Иринотекан при лечении рака яичников

Противораковый препарат иринотекан выпускается под торговыми наименованиями Кампто, Камптотекан, Камптера, Иритен и Ирнокам.

Иринотекан был обнаружен в результате инициированного в 1959 году американским Институтом рака поиска по всему миру растений, имеющих противораковое действие. В горах Северного Китая были найдены кустарниковые аралии, в коре которых содержался камптотецин — активное вещество иринотекана. Сегодня препарат уже не полностью растительного происхождения, а частично синтезируется.

Иринотекан связывается с ферментом топоизомераза I, который перед делением клетки раскручивает суперспираль ДНК. Раскручивание идёт необычно, сначала фермент разрезает ДНК на кусочки, выпрямившись, они вновь срастаются. Активное вещество намертво скрепляется с комплексом топоизомераза+ДНК, не давая им разойтись, и клетка гибнет. Лекарство опасно для раковой клетки в фазу подготовки её к делению, если таких в опухоли большинство, то и результат терапии выше.

Показания для применения

Особенно много фермента находится в клетках рака толстой кишки, пищевода и лимфосаркомы. Поэтому иринотекан используется в лечении рака толстой кишки в качестве первичной химиотерапии в комбинации с традиционными фторурацилом и лековорином (фолинат кальция). Препарат может использоваться как единственное средство, если это не первичное лечение, и при прогрессировании заболевания на традиционной схеме.

В разных комбинациях весьма успешно лечение иринотеканом рака желудка без метастазов брюшины и асцитом, но его применение ограничивают тяжёлые осложнения химиотерапии у каждого пятого пациента, поэтому препарат назначается во вторую очередь.

Иринотекан включают в схемы терапии распространённого и рецидивного рака шейки матки и редких вариантов рака яичника, устойчивых к стандартному лечению — светлоклеточного и муцинозного видов рака.

Иринотекан входит в состав предоперационной химиотерапии при очень большом сомнительно операбельном злокачественном новообразовании поджелудочной железы.

В конце 2015 года в США для лечения метастатического рака поджелудочной железы зарегистрирован липосомальный иринотекан, где лекарственная молекула камптотецина заключена в микроскопический пузырёк с особой мембраной, которому легче проникнуть внутрь раковой клетки.

Способ применения

Вводится внутривенно капельно в 250 мл физиологического раствора или 5% глюкозы не быстрее получаса и не дольше полутора часов. Разовая доза зависит от режима лечения, если введения в составе комбинаций проводятся еженедельно, то на рассчитанный по специальной таблице квадратный метр площади тела вводится по 80 мг, к примеру, для пациента 170 см роста и 65кг веса потребуется 80 мг х 1,7 м². При лечении с интервалом 2 недели доза камптотецина 180 мг/м2, через 6 недель — 350 мг/м2.

Если иринотекан используется без других лекарств, как единственное средство, то разрешено вводить 350 мг/м2 каждые 3 недели, но возможны варианты.

Побочные эффекты иринотекана

Осложнения лечения связаны с воздействием на фермент топоизомеразу, концентрация которой в нормальных клетках меньше, чем в раковых. Так после введения через сутки может возникнуть тяжёлая и упорная диарея, без лечения продолжающаяся до 5 суток. Это осложнение лечится по специальной схеме с применение лоперамида, но при 6-кратном стуле может потребоваться госпитализация для восполнения уходящей с поносом жидкости.

Из-за возможности развития осложнения с осторожностью назначается пациентам, которым ранее проводилось облучение брюшной полости и органов или костей таза. Профилактический приём лоперамида не помогает избежать побочного эффекта.

Лекарство подавляет образование ещё одного фермента ацетилхолинэстеразы, поэтому во время введения и в течение суток после него может развиться специфический синдром с резкой болью в животе и поносом, слезотечением, насморком, слюнотечением, обильной потливостью и сердцебиением. Для его предотвращения перед капельницей вводится атропин, который вызывает сухость слизистых.

Препарат влияет на белый росток крови, поэтому после лечения и перед капельницей обязательно выполняется общий анализ крови с тромбоцитами и биохимический анализ крови. Отмечено, что увеличение уровня билирубина способствует развитию нейтропении — значительному и длительному снижению нейтрофильной фракции лейкоцитов.

Предварительная подготовка пациента к введению токсичных лекарств улучшает переносимость курса и минимизирует осложнения. Если вам необходима химиотерапия с иринотеканом, позвоните нам: +7 (495) 023-10-24 . Мы поможем пройти лечение с наименьшими потерями и лучшим качеством жизни.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: химиотерапия, злокачественные опухоли. колоректальный рак, иринотекан, Ирнокам

Результатом этих изысканий стал препарат СРТ-11 или иринотекан, представляющий собой полусинтетический растворимый дериват камптотецина, быстро гидролизующийся in vivo в активный метаболит SN-38. Этому метаболиту отводится главная роль в противоопухолевой активности камптотецина, в частности экспериментальные данные свидетельствуют о 100-1000-кратной активности SN-38 по сравнению с камптотецином (3). Механизм действия иринотекана связан с ингибированием фермента топоизомеразы-I. Топоизомераза-I представляет собой ядерный фермент с молекулярной массой 100 kDa; кодирующий ген находится в 20-ой хромосоме (4). Фермент играет ключевую роль в жизнедеятельности эукариотической клетки, а его активность связана с третичной структурой ДНК. В процессе нормальной жизнедеятельности клетки топоизомераза-I образует временный комплекс с одной из нитей ДНК, обеспечивая ее разрыв и раскручивание, необходимые в период репликации. Затем этот комплекс распадается, а разобщенные нити ДНК воссоединяются. Таким образом, ингибирование фермента топоизомеразы-I блокирует процессы репликации и транскрипции.

