоконцентрате обнаруживаются клетки Березовского-Штернберга
  • Иммунологический анализ — наруше­ние иммунных реакций замедленного типа, угнетение выработки В-лимфоцитов на поздних ста­диях.

Что касается анализа мочи, то он обычно в норме, в случае поражения почек могут обнаруживаться эритроциты и белок.

В биохимическом анализе крови:

  • При поражении печени — увеличивается билирубин, уровень ферментов
  • Могут повышаться серомукоиды, гаптоглобин, глобулины

Рентгенологическое исследование позволяет определить наличие увеличенных шейных и внутригрудных лимфоузлов. Учитывая то, что при лимфогранулематозе эти узлы поражаются в первую очередь, рентген может быть информативным для ранней диагностики заболевания.

Более точную картину позволяет получить томографическое исследование. Компьютерная томография – доступный и достоверный инструмент для точной диагностики наличия патологии и установления стадии процесса. КТ позволяет обнаружить лимфомы в любом отделе или органе (грудном отделе, органах брюшной полости и полости малого таза, головном мозге).

МРТ имеет схожие с КТ результаты , но позволяет более точно определить размер и локализацию опухоли. Благодаря отсутствию вредного воздействия, данное исследование может быть полезно при определении эффективности проводимого лечения в динамике.

Методом окончательной диагностики является биопсия ткани из лимфоузла для гистологического исследования. Кроме того, для установления стадии лимфогранулематоза и степени тяжести заболевания может понадобиться биопсия костного мозга.

Анализ пунктата костного мозга — без изменений на ранней стадии заболевания. При генерализованной форме — задержка созревания клеток эритроидного ряда, лимфогранулематозные очаги, малое количество клеток Березовского-Штернбергана, склонность к склерозиро­ванию.

Биопсия лимфатических узлов — выявление специфических клеток, полиморфно-клеточной гранулемы.

Как сегодня лечат лимфогранулематоз?

Лечебные мероприятия при лимфогранулематозе планируются в зависимости от стадии заболевания.

При выявлении болезни на ранних стадиях (1 или 2) могут применяться следующие принципы лечения:

  • Для взрослых рекомендуется проведение лучевой терапии. Ее применение позволяет добиться стойкой ремиссии, хотя наряду с тем наблюдается ряд серьезных осложнений;
  • Детям на ранней стадии проводится комбинированное лечение, предполагающее применение химиотерапии и низких доз лучевой терапии. Принцип низкодозированной лучевой терапии был разработан специально с целью предотвращения бесплодия, лейкемии и токсического действия, оказываемого лечебными препаратами и манипуляциями на дыхательную и сердечно-сосудистую системы.

Стандартным лечением всех пациентов с третьей стадией лимфогранулематоза является лучевая и химиотерапия. На четвертой стадии заболевания специалисты рекомендуют применять химиолечение. Новейшие разработки в области химиотерапии обеспечивают положительный прогноз лимфогранулематоза и пятилетнюю выживаемость около 90% пациентов.

Рецидивы после лечения возникают у 20-35% пациентов. При развитии рецидива проводится повторная лучевая и химиотерапия с последующей пересадкой клеток костного мозга. Обычно такое лечение приводит к достижению стойкой ремиссии, хотя повторные рецидивы все же возможны.

Лучевая терапия позволяет добиться остановки роста и уменьшения размеров опухоли. Этот метод применяется преимущественно для лечения взрослых пациентов, так как имеет множество тяжелых побочных эффектов.

Согласно новейшим рекомендациям, проведение расширенной лучевой терапии, предполагающей воздействие на здоровые ткани, окружающие патологический лимфоузел, не имеет достоверного преимущества перед ограниченным воздействием и имеет необоснованный риск развития тяжелых побочных эффектов. В связи с этим ведущие современные специалисты придерживаются принципа точечного воздействия на выявленный патологический очаг после проведения химиотерапии.

Применение химиотерапии означает прием специальных лекарственных средств, вызывающих гибель раковых клеток. Эти препараты называются цитотоксичными и обладают системным действием, так как воздействуют на весь организм, а не только на опухоль.

Объем химиотерапии планируется, исходя из стадии заболевания, и включает от 4 до 8 курсов. Один курс составляет 28 дней.

Стандартная схема химиотерапии при лимфогранулематозе включает схему ABVD или Stanford V. ABVD – это аббревиатура по названиям используемых препаратов: Адриамицин, Блеомицин, Винбластин и Дакарбазин.

При назначении схемы Stanford V предполагается использование комбинации из 7 препаратов: Адриамицин, Мехлорэтамин, Винкристин, Винбластин, Блеомицин, Этопозид, Преднизолон. Данный принцип лечения лимфогранулематоза применяется для пациентов с высоким риском злокачественного течения заболевания. Это максимально эффективный метод на поздних стадиях с подтвержденным положительным эффектом в 95% случаях. Наряду с тем, данный метод опасен высокой вероятностью развития вторичных раковых заболеваний. Таким больным назначается длительное профилактическое наблюдение для выявления отдаленных последствий химиотерапии.

Трансплантация

Пациентам с рецидивом или прогрессирующим лимфогранулематозом может быть назначена повторная химиотерапия с последующей пересадкой костного мозга. Это означает, что клетки костного мозга пациента будут заменены на здоровые. Так обеспечивается нормализация работы костного мозга после токсического воздействия лечебных препаратов. Костный мозг пациента может быть заменен его же собственными или донорскими клетками. Второй вариант связан с повышенным риском отторжения трансплантата и используется только при неудаче пересадки собственного материала.

Прогноз

Лимфогранулематоз – это одна из форм рака, хорошо поддающихся лечению, особенно на ранних стадиях. В отличие от других раковых заболеваний, даже на поздних стадиях процент выживаемости пациентов остается достаточно высоким.

Пятилетняя выживаемость у пациентов в среднем составляет 60-80%, при первой и второй стадии составляет 90-95%, при 3 стадии около 70%. Согласно исследованиям, для пациентов, проживших более 15 лет после проведенного лечения по поводу лимфогранулематоза, вероятность умереть от осложнений основного заболевания намного меньше, чем от какого-либо иного воздействия. При химиотерапии на 3 и 4 стадиях ремиссия достигается в 70 процентов случаев.

Прогноз является неблагоприятным, когда:

  • В течение 1 года после проведенного лечения возникает рецидив;
  • От проводимого лечения не отмечается улучшения, и заболевание прогрессирует.

На прогноз влияют следующие факторы:

  • Пол — мужчины имеют выше риск тяжелого прогноза;
  • Пожилой возраст — чем старше пациент, тем хуже прогноз (45 лет и старше);
  • 4 стадия заболевания;
  • Низкий уровень альбумина и гемоглобина в крови;
  • Высокое содержание лейкоцитов (более 15 х 10 9 /л);
  • Низкий уровень лимфоцитов (менее 600).

Чем больше фактов из приведенного списка отмечается у конкретного пациента, тем больше вероятность того, что ему потребуется более серьезная лечебная поддержка.


Табл.2. Варианты полихимиотерапии (по данным зарубежных авторов)

Эмбихин и винкристин вводятся в 1-й и на 8-й день лечения по 6 и 1,4 мг/кг соответственно, натулан — по 100 мг/кг, преднизолон — по 40 мг внутрь в течение 14 дней с последующим постепенным снижением суточной дозы до 5 мг в день. Если вместо эмбихина назначается циклофосфан, его вводят в те же дни по 15 мг/кг.

Полихимиотерапия быстро купирует симптомы интоксикации: снижается температура, прекращаются ночные поты, зуд кожи, уменьшаются лимфатические узлы, исчезает жидкость из плевральных полостей.

Авторы, занимающиеся полихимиотерапией лимфогранулематоза, отмечают, что лучший эффект наблюдается у не леченных ранее больных или получавших только лучевую терапию. Каких-либо существенных преимуществ того или иного из указанных комплексов химиопрепаратов не отмечено.

Так, при использовании МОПП полные ремиссии наблюдались у 80—90% больных со средней продолжительностью 28 мес после 5—6 полных курсов полихимиотерапии, в то время как при монохимиотерапии — не более чем у 65% (Amiel е. a., Bernard е. a., De Vita е. a., Mussholf). Такие результаты полихимиотерапии заставили многих исследователей пересмотреть подход к лечению генерализованного лимфогранулематоза в надежде на его излечение.

Наряду с указанными схемами полихимиотерапии в последние годы у некоторых больных лимфогранулематозом пытаются применить и так называемую программу ВАМП— винкристин+амептерин (метотрексат) +6-меркаптопурин+преднизолон, предложенную американскими авторами. Обычно предусматривается 6 циклов такого лечения с интервалом в 2 нед между ними. Если первые два цикла не дают эффекта, то продолжение химиотерапии по этой программе бесполезно и следует переходить на другие лекарственные агенты.

Видоизмененная программа ВАМП—ЦАМП включает те же компоненты, только вместо винбластина используется циклофосфан.