Иринотекан на предклинических исследованиях продемонстрировал эффективность на ряде традиционных мышиных асцитных и солидных опухолевых штаммах: лейкозе L-1210, панкреатической аденокарциноме, аденокарциноме молочной железы, саркоме Крокер, гепатоме NH-134, раке легкого Льюиса, раке толстой кишки С-38, причем эффект торможения в ряде случаев превосходил таковой при использовании цисплатина и других алкилирующих агентов. Была обнаружена также необычная активность иринотекана в отношении трансплантированных человеческих опухолей толстой кишки и шейки матки, рака легкого, рабдомиосарком, опухолей мозга, нейробластом. Препарат оказался эффективным в отношении ксенографтных линий клеток, резистентных к винбластину, доксорубицину, мелфалану, а в отношении клеточных линий колоректального рака был эффективнее топотекана, в том числе в двух случаях опухолевых трансплантатов, резистентных к иринотекану (5). Во время экспериментальных исследований было показано, что иринотекан способен in vitro и in vivo подавлять рост опухолей с высокой экспрессией гена множественной лекарственной устойчивости. Эти штаммы и линии клеток отличаются низкой чувствительностью к антрациклинам, подофиллотоксинам и таксанам. Иринотекан оказался активным в отношении мышиной культуры клеток опухолей молочной железы, желудка, легкого и толстой кишки (6).

Рассмотрим результаты клинического применения иринотекана при лечении различных форм злокачественных опухолей.

Иринотекан в лечении распространенного колоректального рака

В мире ежегодно колоректальным раком заболевает 1-1,2 млн. человек. У 60-70% пациентов из них в дальнейшем развиваются метастазы. Еще 15% больных при установке первичного диагноза имеют метастазы. В химиотерапии колоректального рака в последние годы сделаны большие успехи, связанные с применением в клинической практике новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов – иринотекана, оксалиплатина, ралтитрексида, капецитабина. Иринотекан является одним из основных препаратов для лечения больных диссеминированным колоректальным раком, о чем свидетельствуют результаты проведенных клинических исследований. В Греческом рандомизированном исследовании комбинации оксалиплатин+5-фторурацил струйно и иринотекан+5-фторурацил струйно продемонстрировали равную эффективность в качестве первой линии химиотерапии при лечении 295 больных (7). Частота объективных эффектов составила 33% и 32%, медиана времени до прогрессирования – 8,9 и 7,6 мес. (р=0,5) и общей продолжительности жизни – 17,6 и 17,4 мес. соответственно.

В исследовании Saltz L.B. (10), больные метастатическим колоректальным раком, ранее не получавшие химиотерапию, получали либо 5-фторурацил и лейковорин, либо 5-фторурацил и лейковорин в сочетании с иринотеканом. Исследование, проведенное в Северной Америке, использовало струйное введение 5-фторурацила с лейковорином (1 исследование), тогда как в Европе назначали инфузии 5-фторурацила с лейковорином (2 исследование). Основными критериями были частота объективного ответа, время до прогрессирования, общая выживаемость и качество жизни. В Американском исследовании объективный ответ составил в группе с иринотеканом, 5-FU и лейковорином 29%, в группе с 5-фторурацилом и лейковорином – 21%, медиана времени до прогрессирования составила 7,0 и 4,3 месяца соответственно. В Европейском исследовании частота объективного ответа составила 35 и 22%, медиана времени до прогрессирования составила 6,7 и 4,4 месяца соответственно. В обоих исследованиях добавление иринотекана достоверно увеличило общую продолжительность жизни (в Американском исследовании – с 12, 6 до 14,6 месяца, в Европейском – с 14,1 до 17,6 месяцев). Если объединить данные двух исследований, то добавление иринотекана увеличило продолжительность жизни с 13,3 до 15,9 месяцев. В Американском исследовании добавление иринотекана уменьшило риск прогрессирования заболевания на 36% и риск смерти от опухолевой прогрессии на 20%, в Европейском исследовании – на 46% и 23% соответственно.

Особое значение имеют результаты исследования Tournigand C. (11), задачей которого было определить оптимальную последовательность назначения режимов иринотекан+5ФУ/Лв (FOLFIRI) и оксалиплатин + 5ФУ/Лв (FOLFOX) у нелеченных больных.

Оба режима показали приблизительно одинаковую частоту эффективности и общей выживаемости.

В другом исследовании капецитабин был использован с иринотеканом (СарIri: иринотекан 80 мг/м 2 в 1, 8 дни и капецитабин 1000 мг/м 2 2 раза в день внутрь 1-14 дни) и оксалиплатином (СapOx: капецитабин также, оксалиплатин 70 мг/м 2 в 1, 8 дни) каждые 3 недели (8). Вновь эффективность изученных комбинаций при лечении 161 больного была одинаковой: частота объективных эффектов – 38% и 49%, медиана времени до прогрессирования – 8,2 и 6,6 мес., общей продолжительности жизни – 15,8 и 15,8 мес. для CapIri и CapOx соответственно. Эти исследования еще раз демонстрируют равную эффективность комбинаций на основе оксалиплатина и иринотекана, если второй компонент комбинации 5-фторурацил вводится в одинаковом режиме. Без сомнения, что иринотекан улучшает результаты инфузионного введения 5-фторурацила при проведении первой линии химиотерапии у больных диссеминированным колоректальным раком. Об этом еще раз свидетельствуют результаты исследования EORTC, в котором больные получали лейковорин 500 мг/м 2 в течение 2 часов и 5-фторурацил 2000 мг/м 2 в течение 24 часов еженедельно 6 недель отдельно или в комбинации с иринотеканом в дозе 80 мг/м 2 (9). Медиана времени до прогрессирования при лечении 430 больных составила 6,3 и 8,8 мес. (р=0,0001) и общей продолжительности жизни – 16,8 и 20,1 мес. соответственно. Добавление иринотекана увеличило частоту диареи, но не сказалось существенным образом на другие проявления токсичности.