При полихимиотерапии возможны токсические проявления, обусловленные каждым из входящих в тот или иной комплекс препаратов, — парестезии, тошнота, рвота, стоматит, временное угнетение кроветворения и т. д. Однако все эти реакции на введение препаратов, по мнению большинства авторов, не были столь выраженными, чтобы вызвать необходимость отмены какого-либо из них.

С целью повышения эффективности результатов лечения лимфогранулематоза в настоящее время все чаще используется так называемая комплексная терапия его, т.е. применение лучевого и лекарственного агентов в различных вариантах и последовательности их.

В настоящее время установлены следующие основные положения, обосновывающие целесообразность применения комплексной терапии: достижение синергического противоопухолевого эффекта в результате одновременного применения химио- и лучевой терапии; потенцирующее лучевой эффект действие лекарственных агентов; синхронизация клеточного цикла с таким расчетом, чтобы основная масса клеток оказалась в наиболее чувствительной фазе клеточного деления. При этом удается значительно увеличить число погибших опухолевых клеток. Однако, несмотря на доказанную в эксперименте возможность синхронизации деления клеток злокачественных новоообразований, еще не представляется возможным экстраполировать полностью эти данные в клинику, в том числе и при лимфогранулематозе (Stusman и др.).

Анализ результатов лучевого и комплексного лечения больных лимфогранулематозом в I и II стадиях, по мнению ряда авторов, не позволил выявить существенного преимущества при дополнительном введении химиопрепаратов (Johnson, Brace, 1966; Miller, 1966; Teillet e. a./ 1971). В то же время Tubiana и Mahte (1970) отмечают, что среди больных с начальными стадиями болезни, получавших комплексное лечение, несколько реже возникали рецидивы в необлученных зонах, чем у больных, которые подвергались только лучевой терапии. Худшие результаты комплексного лечения оказались у больных со смешанноклеточным вариантом лимфогранулематоза, а также лимфоцитарным истощением.

Большое распространение в последние годы получила комплексная химиотерапия при генерализованных стадиях лимфогранулематоза и особенно при ШБ клинической стадии (Frey е. a., Johnson, Maurice и др.), при которой облучение по радикальной программе представляется в большей части случаев бесперспективным, так как быстрое прогрессирование процесса и появление новых патологических очагов препятствуют дальнейшему проведению лучевой терапии. Принимая во внимание известную эффективность лучевой терапии в ранних стадиях лимфогранулематоза, многие исследователи предприняли попытки объединить возможности моно- или полихимиотерапии в лечении и генерализованного лимфогранулематоза.

В настоящее время известно несколько схем комплексной терапии лимфогранулематоза: 1) профилактическое облучение в сочетании с применением химиопрепаратов одновременно или в перерывах между курсами облучения. Из лекарственных средств при этом предпочтение отдается винбластину, который нередко используется и для поддерживающей терапии на протяжении 2—24 мес; 2) на первом этапе лечения предусматривается химиотерапия с целью снятия общих симптомов заболевания, уменьшения опухолевых пролифератов, и второй этап — лучевое лечение, которое в этих случаях может быть минимальным (облучение только выявленных патологических очагов) или максимальным (лучевое воздействие на основные лимфатические сплетения, расположенные выше и ниже диафрагмы) (Г. Д. Байсоголов, 3. И. Хмелев- ская, 1973; Г. Д. Байсоголов и соавт., 1973; Tubiana е. а., 1966; Amiel е. а., 1972).

3. И. Хмелевская и Г. Д. Байсоголов сообщают, что полные ремиссии продолжительностью от 6 мес до 272 лет получены у 72% больных генерализованными формами лимфогранулематоза при комплексном лечении (химиотерапии и облучении).

Весьма обнадеживающие результаты комплексной терапии у больных лимфогранулематозом в III и IV клинической стадиях получил также Kaplan (1962). Лечение заключалось в облучении основных лимфатических сплетений по радикальной программе и последующих 6 курсах МОПП-терапии. У всех больных была получена полная ремиссия; в дальнейшем лишь у 1 больной наблюдалось обострение болезни.

Moxley и соавт., применяя МОПП-терапию и профилактическое облучение, достигли у 82% больных полной ремиссии, продолжавшейся у 75% 30—35 мес.

Комплексная терапия также находит применение в определенных случаях осложненного течения лимфогранулематоза.

Этот метод лечения может быть использован также с целью уменьшения очаговых доз при лучевой терапии, а следовательно, и лучевой нагрузки на такие органы, как почки и легкие, в случаях вовлечения их в патологический процесс, особенно при рецидивах заболевания (Е. М. Филькова и соавт., 1964; А. Е. Вермель, 1973; Hall е. а., 1967; Prosnitz е. а., 1973). Переносимость комплексной терапии обычно удовлетворительна. Побочное действие всех применяемых средств известно, а реакции, вызванные ими, могут быть довольно легко купированы. Наиболее частыми реакциями при комплексной терапии являются преходящие изменения со стороны периферической крови — лейко- и тромбоцитопения.

Таким образом, исследования последних лет показали несомненные перспективы комплексного лечения лимфогранулематоза, особенно в распространенных стадиях заболевания.

Это направление заслуживает самого пристального внимания и дальнейшего изучения. Накопление коллективного опыта, изыскание новых, наименее токсичных лекарственных препаратов различного спектра действия и применение их в комплексе с лучевой терапией позволят выработать наиболее рациональные схемы лечения различных форм и стадий такого сложного и тяжелого страдания, каким является лимфогранулематоз.

Современные методы лечения лимфогранулематоза базируются на концепции о курабельности заболевания.

Для лечения используются:
1) лучевая терапия;
2) химиотерапия;
3) комбинированное лечение (химиотерапия с последующей лучевой терапией);
4) трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Лучевая терапия лимфогранулематоза может использоваться в качестве:
а) единственного метода лечения (радикальная лучевая терапия);
б) компонента комбинированного лечения;
в) паллиативного средства.

Методика радикальной лучевой терапии была разработана в 60-е годы XX в. Основной принцип метода — облучение очагов первичного поражения и зон вероятного метастазирования в дозе, достаточной для уничтожения опухолевых клеток. Суммарная доза при этом составляет 40-45 Гр на очаг и 30-35 Гр на зоны профилактического облучения. Для уменьшения токсического действия используется фракционированное облучение небольшими разовыми дозами 5 дней в неделю в течение 4-5 недель.

Основные варианты радикальной лучевой терапии:
а) многопольное (последовательное) облучение;
б) крупнопольное (мантиевидное) облучение, при котором лучевая терапия проводится одновременно на все зоны (при поражении выше диафрагмы — шейные, надключичные и подмышечные лимфатические узлы с обеих сторон, а также медиастинальные лимфоузлы).

Частными вариантами мантиевидного облучения являются инвертированное Y-облучение (лучевая терапия на селезенку, парааортальные и паховые лимфатические узлы) и общее облучение лимфоидной ткани (лучевая терапия на все группы лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы и селезенку).

Радикальная лучевая терапия резко улучшила прогноз заболевания. В 40-50-е годы XX века ремиссии были практически недостижимы, а более 5 лет жили только 5% пациентов. Радикальная лучевая терапия обеспечивает 5-летнюю безрецидивную выживаемость 90% больных с I стадией, 80% — со II стадией заболевания и существенно улучшает результаты лечения в далеко зашедших стадиях заболевания.


Вскоре после внедрения в практику радикальной лучевой терапии было установлено, что:
1) наилучший эффект достигается при I—II стадиях лимфогранулематоза; в далеко зашедших стадиях результаты значительно хуже, а частота побочных эффектов — выше;
2) наличие В-симптомов резко ухудшает результаты лечения. В связи с этим лучевая терапия стала единственным методом лечения больных лимфогранулематоз IA и IIА стадий, а при IB, IIB и IIIА стадиях использовалась вместе с химиотерапией (комбинированное лечение).

Позднее выяснилось, что результаты лучевой терапии при IA и IIА стадиях лимфогранулематоза ухудшаются при:
1) экстранодальных поражениях;
2) массивном поражении лимфатических узлов;
3) массивном поражении селезенки;
4) поражении не менее 3 зон лимфатических узлов;
5) увеличении СОЭ не менее 50 мм/ч. При наличии любого из этих факторов лучевую терапию стали дополнять химиотерапией.

У больных лимфогранулематоз III и IVA стадии в настоящее время чаще используется химиотерапия. Комбинированное химиолучевое лечение при этих стадиях используется все реже. При лимфогранулематозе IVB стадии лучевая терапия применяется в качестве паллиативного средства.

Наиболее частыми побочными эффектами лучевой терапии являются острые пневмониты, хронические рестриктивные заболевания легких, острые и хронические перикардиты и миокардиты, инфаркты миокарда (после лучевой терапии на область средостения), гипотиреоз и узловой зоб (после облучения шейно-надключичной области). Кроме того, в отдаленные сроки после лучевой терапии в больших дозах и комбинированного химиолучевого лечения достоверно чаще развиваются вторичные злокачественные новообразования: солидные опухоли (рак легкого, желудка, молочной и щитовидной желез), острые миелоидные лейкозы, неходжкинские лимфомы. В связи с этим в последние годы лучевая терапия при лимфогранулематозе используется все реже, причем уменьшаются как суммарные очаговые дозы (до 30 Гр и ниже), так и объем облучения.