Большой интерес вызывают комбинации иринотекана с таргетными препаратами. На съезде ASCO (2003) были представлены результаты рандомизированного исследования, проведенного у 800 больных колоректальным раком, в котором одна группа получала химиотерапию комбинацией IFL (иринотекан 125 мг/м 2 , лейковорин 20 мг/м 2 и 5-фторурацил 500 мг/м 2 еженедельно 4 недели с повторением курса через 2 недели) или IFL и бевацизумаб 5 мг/кг каждые 2 недели (12). Добавление бевацизумаба привело к достоверному улучшению непосредственных и отдаленных результатов терапии (таблица 2).

Таким образом, достоверное увеличение продолжительности жизни, показанное в этом исследовании, является предпосылкой дальнейшего изучения комбинации иринотекана с бевацизумабом в лечении этих больных.

В еще одном международном рандомизированном исследовании (13) 329 больных с колоректальным раком и прогрессированием заболевания в течение 3 месяцев после химиотерапии с включением иринотекана (иринотекан-резистентные больные) получали либо моноклональные антитела к рецептору эпидермального фактора роста С225 (цетуксимаб) в дозе 400 мг/м 2 , затем 250 мг/м 2 еженедельно до признаков прогрессирования или токсичности, либо С225 и иринотекан в тех же дозах и режиме введения, после которых было отмечено прогрессирование заболевания. Обязательным условием включения в исследование было наличие на мембране опухолевых клеток рецепторов эпидермального фактора роста. Больные, которые получали С225 только в случае прогрессирования заболевания, могли получать комбинацию С225 и иринотекана. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Исследование убедительно продемонстрировало, что С225 обладает самостоятельной противоопухолевой активностью у этой прогностически неблагоприятной группы больных. Однако более интересным представляются данные о том, что совместное назначение С225 и иринотекана повышает чувствительность опухолевых клеток к последнему, несмотря на имеющуюся клиническую резистентность к препарату. Это приводит к достижению объективного противоопухолевого эффекта у 22% больных и медиане продолжительности жизни 8,6 мес. Эти результаты следует расценивать необычно высокими у данной группы больных. Степень экспрессии рецептора эпидермального фактора роста не коррелировала с эффективностью проводимой терапии. Было отмечено, что больные, у которых отмечено развитие кожной токсичности (сыпь) демонстрировали достоверно лучшие результаты лечения.

Иринотекан также является одним из основных препаратов для проведения второй линии химиотерапии у больных, ранее получавших 5-фторурацил или комбинацию 5-фторурацила и оксалиплатина. Авторы рандомизированного исследования поставили вопрос, как долго следует проводить терапию иринотеканом у больных с прогрессированием после лечения 5-фторурацилом (14). 333 больных получали иринотекан в дозе 350 мг/м 2 в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели 8 курсов. После окончания 8 курсов больные были рандомизированы на две группы: первая прекращала терапию, а вторая продолжала получать иринотекан до признаков прогрессирования или токсичности. Из 333 больных прогрессирование процесса при проведении 8 курсов отмечено у 220. Из 113 больных с объективным эффектом или прогрессированием только 55 согласились принять участие во второй фазе исследования (25 больных продолжали принимать иринотекан и 30 больных прекратили лечение). Не отмечено объективных эффектов у больных, продолжавших введение иринотекана. Одногодичная выживаемость составила 46% в группе с продолжением введения иринотекана и 55% – в группе прекратившей лечение. Не отмечено существенной токсичности и разницы в качестве жизни больных прекративших и продолжающих лечение на 12 неделе после рандомизации. Таким образом, для большинства больных достаточно 8 курсов химиотерапии иринотеканом и продолжение лечения не приводит к улучшению результатов лечения.

Иринотекан в лечении распространенного рака поджелудочной железы

Комбинация гемцитабина с иринотеканом, при которой больные получали либо гемцитабин в 1000 мг/м 2 еженедельно 7 недель, после 2-недельного перерыва в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели, либо гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 и через 30 минут иринотекан в дозе 100 мг/м 2 в 1 и 8 дни каждые 3 недели (15) увеличила непосредственную эффективность терапии (частота объективных эффектов составила 16% и 4%), но не улучшила отдаленные результаты (медиана времени до прогрессирования составила 2,9 и 2,7 месяца, общей выживаемости – 6,3 и 6,6 мес., 1-годичная выживаемость – 21% и 22% соответственно для комбинации и только гемцитабина).

Другие интересные результаты были получены при использовании комбинации FOLFIRINOX (оксалиплатин 80 мг/м 2 1 день, иринотекан 180 мг/м 2 1 день, лейковорин 400 мг/м 2 1 день с последующим введением 5-фторурацила 400 мг/м 2 струйно, а затем 2400 мг/м 2 в виде 46-часовой инфузии каждые 2 недели), ранее продемонстрировавшую высокую эффективность при лечении больных колоректальным раком (16). Лечение получили 46 больных, частота объективного эффекта составила 22% (1 полная и 9 частичных регрессий), медиана времени до прогрессирования – 5,9 мес., общей выживаемости – 9,6 мес., одногодичная выживаемость – 39%. Это существенно лучше непосредственных и отдаленных результатов химиотерапии гемцитабином. Токсичность комбинации была умеренной и ее основными проявлениями были нейтропения 3-4 степени (18%), диарея (3%), периферическая нейропатия (3%). Авторы считают целесообразным продолжить изучение данной комбинации в рандомизированном исследовании у больных распространенным раком поджелудочной железы, сравнив ее с результатами лечения одним гемцитабином.

Иринотекан в лечении диссеминированного рака желудка

Как известно, основными комбинациями для лекарственного лечения диссеминированного рака желудка являются комбинации PF (цисплатин и 5-фторурацил), ELF (этопозид, лейковорин и 5-фторурацил) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин и 5-фторурацил), DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил). Не отмечено преимуществ какой-либо из вышеперечисленных комбинаций. Частота объективного эффекта при их применении составляет 30-40%, а медиана продолжительности жизни – 8-9 месяцев. Все это лишний раз подчеркивало актуальность поиска новых препаратов и комбинаций на их основе для лечения больных метастатическим раком желудка.

Иринотекан один из наиболее интересных препаратов, эффективность которого изучается у больных распространенным раком желудка. В исследовании II фазы сравнили эффективность трех комбинаций в первой линии у больных метастатическим раком желудка: комбинация LF (лейковорин 200 мг/м 2 , 5-фторурацил 400 мг/м 2 струйно и затем инфузия в течение 2 суток в суточной дозе 600 мг/м 2 ), LFP (тот же режим лейковорина и 5-фторурацила + цисплатин 50 мг/м 2 в 1 и 2 дни) и LFI (то же + иринотекан 180 мг/м 2 1 день) каждые 2 недели (17). Результаты исследования представлены в таблице 4.

Очевидно, что комбинация LF недостаточно эффективна у больных раком желудка и не может быть рекомендована для использования в качестве химиотерапии первой линии. Добавление цисплатина или иринотекана приводит к существенному повышению эффективности терапии при одновременном повышение токсичности терапии. Комбинация LFI продемонстрировала высокую частоту объективного эффекта (40%), увеличение медиан времени до прогрессирования (6,7 месяца) и общей продолжительности жизни (11,3 месяца). Серьезной проблемой при ее назначении остается диарея 3-4 степени, частота которой составила 22%.

Не менее интересным представляются результаты совместного использования иринотекана и доцетаксела (DI: доцетаксел 60 мг/м 2 и иринотекан 250 мг/м 2 1 день каждые 3 недели). Эта комбинация была сравнена с комбинацией доцетаксела и 5-фторурацила (DF: доцетаксел 85 мг/м 2 1 день и инфузия 5-фторурацила в суточной дозе 750 мг/м 2 5 суток каждые 3 недели) в качестве химиотерапии первой линии у больных метастатическим раком желудка (18). В исследование было включено 85 больных (рандомизированное исследование II фазы). Результаты исследования представлены в таблице 5.

Иринотекан в лечении немелкоклеточного рака легкого (нмрл)

В исследовании Vassilis G. больным после ранее проведенной химиотерапии таксанами и гемцитабином назначали либо цисплатин в дозе 80 мг/м 2 каждые 3 недели, либо цисплатин 80 мг/м 2 1 день и иринотекан 110 мг/м 2 в 1, 8 дни каждые 3 недели (19). При использовании комбинации с иринотеканом частота объективных эффектов составила 24% по сравнению с 8% при назначении только цисплатина. Это, однако, не привело к увеличению продолжительности времени до прогрессирования (2,5 и 2 мес. соответственно) и продолжительности жизни (9 мес. в обеих группах). Назначение комбинации увеличило частоту нейтропении и диареи и не увеличило эффективность лечения при проведении химиотерапии второй линии у больных НМРЛ.

Японские исследователи попытались улучшить результаты лечения НМРЛ за счет использования в качестве первой линии химиотерапии трехкомпонентной комбинации: цисплатин 60 мг/м 2 , доцетаксел 60 мг/м 2 1 день и иринотекан 60 мг/м 2 2 день каждые 3 недели (20). Лечение получили 49 больных, при этом частота объективного эффекта составила 57%, медиана общей продолжительности жизни – 16,3 месяца и одногодичная выживаемость – 62%.

Иринотекан в лечении больных злокачественными опухолями гениталий

Рак шейки матки

При использовании иринотекана в режиме 100 и 150 мг/м 2 с интервалом 2 недели у больных раком шейки матки частота противоопухолевых эффектов составила 24%, при этом у больных, получавших ранее лучевую терапию, эффективность лечения была примерно такой же (27%) (21, 22).

Изучается эффективность комбинаций, включающих иринотекан, в частности с производными платины. Так, при использовании иринотекана в дозе 60 мг/м 2 в 1, 8 и 15 дни и цисплатина в дозе 60 мг/м 2 в 1 день один раз в месяц удалось достичь объективных эффектов, в т.ч. 2 полных регрессии, у 36% больных (23).

Рак яичников

Эффективность иринотекана при раке яичников колеблется в пределах 21-23% (24). Сравнительно высокая эффективность монотерапии иринотеканом при раке яичников стимулировала изучение этого препарата в комбинациях с другими цитостатиками. При использовании иринотекана (120 мг/м 2 ) в комбинации с митомицином С (7 мг/м 2 ) в 1и 15 дни у больных светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников, резистентной к производным платины, у половины больных были получены объективные эффекты, среднее время до прогрессирования составило 15,3 (3,5-46,2) мес. (25).

Таким образом, результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о важнейшей роли иринотекана в химиотерапии больных колоректальным раком и в ряде случаев других опухолей. В последние годы в клиническую практику входит новый препарат иринотекана – Ирнокам компании Dr. Reddy’s, который в настоящее время успешно испытывается в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в качестве 2 линии химиотерапии при диссеминированном раке желудка в комбинации с митомицином С, подтверждая ожидаемую клиническую эффективность.

Иринотекан — цитостатическое, противоопухолевое средство, относится к группе алколоидов растительного происхождения. Цитостатическое воздействие выражается в нарушении синтеза ДНК в злокачественных клетках.

Показания к применению Иринотекана

Установлена эффективность препарата при лечении метастатического и местнораспространённого рака прямой, толстой кишки, а также при проведении второй линии химиотерапии рака яичников и мелкоклеточного рака лёгкого.

Для лечения пациентов, не проходивших курсов химиотерапии ранее, иринотекан применяют в комбинации с фолиевой кислотой и флуороурацилом. При неэффективности предшествующего лечения флуороурацилом иринотекан используют в качестве монотерапевтического средства.

Противопоказания к применению Иринотекана

Не рекомендуется применение препарата при повышенной чувствительности к его действующему веществу или другим компонентам. Противопоказан при кишечной непроходимости, хронических воспалительных заболеваниях кишечника, тяжёлой нейтропении, гипербилирубинемии, выраженном угнетении костномозгового кроветворения.

Иринотекан не применяют при беременности и кормлении грудью, т. к. препарат может выделяться с грудным молоком и воздействовать на плод. На время лечения грудное вскармливание следует приостановить. Иринотекан на применяют в терапии пациентов детского возраста, поскольку недостаточно данных об эффективности и безопасности его использования.

С осторожностью назначают препарат пациентам после лучевой терапии на область таза или брюшной полости.

Побочные действия Иринотекана

Со стороны органов пищеварения: рвота, тошнота, диарея (могут развиваться тяжёлые ранняя и поздняя формы), боль в животе, мукозит, стоматит, анорексия, запор. Редко — псевдомембранозный колит, кровотечения из ЖКТ, кишечная непроходимость, перфорации кишечника.

Со стороны системы кроветворения: обратимая нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Со стороны ЦНС: судороги, непроизвольные мышечные подергивания, астения, парестезия. Дерматологические реакции: временная алопеция, нарушения пигментации кожи. Аллергические реакции: бронхоспазм, крапивница.

Прочие симптомы: слёзотечение, повышенное потоотделение, лихорадка, одышка, в редких случаях — острая почечная недостаточность и нарушение функции почек.

Популярные зарубежные онкологические клиники и центры

Клиника Топ Ихилов является одной из крупнейших клиник Израиля, осуществляющих диагностику и лечение рака. Специалисты клиники успешно применяют в терапии онкологических заболеваний все известные на сегодняшний день инновационные технологии и методы, проводят сложнейшие хирургические операции. Перейти на страницу >>

Немецкая клиника им. Роберта Янкера имеет в своем арсенале самые современные средства для успешной борьбы с онкологическими заболеваниями. Среди диагностического и лечебного оборудования клиники можно выделить, в частности, линейные ускорители Novalis и Varian Clinac DHX для проведения радиотерапии. Перейти на страницу >>

Американский Онкологический центр Моффитта, функционирующий в Тампе, является одним из крупнейших медицинских центров страны, занимающихся диагностикой и лечением злокачественных опухолей. Врачи учреждения обладают высокой квалификацией и высокоточным лечебным оборудованием. Перейти на страницу >>

Южнокорейская Клиника Чеиль предоставляет женщинам, страдающим онкологическими заболеваниями, широкий диапазон услуг по лечению рака. Специалистами клиники выполняются и косметологические операции, например, по реконструкции молочных желёз после хирургического лечения рака груди. Перейти на страницу >>

В немецкой Клинике Нордвест успешно работает Междисциплинарный опухолевый центр, предоставляя пациентам качественное и эффективное лечение онкозаболеваний. В центре практикуется индивидуальный подход при составлении терапевтических программ, проводятся исследования в области иммунологии рака. Перейти на страницу >>

Онкологический центр, работающий при клинике Рудольфинерхаус в Австрии, является крупнейшим в стране. Врачи-онкологи центра успешно осуществляют на практике самые передовые научные разработки и методы, используемые для проведения диагностики и лечения злокачественных новообразований на любой стадии. Перейти на страницу >>

Одно из главных направлений в работе клиники Aizawa Hospital в Японии – терапия локализованного рака на ранних стадиях. В клинике успешно применяют инновационные методы лечения онкозаболеваний, в частности, метод протонной терапии, с помощью которого эффективно лечат рак печени, опухоли легких и др. Перейти на страницу >>

Каким должно быть питание при онкологических заболеваниях? Какие продукты абсолютно противопоказаны при той или иной форме рака?

Фитотерапия способна оказать существенную помощь не только в лечении онкологических заболеваний, но также и в их профилактике.

Многих людей, имеющих у себя или у родственников онкологическое заболевание, интересует вопрос: передается ли рак по наследству?

Лечение рака во время беременности является довольно сложным, ведь большинство лекарственных средств обладает токсичностью.

Какие перспективы у беременности после перенесенного онкологического заболевания? Следует ли выдерживать срок после лечения рака?

Профилактика является важной частью общей борьбы с онкологическими заболеваниями. Как же уменьшить вероятность возникновения рака?

Что представляет из себя паллиативное лечение рака? Как оно может повлиять на качество жизни онкологического больного и изменить ее к лучшему?

Учеными разработано достаточно много перспективных методов лечения рака, пока еще не признанных официальной медициной. Но все может измениться!

Как найти силы для борьбы с раком? Как не впасть в отчаяние от возможной инвалидности? Что может послужить надеждой и смыслом жизни?

Бытует такое мнение, что постоянные стрессовые ситуации способны привести к развитию онкологических заболеваний. Так ли это?

Многие онкологические больные часто страдают от резкой потери веса. Чем это вызвано и можно ли как-то справиться с этой проблемой?

Правила ухода за больными, вынужденными постоянно находиться в кровати, имеют свои особенности и их нужно обязательно знать.

В.И. Борисов

Рак яичников представляет особую форму злокачественных опухолей, так как более чем у 70 % больных к моменту диагностики опухоли развивается асцит. Данная клиническая ситуация обусловлена тем, что диссеминация происходит в результате эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженного опухолью яичника с током внутрибрюшной жидкости по всей брюшной полости и таким образом, поражает париетальную и висцеральную брюшину, сальник, диафрагму и капсулу печени. Кроме того, при распространенном раке яичников довольно часть имеет место поражение забрюшинного лимфатического коллектора.

У больных с канцероматозно-измененной брюшиной развивается асцит, а в дальнейшем присоединяется и плеврит. Гематогенное метастазирование наблюдается редко, не более чем у 3% больных с поражением печени, костей, головного мозга (1,5).

По данным Чиссова В.И. и сотр. (2) диагноз рака яичников в 2001 году в России был поставлен у 11 788 женщин. Из них у 64,1 % больных была диагностирована опухоль в III-IV стадиях. Одногодичная летальность составила – 33,1 %. Лекарственная терапия была проведена в 12,2 %, а в сочетании с различными видами оперативных вмешательств в 70,7 % случаев.

Сегодня, большинство исследователей клиницистов считают, что химиотерапию можно не назначать только при IA стадии, высокой степени дифференцировки опухоли и настойчивом желании больной сохранить фертильность (1,4). Однако, число подобных больных слишком мало, чтобы повлиять на общую тенденцию назначения химиотерапии при раке яичников, так как более 95 % пациенток должны получать лекарственное противоопухолевое лечение (3,5,6).

Внедрение в клиническую практику новых весьма активных противоопухолевых препаратов, в том числе и при новообразованиях яичников, позволило добиться значительного непосредственного эффекта у 80 %, при этом полная ремиссия отмечалась у 50 % пациенток (7,12,13). Следует признать, что, несмотря на наличие активных цитостатиков и различных схем полихимиотерапии у значительного числа женщин, в различные сроки отмечается рецидив болезни.

Более того, в 15-20 % случаев рака яичников имеет место первичная лекарственная резистентность, в этих случаях не удается достичь лечебного эффекта при использовании схем первой линии химиотерапии. Кроме того, все пациентки, у которых развивается рецидив болезни, становятся резистентными к стандартной химиотерапии (14,15).

Проведенный анализ эффективности химиотерапии в зависимости от времени возникновения рецидива показал, что данный фактор существенно влияет на результаты применения лекарственной терапии в режиме 2 и 3 линий химиотерапии.

Несмотря на применение наиболее активной схемы химиотерапии в качестве первой линии у больных с распространенным раком яичников в значительном проценте случаев возникает рецидив болезни.

В последние годы ведется активное изучение эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве средств 2 и 3 линий химиотерапии у больных с резистентным раком яичников. Для больных чувствительных к препаратам платины, при сроках возобновления роста опухоли 6-12 месяцев и более показано назначение первичной схемы лечения.

В работе Rose и соавт. (16) 25 больным у которых через 6 и более месяцев был зарегистрирован рецидив опухоли после полной клинической ремиссии в результате первоначального лечения Паклитакселом (Таксолом) и платиной была снова назначена терапия Паклитакселом (Таксолом) 135 мг/м 2 в виде 24 часовой инфузии и Карбоплатином (АUC 5-6) каждый 21 день. Среди 20 больных с измеряемыми и подлежащими оценке опрухолями полная регрессия отмечена у 14 (70 %) случаев, у 4 (20 %) отмечалась частичная регрессия опухоли. Медиана времени без прогрессирования болезни составила 9+ месяцев (от 2 до 15+ месяцев). Среди больных пригодных для оценки эффекта это время составило 7+ месяцев. Общая выживаемость в этой группе равнялась 10+ месяцев (от 2 до 21+ месяца).

В другом исследовании (17) из 244 больных леченых по поводу рецидива болезни 84 пациентки получали в качестве 2-ой линии повторно Карбоплатин и Паклитаксел (Таксол). У 66 из 84 больных рецидив был диагностирован при компьютерном обследовании и оценке онкомаркера СА-125. Карбоплатин применялся в дозе АUC 5-6 и Паклитаксел (Таксол) 135 мг/м 2 каждые 3 недели или 60-80 мг/м 2 раз в неделю.

Из 66 оцененных больных у 28 (42,4 %) достигнута полная ремиссия, а у 18 больных (27,3 %) наблюдался частичный эффект.

Таким образом, лечебный эффект у больных с рецидивом опухоли, чувствительных к первичному лечению, был отмечен в 69,7% случаев.

Непосредственный лечебный эффект зависел от времени возникновения рецидива болезни. Так в группе больных, у которых рецидив отмечен в интервале 6-11 месяцев он составил 67 %, а в группе со сроками 12-24 месяца он отмечался у 79 % пациенток. Общая трехлетняя выживаемость составила 72 %. В группе больных, где рецидив зарегистрирован в сроки от 6 до 11 месяцев выживаемость составляла 42 %. В сроки возникновения рецидива 12-24 месяца она составляла 63 %, а при рецидиве болезни в сроке более чем 24 месяца она наблюдалась у 84 % больных.

Трехлетняя выживаемость не различалась у больных, которым выполнялась операция после выявления рецидива болезни. У 7 (8,3 %) отмечены токсические реакции в виде сенсорной нейропатии, у 5 имели место аллергические реакции, у 1 больной анафилактический шок, смертельных случаев не зарегистрировано.

В аналогичном исследовании (18) из 241 больной раком яичников подвергнутых терапии Карбоплатином и Таксолом у 43 отмечен рецидив болезни. Больные были подвергнуты повторному лечению Карбоплатином в дозе AUC 5 и Таксолом 175 мг/м 2 (трехчасовая инфузия). В среднем проведено 6 циклов (от 3 до 9 циклов).

Противоопухолевый эффект был оценен у 37 больных. Из них полный ответ отмечен у 21 (57 %) случаев, частичный у 10 (27 %). Общая эффективность составила 84 %. При полной ремиссии медиана времени без прогрессии составила 10,2 месяца, а общая выживаемость 13,2 месяца. При частичном эффекте эти цифры составляли 8,0 и 14,9 месяца соответственно.

Из токсических проявлений наиболее часто отмечалась миелотоксичность. Доза препаратов была снижена, в связи с нейтропенией у 6 больных, а у 4 отмечено нарушение функции почек.

Несомненный интерес представляют данные об использовании в качестве 2-ой линии монохимиотерапии Таксолом при рецидиве у больных, получавших в качестве 1-й линии Таксол, Карбоплатин или Цисплатин (19).

34 больным с рецидивом рака яичников проводилась монотерапия Таксолом в дозе 135-175 мг/м 2 в виде трехчасовой инфузии. Циклы повторялись каждые 3 недели.

У 15 (44 %) был достигнут лечебный эффект. У больных резистентных к платине этот эффект был зарегистрирован у 5 (33 %) при опухолях, чувствительных к препаратам платины в 10 (53 %) случаях. Медиана безрецидивного течения болезни составила 8,5 месяца. Медиана выживаемости у больных без эффекта лечения равнялась 9 месяцам, в группе больных с лечебным эффектом она была 17 месяцев, то есть в 2 раза выше.

Из токсических проявлений наиболее часто встречалась сенсорная нейропатия (у 13 больных), причем вторая степень была отмечена в 5 случаях. Нейтропения 2 и 3 степени отмечалась у 3 пациенток.

Таким образом, у больных, опухоли которых были чувствительны к Таксолу и препаратам платины при первичном лечении, и если рецидив болезни развивался в поздние сроки, целесообразно проводить терапию теми же препаратами, так как результаты повторного лечения довольно выразительны.

У больных чувствительных к препаратам платины в первой линии химиотерапии оказались активными в монотерапии и другие цитостатики.

В представленной Таблице 1 показаны сводные данные по непосредственной эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве 2-й линии химиотерапии.

Таблица 1. Эффективность монохимиотерапии в качестве 2 линии у больных раком яичников чувствительных к препаратам платины

Противоопухолевый препарат

Доза и режим

Лечебный
эффект (%)

175 мг/м 2
– 24 часовая инфузия

50 мг/м 2
– 21 день

1,5 мг/м 2
– 5 дней

1 мг/м 2
– 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней

130 мг/м 2
– двухчасовая инфузия каждый 21 день

110 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

200 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

3,5 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

Липосомальный Доксорубицин (Доксил)

50 мг/м 2
– раз в 21 день

Учитывая эффективность новых цитостатиков при их использовании в монорежиме при резистентном раке яичников, были предприняты попытки разработки и клинической апробации различных схем полихимиотерапии. Многообещающие результаты были получены в клинических исследованиях при применении Гемцитабина в комбинации и препаратов платины. Эффективность Гемцитабина в комбинации с препаратами платины у больных с резистентным раком яичников представлена в Таблице 2

Таблица 2. Непосредственный эффект Гемцитабина и препаратов платины при резистентном раке яичников к препаратам платины

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Цисплатин, доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Kunkеl et al, 1998 (20)

1000 мг/м 2
– 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– в 1 день

Safra et al, 1999 (21)

1000 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– 1 и 8 дни

Nagourney et al, 2000 (22)

750 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– 1 и 8 дни

Следует еще раз подчеркнуть, что у такой неблагоприятной категории больных, при использовании Гемцитабина в сочетании с Цисплатином удалось достигнуть не только высокого непосредственного эффекта, но и полной регрессии опухоли в 9–29 % случаев, что говорит о высокой противоопухолевой активности данной комбинации цитостатиков.

С целью снижения нейротоксичности Цисплатин был заменен на Карбоплатин.

Было показано, что эта схема является также высокоэффективной и общий эффект колебался в пределах 62-69 %. В Таблице 3 показаны результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину.

Таблица 3. Результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Карбоплатин доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Orlando et al, 2000 (23)

1 г/м2 – 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

Du Bois et al, 2000 (24)

1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день

Jackisch et al, 2001 (25)

1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день

Гемцитабин с Карбоплатином оказался более активным, чем в сочетании с Цисплатином. Это может быть объяснено тем, что существует синергизм между этими препаратами. Также известно, что механизм развития резистентности опухолевых клеток к препаратам платины обусловлен повышенной репаративной способностью ДНК, а Гемцитабин в силу биохимических особенностей взаимодействия с ДНК препятствует этому процессу. Кроме того, профиль токсичности у этих препаратов различен, что является немаловажным фактором в клинической онкологии (8).

Учитывая высокую эффективность Гемцитабина при резистентных формах рака яичников к препаратам платины были изучены схемы полихимиотерапии с включением Паклитаксела (Таксола). Эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола) представлена в Таблице 4.

Таблица 4. Лечебная эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола)

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин

Таксол

Общий
лечебный
эффект (%)

Полная
регрессия
(%)

Poole C. et al, 1998 (26)

1 мг/м 2 – 1, 8, 15 дни

135 мг/м 2 – 8 день

Roman L. et al, 2001 (27)

1 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни

80 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни

Представленные данные указывают, что комбинация Гемцитабина с Паклитакселом (Таксолом) по своей эффективности не уступает схеме с препаратами платины и может быть рекомендована больным с нарушением функции почек.

В последние годы большое внимание уделяется изучению активности нового, оригинального противоопухолевого препарата Гикамтина (Топотекана). Уникальность Гикамтина заключается в его механизме действия, он является ингибитором топоизомеразы 1, фермента участвующего в репликации ДНК.

В начальных исследованиях (9, 28, 29) по изучению противоопухолевой эффективности Гикамтина в качестве препарата 2 линии у больных чувствительных к препаратам платины она колебалась в пределах 33-38 %, со средней длительностью ремиссии 8-11 месяцев.

В другом исследовании (30) сравнивалась непосредственная эффективность Гикамтина и Паклитаксела (Таксола) у 226 больных раком яичников в качестве 2-й линии после применения препаратов платины. Гикамтин применялся в стандартном режиме 1,5 мг/м 2 х 5 дней, а Паклитаксел (175 мг/м 2 ) в виде трехчасовой инфузии.

Общий лечебный эффект в виде полной и частичной ремиссии был достигнут в 20,5 % и 13 % случаев соответственно.

Следует подчеркнуть, что эффективность Гикамтина, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения.

При его использовании у 111 больных резистентных к препаратам платины непосредственный эффект зарегистрирован у 5,9% больных, при частичной резистентности к платине этот эффект отмечен у 17,8 % женщин.

При опухолях, чувствительных к препаратам платины, если рецидив диагностирован более чем через 6-12 месяцев с момента завершения лечения, Гикамтин был эффективен у 26,6 % больных.

Имеется незначительный клинический опыт по применению различных комбинаций Гикамтина с другими активными цитостатиками при раке яичников. 36 больным раком яичников, из которых у 19 был выявлен ранний рецидив опухоли до 6 месяцев после окончания химиотерапии 1 линии препаратами платины и таксанами, была применена комбинация Гикамтина в дозе 1,25 мг/м 2 внутривенно в 1-3 дня и Циклофосфана 600 мг/м 2 в 1 день. Курсы повторяли каждые 3 недели. Лечебный эффект наблюдался у 25 %, средняя продолжительность ремиссии более 5 месяцев.

Полученный результат следует признать высоким, так как более половины больных были с неблагоприятным прогнозом, то есть с ранним рецидивом болезни.

Наиболее грозным осложнением в этой группе больных была нейтропения IV степени, которая имела место в 68,8 % случаев, фебрильная нейтропения развилась у 7,1 %. Тромбоцитопения III степени наблюдалась в 18 % случаев (31).

В другом клиническом исследовании (32) Топотекан вводился в дозе 0,5 мг/м 2 х 5 дней, а Гемзар применяли в дозах 800 мг/м 2 в 1 день и 600 мг/м 2 в 8 день. Из 10 больных в 5 случаях отмечен лечебный эффект и у одной больной получена полная регрессия опухоли.

Основной лимитирующей токсичностью Гикамтина является нейтропения III-IV степени. Пик снижения лейкоцитов регистрируется к 7-9 дню от момента завершения лечения.

В семидесятых годах прошлого столетия в терапии рака яичников широко использовался противоопухолевый препарат Гексаметилмеламин (Гексален, Алтретамин), который по механизму действия является алкилирующим агентом.

Отличительной особенностью данного препарата является то, что при приеме внутрь до 90 % подвергается всасыванию, при этом пик концентрации препарата в плазме нас тупает в сроки от одного часа до трех часов (10).

Эффективность Гексалена у больных раком яичников, резистентных к препаратам платины, колебалась от 14 до 21 % (11).

Авторы представили клинические результаты применения схемы Гексален в комбинации с Гемзаром у 8 больных и Гексалена в сочетании с Вепезидом в 10 случаях. Гексален применялся в дозе 160 мг/м 2 в сутки с 1 по 14 день и Гемзар 800 мг/м 2 в 1, 8 и 15 день. В другой схеме Гексален использовали в аналогичном режиме, а Вепезид в дозе 90-60 мг/м 2 применяли внутрь с 1-14 дни.

При использовании Гексалена и Гемзара у 4 больных отмечена частичная регрессия опухоли и стабилизация процесса в 2 случаях. Наиболее частыми проявлениями токсичности были тошнота, рвота и периферическая нейротоксичность I-II степени у 4 больных.

При назначении Гексалена и Вепезида непосредственный эффект зарегистрирован у 5 больных, из них в 2 случаях наблюдалась полная регрессия опухоли.

Наиболее часто в этой группе встречался стоматит в 5 случаях, нейротоксичность имела место в 2 случаях.

Таким образом, авторам удалось достичь непосредственного эффекта при использовании Гексалена и Вепезида у 50 % больных, что является несомненным успехом при использовании схем 2-й линии химиотерапии.

Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что постулирование схем лечения 2-й и 3-й линии химиотерапии является в какой-то степени условным. Сегодня ясно, что схемой первой линии химиотерапии рака яичников является комбинация таксанов и платины, так как ее непосредственная эффективность составляет более 80 %.

В связи с этим необходима дальнейшая разработка новых подходов с использованием биотерапии, вакцин, препаратов, влияющих на различные этапы молекулярной трансформации нормальных клеток в опухолевые, фотодинамической терапии.