Монохимиотерапия при лимфогранулематозе применяется редко и лишь с паллиативной целью (у пожилых пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или в терминальной стадии заболевания, сопровождающейся гипоплазией костного мозга).

Основой лечения подавляющего большинства больных лимфогранулематозом (90-95%) является полихимиотерапия (ПХТ). Первая программа ПХТ (МОРР) была внедрена в практику в 1964 г. и привела к значительному улучшению прогноза у больных с далеко зашедшими стадиями лимфогранулематоза. Схема МОРР и ее модификации (MVPP, COPP, CVPP, ChlVPP) используются и сейчас, но чаще применяется программа ABVD (в большинстве стран это стандарт полихимиотерапии при лимфогранулематозе), а также режимы, состоящие из большого количества препаратов с целью предотвращения перекрестной химиорезистентности — альтернирующая схема МОРР (COPP)/ABVD и гибридная программа МОРР (COPP)/ABV.

Целью полихимиотерапии при любой стадии лимфогранулематоза является достижение полной ремиссии. Для этого проводят в большинстве случаев не менее 6 циклов химиотерапии, в том числе 2 — для консолидации ремиссии. Если ремиссия получена только после 6-го курса, проводят еще два курса лечения по той же программе.

Комбинированное лечение больных с III—IV стадиями лимфогранулематоза в последние годы стало использоваться реже. Лучевая терапия после полихимиотерапии обязательно применяется лишь в двух случаях:
1) при массивном поражении лимфатических узлов (bulky disease) до начала лечения;
2) при сохранении после полихимиотерапии резидуальной опухоли.

Основные побочные эффекты полихимиотерапии:
1) гематологическая токсичность (нейтропения, реже — тромбоцитопения и анемия);
2) диспепсические явления (тошнота и рвота);
3) сенсорная (реже моторная) нейропатия (винкристин);
4) фиброз легких (блеомицин);
5) кардиотоксичность (доксорубицин);
6) стерильность.

Название Препараты Режим введения
МОРР Мустарген (эмбихин) 6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Онковин (винкристин) 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон 40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
MVPP Мустарген (эмбихин) 6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон 40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
СОРР Циклофосфан 650 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Онковин (винкристин) 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон 40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
CVPP Циклофосфан 650 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Онковин (винкристин) 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон 40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
ChlVPP Хлорамбуцил (лейкеран) 6 мг/м2 (не более 10 мг) внутрь в дни 1-14
Винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Преднизолон 40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
ABVD Адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й день
Блеомицин 10 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й день
Винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й день
Дакарбазин 375 мг/м2 внутривенно в 1-й и 14-й день
М(С)ОРР/ABVD Альтернирующий режим Чередуются курсы МОРР или СОРР и ABVD
М(С)ОРР/ABV
(гибридный режим)		 Мустарген (эмбихин)
или циклофосфан		 6 мг/м2 внутривенно в 1-й день
650 мг/м2 внутривенно в 1-й день
Онковин (винкристин) 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) внутривенно в 1-й день
Прокарбазин (натулан) 100 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-7
Преднизолон 40 мг/м2 внутрь ежедневно в дни 1-14
Адриамицин (доксорубицин) 35 мг/м2 внутривенно в 8-й день
Блеомицин 10 мг/м2 внутривенно в 8-й день
Винбластин 6 мг/м2 внутривенно в 8-й день
Примечание. Перерыв между курсами — 14 дней.

Частота и выраженность побочных эффектов увеличиваются по мере кумуляции препаратов. Для оценки конкретных проявлений токсичности и решения вопроса о необходимости уменьшения дозы препараты используются формализованные шкалы токсичности.

После проведения цикловой полихимиотерапии у больных лимфогранулематозом увеличивается частота солидных и гематологических опухолей, однако злокачественные новообразования встречаются существенно реже, чем после лучевой терапии.

Развитие рецидива ухудшает прогноз лимфогранулематоза, но не означает фатального исхода: при рецидиве после лучевой терапии пациент может быть излечен с помощью полихимиотерапии, при рецидиве после полихимиотерапии — с помощью полихимиотерапии второй линии (B-CAV, СЕР, Dexa-BEAM).

В группах риска активно используется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (у подавляющего большинства пациентов — аутологичная). Основными показаниями к трансплантации являются:
1) первый рецидив, особенно при длительности первой полной ремиссии (ПР) менее года;
2) вторая ПР или второй и последующие рецидивы, чувствительные к полихимиотерапии;
3) отсутствие ПР после стандартной полихимиотерапии.

Читайте также: