Ипилимумаб в лечении меланомы


Меланома – злокачественная опухоль, происходящая из пигментной ткани, – относится к наиболее агрессивным новообразованиям. Кроме быстрого роста для меланомы характерно раннее метастазирование (распространение злокачественных клеток по организму с образованием дочерних опухолей – метастазов). Поэтому диагнозметастазирующей меланомы нередко устанавливают даже при относительно небольших размерах первичной опухоли. В таких случаях хирургическое лечение не способно радикально исцелить от заболевания.

Однако пациентам не следует опускать руки – если вчера диагноз метастазирующей меланомы означал скорую гибель пациента, то сегодня уже существуют препараты, способные приостановить развитие болезни, продлить жизнь больного и улучшить ее качество. Ервой (ипилимумаб) – относится к препаратам, предназначенным для иммунной терапии метастазирующей меланомы. Его принцип действия достаточно уникален – Ервой (ипилимумаб) сам по себе не воздействует на злокачественные клетки, а лишь восстанавливает нормальный иммунный ответ.

Таким образом, восстанавливается естественная противоопухолевая защита организма.репарат уже прошел клинические исследования, которые показали достаточно обнадеживающие результаты: пятилетней выживаемости удалось достичь более чем у 16% пациентов.

Ервой (ипилимумаб) – относится к препаратам, предназначенным для иммунной терапии метастазирующей меланомы

Здесь следует учитывать, что в отличие от препаратов из группы ингибиторов BRAF (Дабрафениб/Тафинлар, Траметиниб/Мекинист , Зелбораф/Вемурафениб), которые дают быстрый ответ, иммунотерапия действует медленно, однако ее результаты продолжительны.

Поэтому, с одной стороны, к лечению препаратом Ервой (ипилимумаб) следует прибегать в тех случаях, когда процесс еще не достиг высокой активности, иначе пациент может не дожить до того времени, когда наступит выраженный эффект.

С другой стороны, если у достаточного числа пациентов эффективность препарата достигала 80% и более (уменьшение размеров метастазов, снижение раковой интоксикации, улучшение качества жизни пациента и др.) – то здесь речи идет об устойчивом эффекте, позволяющем надеяться на излечение. Как правило, препарат Ервой (ипилимумаб) хорошо переносится, такие неприятные побочные эффекты, как послабление стула, кожные высыпания и ощущение общего недомогания, – встречаются не часто.

Крайне редко при приеме препарата развиваются серьезные осложнения (поражение печени, кожи, эпителиального покрова желудочно-кишечного тракта, патология периферической нервной системы и эндокринных желез), поэтому лечение Ервой (ипилимумаб) следует осуществлять под контролем врача-специалиста.

Критерии соответствия Ервоя (Ипилимумаб)

  • Неоперабельная меланома 3-й или 4-й стадии
  • Функциональный ECOG 0 или 1
  • Адекватная функция печени и почек
  • Как минимум, 1 курс ранее проведенной системной терапии
  • Ожидаемая продолжительность жизни как минимум 4 месяца
  • Возможность лечения в медицинском учреждении, которое имеет опыт лечения иммунных нарушений, вызванных побочным действием препарата Ипилимумба
  • Активные метастазы в центральную нервную системе
  • Сопутствующее аутоиммунное заболевание
  • У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию или системную терапию кортикостероидами на протяжении длительного периода времени, Ипилимумаб применять с осторожностью.
  • Исходные значения: общий анализ крови, креатинин, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ, общий билирубин, ЛДГ, электролиты, ТСГ
  • Перед каждым циклом лечения: общий анализ крови, креатинин, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ, общий билирубин, ЛДГ, электролиты, ТСГ
  • По клиническим показаниям: кортизол плазмы, амилаза, липаза
  • Еженедельная беседа пациента с медсестрой по признакам и симптомам, характерным для побочных эффектов Ипилимумаба (необязательно, но рекомендуется).

Как правило, противорвотные не требуются. Протокол противорвотной терапии при слабо выраженной реакции (см. SCNAUSEA)

Терапия препаратом Ервой (Ervoy)

Ипилимумаб, 3 мг/кг каждые 3 недели (внутривенно после разведения в 100 мл 0.9% NaCl;вводить в течение1 часа 30 мин через систему переливания с встроенным фильтром 0.22 микрон).

  • Всего 4 цикла по 3 недели каждый
  • При стабилизации заболевания (на период более 3 месяцев) или полном/частичном ответе на лечение оценить возможность повторения курса лечения (ре-индукция) в случае прогрессирования заболевания.

Нет специфических рекомендаций по изменению дозы.В случае возникновения токсического эффекта, следует отложить очередную процедуру лечения или принять другие меры (см. Приложение по контролю над побочными реакциями со стороны иммунной системой).

  • Серьезные иммунные реакции: такие реакции могут быть очень тяжелыми (до летального исхода) и, как правило,возникаютв ходе лечения. Среди них энтероколит, прободение кишечника или кровотечение, гепатит, дерматит, невропатия, эндокринопатия, а также токсические проявления в других органах. Для предотвращения или снижения выраженности подобных осложнений, угрожающих жизни, важна ранняя диагностика и правильное лечение (см. Приложение по контролю над побочными реакциями со стороны иммунной системы).
  • Реакции, связанные с введением Ипилимумаба: были зарегистрированы отдельные случаи подобных реакций. Если наблюдается сильная побочная реакция, следует прекратить введение Ипилимумаба и начать соответствующее лечение. Если реакция имеет умеренную или слабую степень тяжести, можно продолжать введение препарата, однако под тщательным наблюдением врача. Лечение может быть дополнено ацетаминофеном или антигистаминного препаратом.

Другие иммуно-зависимые реакции

При возникновении одной или нескольких реакций из нижеизложенного списка, причем в тяжелой или клинически значимой форме, необходимо выполнить следующие действия:

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: меланома, дакарбазин, ингибиторы, ипилимумаб, Ниволумаб, Опдиво

Яркий дебют Опдиво в меланоме

Заместитель директора по онкологии Московского клинического научного центра им. А.С. Логинова, д.м.н., профессор Людмила Григорьевна ЖУКОВА рассказала о ярком дебюте Опдиво. Это один из первых препаратов, активирующих противоопухолевый иммунный ответ, продемонстрировавших эффективность не только в отношении меланомы, но и других злокачественных новообразований.

Еще 15 лет назад меланома считалась фатальным заболеванием: общая выживаемость больных метастатической меланомой не превышала 6–9 месяцев 1 . Появление в реальной клинической практике новых иммуноонкологических препаратов (ингибиторы CTLA-4, PD-1) позволило увеличить общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой.

Меланома характеризуется максимальным количеством соматических мутаций. Высокая частота мутаций способствует повышенной экспрессии неоантигенов, которые могут запускать начальные процессы иммунной реакции организма. С последующим введением онкоиммунных препаратов эта реакция усиливается и улучшается ответ на иммунотерапию 2–4 .

Инфильтрация опухоли цитотоксическими (СD8+) Т-лимфоцитами определяет более благоприятный прогноз заболевания. Показатель выживаемости больных метастатической меланомой с высоким уровнем инфльтрации цитотоксическими T-клетками достоверно (р = 0,0001) выше, чем у больных с низким уровнем инфильтрации Т-клеток 5 .

Агрессивная атака меланомы требует активной защиты. Важно поддержать начавшуюся иммунную реакцию.

Ипилимумаб – первый иммуноонкологический препарат, ингибитор рецептора CTLA-4 на поверхности Т-лимфоцитов, блокирование которого приводит к активации противоопухолевого иммунитета. В клинических исследованиях у пациентов с метастатической меланомой, получавших ипилимумаб, трехлетняя общая выживаемость составила 22%, при этом кривая далее переходит на плато 6 . Открытие пути CTLA-4 принадлежит Джеймсу Эллисону.

Блокирование рецепторов PD-1, расположенных также на поверхности T-лимфоцитов, является вторым способом активации противоопухолевого иммунного ответа. За открытием этого пути активации стоит Тасуку Хондзе. Открытие этих рецепторов и разработка противоопухолевой терапии, в основе которой лежит ингибирование контрольных точек иммунного ответа, стали настоящим открытием в онкологии, за которое в 2018 г. ученые были удостоены Нобелевской премии по медицине.

Представителем блокаторов PD-1 является ниволумаб (Опдиво) 7 .

Ниволумаб – моноклональное антитело, которое связывается с рецептором PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов и блокирует инактивирующее влияние этого рецептора на иммунный ответ. Опухолевые клетки, экспрессирующие на своей поверхности лиганды к PD-1-рецептору – PD-L1 и PD-L2, не могут ускользать от иммунного ответа 7 .

В рандомизированном клиническом исследовании III фазы CheckMatе 066 сравнивали эффективность монотерапии ниволумабом и дакарбазином у пациентов с BRAF-негативной меланомой. Ниволумаб продемонстрировал преимущество перед дакарбазином. Одногодичная общая выживаемость в группах ниволумаба и дакарбазина составила 71 и 45%, двухлетняя – 58 и 26%, трехлетняя – 51 и 22% соответственно (рис. 1).

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе ниволумаба была выше, чем в группе дакарбазина: одногодичная ВБП – 43 и 7%, двухлетняя – 35 и 6%, трехлетняя – 32 и 3% соответственно. В группе ниволумаба отмечалось снижение риска прогрессирования на 58%, смерти – на 54%. Частота объективного ответа на терапию ниволумабом зарегистрирована в 43% случаев, дакарбазином – в 14% 8 .

Согласно результатам исследования, большинство пациентов обеих групп после прогрессирования заболевания получали дополнительно иммунотерапию препаратами ипилимумаб, пембролизумаб, а также ниволумаб.

Медиана общей выживаемости пациентов группы ниволумаба, получавших после прогрессирования заболевания ипилимумаб, составила 21,5 месяца (95% доверительный интервал (ДИ) 14,2–28,3). Медиана общей выживаемости у больных группы дакарбазина, получавших после прогрессирования заболевания ниволумаб, достигла 35,4 месяца. Медиана общей выживаемости у больных, получавших после прогрессирования заболевания на фоне терапии ниволумабом последующую иммунотерапию ипилимумабом, составила 17,8 месяца (95% ДИ 11,7–22,1).

Анализ данных общей выживаемости и ВБП в зависимости от выраженности экспрессии PD-L1 показал, что терапия ниволумабом эффективнее, чем терапия дакарбазином, при любом уровне PD-L1.

Летальных исходов, обусловленных нежелательными явлениями, не зафиксировано. Нежелательные явления и частота их возникновения соответствовали ранее полученным результатам клинических исследований не только меланомы, но и других злокачественных новообразований 8 .

Проводились сравнительные исследования, в которых ингибиторы PD-1 сравнивали с ипилимумабом. В исследовании KEYNOTE 006, по­священном сравнительной оценке эффективности пембролизумаба в дозе 10 мг/кг и ипилимумаба, показатели трехлетней общей выживаемости на фоне терапии пембролизумабом были на 10% выше, чем при использовании ипилимумаба, – 48,1 и 37,8% соответственно.

В исследовании CheckMate 067 при сравнении эффективности монотерапии ниволумабом в дозе 3 мг/кг и ипилимумабом больных метастатической меланомой с медианой наблюдения 46,9 месяца четырехлетняя общая выживаемость на фоне применения ниволумаба составила 46% по сравнению с 30% при использовании ипилимумаба. Анализ эффективности терапии в зависимости от BRAF-статуса (дикий тип или мутация) продемонстрировал, что ниволумаб обеспечивает более высокие результаты в отношении четырехлетней выживаемости пациентов как при диком типе BRAF, так и при наличии BRAF-мутации по сравнению с ипилимумабом: 46 против 28% и 50 против 33% соответственно 9 .

Оценка безопасности терапии ниволумабом и ипилимумабом подтвердила лучший профиль безопасности ниволумаба, при этом спектр нежелательных явлений не отличался от ранее продемонстрированного для иммуноонкологических препаратов. Большинство нежелательных явлений были управляемы и разрешились через три-четыре недели 10 .

Безусловно, алгоритм лечения должен быть сугубо индивидуальным. В качестве примера были представлены два профиля пациентов, для которых ниволумаб в качестве препарата первой линии может оказаться наиболее оптимальным.

Профиль пациента 1. Клинические данные: меланома кожи туловища с поражением лимфатических узлов, множественные метастазы в подкожную клетчатку и кожу, солитарный метастаз в легкое, опухоль BRAF-мутированная, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в пределах нормы.

Тем не менее при интерактивном голосовании большинство участников (56,8%) выбрали терапию комбинацией BRAF и МЕК-ингибиторов и лишь 35% – монотерапию ингибиторами PD-1.

Согласно комментариям профессора Л.Г. Жуковой, назначение монотерапии ингибиторами PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) для малосимптомного пациента с наличием BRAF-мутированной опухоли соответствует современным международным представлениям о ведении пациентов с метастатической меланомой в отсутствие признаков висцерального криза.

Профиль пациента 2. Клинические данные: меланома кожи голени с поражением девяти лимфатических узлов; через девять месяцев после операции метастазы в легких; солитарный метастаз в печени 3 см; опухоль BRAF-негативная; ЛДГ – в пределах нормы.

По словам профессора Л.Г. Жуковой, в такой ситуации исходные клинические данные крайне неблагоприятны. Резкое прогрессирование заболевания после иссечения первичной опухоли, множественное поражение лимфоузлов, значимая опухолевая масса дают основание для выбора максимально эффективного варианта лечения. На сегодняшний день это назначение двух иммунопрепаратов.

Итак, ниволумаб в качестве первой линии терапии следует назначать пациенту с BRAF-положительной меланомой в отсутствие значимых симптомов заболевания, уровень ЛДГ в норме или несколько повышен (хуже прогноз). Уровень экспрессии PD-L1 не имеет значения, в том числе при отсутствии данных. Меланома слизистых оболочек. Комплаентный пациент, поскольку возможность обратной связи позволяет обеспечить не только эффективное, но и безопасное лечение.

Завершая выступление, профессор Л.Г. Жукова перечислила основные преимущества препарата ниволумаб (Опдиво) при распространенной меланоме 11–13 :

  • улучшение объективного ответа и выживаемости;
  • эффективность, не зависящая от наличия мутации BRAF;
  • оптимальное место – первая линия терапии;
  • большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций обратимы при использовании разработанных алгоритмов управления токсичностью;
  • одинаковая доза и единый режим введения – 3 мг/кг каждые две недели, зарегистрированные в РФ, изучались во всех клинических исследованиях ниволумаба.

Комбинированная иммунотерапия метастатической меланомы

По словам заведующего отделением городской онкологической больницы № 62, к.м.н. Даниила Львовича СТРОЯКОВСКОГО, эффективное ведение больного меланомой иногда напоминает стратегически выверенную и успешно разыгранную шахматную партию.

Как уже отмечалось, ингибиторы различных контрольных точек действуют на разных этапах активации иммунного ответа. Если ипилимумаб, будучи ингибитором CTLA-4, действует на первичной фазе, когда опухолевый антиген презентируется неактивным Т-лимфоцитам, то ингибитор PD-1 ниволумаб работает в опухолевом микроокружении на эффекторной фазе 7 . Логично предположить, что комбинация этих двух препаратов способствует более эффективной работе иммунной системы.

В исследовании CheckMate 064 изучали возможности последовательного применения ниволумаба и ипилимумаба у больных метастатической меланомой независимо от статуса мутации BRAF. В отношении общей выживаемости показано преимущество назначения сначала ниволумаба, затем лечения ипилимумабом с последующим переходом снова на ниволумаб 14 .

Ключевым считается рандомизированное двойное слепое исследование CheckMate 067, в котором сравнивали эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба или ниволумаба в монорежиме и монотерапии ипилимумабом 9 .

945 больных неоперабельной метастатической меланомой, ранее не получавших лечения, были рандомизированы на три равные группы. 314 пациентов первой группы получали лечение по схеме: ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг каждые три недели, всего четыре введения, затем ниволумаб 3 мг/кг каждые две недели до прогрессии заболевания или неприемлемой токсичности, 316 пациентов второй группы – ниволумаб 3 мг/кг каждые две недели до прогрессии заболевания или неприемлемой токсичности и 315 пациентов третьей группы – ипилимумаб 3 мг/кг каждые три недели, всего четыре введения.

Четырехлетняя ВБП составила 37% в группе комбинации, 31% в группе ниволумаба и 9% в группе ипилимумаба.

Экспрессия PD-L1 считается одним из ведущих прогностических маркеров с точки зрения потенциала иммунотерапии. Дополнительный анализ влияния на эффективность терапии уровня экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках показал, что комбинация более эффективна при любом уровне экспрессии: разница в показателях четырехлетней общей выживаемости при PD-L1 ≤ 5% и ≥ 5% составила 7% по сравнению с монотерапией ниволумабом.

В исcледовании CheckMate 511 сравнивали эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба в стандартной и низкой дозе 20 . Пациенты с неоперабельной меланомой стадии III–IV, ранее не получавшие лечения, были рандомизированы на две группы. Пациенты первой получали комбинацию ниволумаба 3 мг/кг и ипилимумаба 1 мг/кг, четыре введения, пациенты второй – комбинацию ниволумаба 1 мг/кг и ипилимумаба 3 мг/кг.

Показано, что снижение дозы ипилимумаба приводит к уменьшению токсичности терапии: в группе комбинации ниволумаба 3 мг/кг и ипилимумаба 1 мг/кг частота нежелательных реакций 3–5-й степени была на 14,4% меньше, чем в группе комбинации ниволумаба 1 мг/кг и ипилимумаба 3 мг/кг (33,9 против 48,3%).

На момент первичного анализа при минимальном периоде наблюдения 12 месяцев медиана общей выживаемости не достигнута в обеих группах. Одногодичная общая выживаемость в группе комбинации ниволумаба 3 мг/кг и ипилимумаба 1 мг/кг составила 79,7%, в группе комбинации ниволумаба 1 мг/кг и ипилимумаба 3 мг/кг – 81%. В обеих группах также отмечались сопоставимые результаты одногодичной ВБП – 47,2 и 46,4% соответственно. Наблюдение продолжается.

Кому целесообразно назначать комбинацию ниволумаба и ипилимумаба? Д.Л. Строяковский обсудил два возможных профиля пациентов.

Профиль пациента 1. Клинические данные: меланома кожи туловища; множественные метастазы в подкожной клетчатке и коже; солитарный метастаз в легком; BRAF-мутированная опухоль; ЛДГ выше нормы.

Профиль пациента 2. Клинические данные: меланома кожи спины; множественные метастазы в легких; метастаз в печени 3 см; асимптомный метастаз в головном мозге 1,5 см; опухоль BRAF-негативная; ЛДГ в пределах нормы.

При голосовании 80,9% участников сделали выбор в пользу комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Докладчик отметил, что этот вариант терапии, по данным клинических исследований, действительно наиболее предпочтителен.

Таким образом, в комбинированной терапии нуждаются пациенты со статусом ECOG 0–1, BRAF-негативной и BRAF-позитивной меланомой, ЛДГ в норме или выше нормы, любым PD-L1-статусом, меланомой слизистых оболочек, а также при наличии асимптомных метастазов в головном мозге менее 3 см, но не более пяти очагов.

В завершение Д.Л. Строяковский констатировал, что сегодня комбинация ниволумаба и ипилимумаба демонстрирует наилучшую отдаленную общую выживаемость у больных с практически некурабельным заболеванием.

Ход конем. Опдиво в адъювантном лечении меланомы

Заведующий хирургическим отделением № 10 Научно-исследовательского института клинической онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, профессор кафедры онкологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, председатель Ассоциации специалистов по проблемам меланомы, д.м.н. Лев Вадимович ДЕМИДОВ разыграл эндшпиль. Он представил данные об успешном применении ниволумаба в режиме адъювантной терапии больных меланомой III и IV стадии после полной резекции опухоли.

Результаты исследований и клинический опыт демонстрируют, что выживаемость пациентов с локализованной меланомой стадий II–III остается неудовлетворительной 21 .

На протяжении ряда лет, вплоть до 2017 г., выбор опций адъювантной терапии меланомы ограничивался интерфероном (ИФН) альфа и наблюдением, в США еще ипилимумабом в высокой дозе (10 мг/кг) 22 . Тем не менее в исследованиях применение ИФН далеко не всегда улучшало отдаленные результаты 23 . По словам докладчика, адъювантная терапия значимо не влияет на общую выживаемость.

Впервые существенное улучшение общей выживаемости при адъювантной терапии достигнуто в исследовании ипилимумаба 10 мг/кг: при пятилетнем наблюдении удалось добиться снижения риска прогрессирования заболевания на 24%, а смерти – на 28% по сравнению с плацебо 24 . Это было похоже на шах, хотя переносимость ипилимумаба в такой дозе была недостаточно хорошей – более чем у половины пациентов развились нежелательные явления 3–4-й степени, у 40% – иммуноопосредованные реакции.

Впечатляющие результаты получены при использовании комбинации таргетных препаратов дабрафениба и траметиниба в качестве адъювантной терапии BRAF-мутированной меланомы стадий IIIA/B/C. На фоне применения комбинации таргетных препаратов снижался риск прогрессирования заболевания на 53%, смерти – на 47% по сравнению с плацебо. Однако лечение также сопровождалось высокой частотой нежелательных явлений, потребовавших перерыва в лечении в 66% случаев и полной отмены – в 26% 25 .

Особый интерес представляет исследование адъювантной иммунотерапии ниволумабом (Опдиво). В рандомизированном двойном слепом исследовании CheckMate 238 участвовали 906 больных меланомой стадий III B/C или IV, перенесших полную хирургическую резекцию, без предшествующей системной терапии, со статусом по шкале ECOG 0–1 26 . Они были рандомизированы на две равные группы. В одной группе назначали ниволумаб 3 мг/кг каждые две недели, далее – каждые 12 недель, начиная с 24-й недели, в другой – ипилимумаб 10 мг/кг каждые три недели, четыре введения, затем – каждые 12 недель, начиная с 24-й недели. Длительность терапии – до года.

Основным показателем эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ). Ниволумаб имел преимущество перед ипилимумабом в отношении прироста БРВ на 13%, а также снижения риска прогрессирования на 34% (рис. 3).

Во всех ключевых подгруппах ниволумаб (Опдиво) продемонстрировал преимущество перед ипилимумабом в отношении эффективности независимо от стадии заболевания, статуса BRAF и уровня экспрессии PD-L1.

Ниволумаб (Опдиво) характеризовался более благоприятным профилем безопасности. Нежелательные явления 3–4-й степени зарегистрированы у 14% пациентов группы ниволумаба и 46% пациентов группы ипилимумаба. Отмена терапии из-за любых нежелательных явлений в группе ниволумаба не превышала 10%, а в группе ипилимумаба составила 43%.

В группе ниволумаба смертельных исходов, связанных с нежелательными явлениями, не зафиксировано. Два летальных исхода, обусловленных нежелательными явлениями, зарегистрированы в группе ипилимумаба (аплазия костного мозга и колит). Но оба случая имели место более чем через 100 дней после последнего введения ипилимумаба 26 .

Профессор Л.В. Демидов также обсудил два профиля пациентов.

Профиль пациента 1. Клинические данные: меланома кожи, толщина по Бреслоу 2 мм с изъязвлением; опухоль BRAF-мутированная; поражение трех лимфатических узлов.

Согласно результатам интерактивного голосования, 58,6% участников сделали выбор в пользу адъювантной терапии ниволумабом, 32,8% – комбинации дабрафениб и траметидин, 5% – ИФН-альфа в разных дозах.

По мнению профессора Л.В. Демидова, оптимальной могла бы стать адъювантная терапия ниволумабом. Терапия ИФН-альфа не влияет на увеличение общей выживаемости и характеризуется высокой токсичностью. Терапия комбинацией дабрафениба и траметидина действительно снижает риск рецидива и смерти, но сопровождается высокой частотой нежелательных реакций и отменой терапии в 26% случаев. Ниволумаб не только значимо снижает риск рецидива, но и демонстрирует хороший профиль безопасности.

Профиль пациента 2. Клинические данные: меланома кожи туловища, толщина по Бреслоу 3 мм без изъязвления; дикий тип BRAF; поражение двух лимфоузлов; солитарный метастаз в подкожной клетчатке; полная резекция опухоли.

Большинство участников симпозиума (73,4%) проголосовало за назначение пациенту с резектабельной меланомой стадии IV адъювантной терапии ниволумабом. По словам профессора Л.В. Демидова, именно ниволумаб в данном случае наиболее предпочтителен, поскольку имеет соответствующие показания и характеризуется доказанными эффективностью и безопасностью. Комбинация дабрафениба и траметидина (как и ИФН-альфа) не рассматривается, поскольку не работает при диком типе BRAF и не изучалась при меланоме стадии IV.

Резюмируя сказанное, профессор Л.В. Демидов подвел итоги исследования CheckMate 238:

    ниволумаб (Опдиво) эффективнее ипилимумаба 10 мг/кг при меланоме стадий III и IV (снижение риска прогрессирования на 34% (95% ДИ 0,54–0,81; р

Про фессиональное
решение
про блем
меланомы

  • Об Ассоциации
    • Документы
    • Банковские реквизиты
    • Правление
    • Координационный Совет
    • Члены ассоциации
  • Мероприятия
    • Календарь событий
    • План мероприятий 2020
  • Специалистам
    • Клинические рекомендации
    • Новости
    • Информация для специалистов
    • Видеоматериалы конференций
    • Публикации
  • Пациентам
    • Информация для пациентов
    • Новости для пациентов
  • Партнеры
  • Контакты
  • Войти



  • Специалистам
  • Hot news
  • Два режима дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространенной меланомой


Скан журнала / Исследование · 7 марта 2019 года

Два режима дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространенной меланомой

Журнал клинической онкологии

Перевод: Ю.Н. Вьюнкова

Авторы данного исследования фазы IIIb / IV сравнили профиль безопасности схемы ниволумаб 3 мг/кг плюс ипилимумаб 1 мг/кг ( NIVO 3+ IPI 1) со схемой ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг ( NIVO 1+ IPI 3) у 360 пациентов, ранее не получавших лечения по поводу нерезектабельной меланомы стадии III или IV . После 12 месяцев наблюдения частота связанных с лечением нежелательных явлений 3–5 степени составила 34% для схемы NIVO 3+ IPI 1 в сравнении с 48% для NIVO 1+ IPI 3 ( P = .006). Описательный анализ не выявил существенных различий в эффективности между двумя группами, хотя медиана общей выживаемости не была достигнута.

В исследовании была достигнута первичная конечная точка, при этом было показано, что схема NIVO 3+ IPI 1 ассоциируется с гораздо меньшей частотой развития связанных с лечением нежелательных явлений 3–5 степени, в сравнении со схемой NIVO 1+ IPI 3. По-видимому, не наблюдалось каких-либо существенных различий между группами в отношении результтов по эффективности, но для того, чтобы подтвердить это, может понадобиться более длительный период наблюдения.

- Jeffrey M . Wiisanen , MD

Автор Ari VanderWalde MD , MPH , MBioeth

В важных исследованиях по меланоме ( CheckMate 067, CheckMate 069)1,2 было обнаружено, что комбинация ингибитора PD -1 ниволумаба с ингибитором CTLA -4 ипилимумабом является высокоэффективной схемой в сравнении с монотерапией ипилимумабом. Хотя между комбинированной терапией и монотерапией анти- PD -1 не проводилось имеющих формальную силу сравнений, частота ответа и общая выживаемость, по-видимому, численнно больше у пациентов, получавших ипилимумаб в комбинации с ниволумабом в сравнении с монотерапией ниволумабом. Однако это потенциальное небольшое увеличение эффективности подразумевает значительное повышение токсичности. Монотерапия анти- PD -1 приводила к развитию токсичности 3/4 степени примерно у 15% пациентов в крупных исследованиях, в то время как при использовании комбинации ипилимумаб + ниволумаб развитие такой токсичности демонстрировали до 55% пациентов. По сути, как монотерапия анти PD -1, так и схема ингибиторов PD -1 + CTLA -4 остаются приемлемой терапией перво й линии у пациентов с метастатической меланомой, без явного победителя в этом споре.

Учитываяодним из основных барьеров для применения коминированной терапии является повышение токсичности, специалисты в исследовании CheckMate 511 изучили различные дозы комбинированной иммунотерапии в попытке определить, могут ли изменения дозы ослабить токсичность, наблюдаемую для стндартной дозировки ипилимумаба + ниволумаба. В целевом исследовании комбинированной терапии ипилимумаб применялся в дозе 3 мг/кг четырежды, в то время как ниволумаб на протяжении этого времени назначался в относительно небольшой дозе 1 мг/кг, а после введения 4 доз ипилимумаба, ниволумаб повышался до 3 мг/кг. Вероятной причиной применения такой схемы было не предположение о повышении эффективности, а, скорее, тот факт, что до проведения целевого исследования единственной одобренной схемой первой линии для лечения меланомы было применение ипилимумаба в дозе 3 мг/кг, и авторы, возможно, не чувствовали себя уютно, назначая потенциально субтерапевтические дозы стандартной терапии в группе комбинированного лечения. При немеланомных опухолях (таких как рак легкого, почки и прочее) где монотерапия ипилимумабом не была одобрена до проведения исследований комбинации, применялись более низкие дозы импилимумаба (1 мг/кг) в комбинации со стандартными дозами ниволумаба с приемлемой эффективностью.

В исследовании CheckMate 511 специалисты случайным образом разделили пациентов в соотношении 1:1 на группы, получавшие стандартную терапию ипилимумабом/ниволумабом (ипи 3 мг/кг, ниво 1 мг/кг) или низкие дозы ипилимумаба в сочетании с ниволумабом, назначаемым в стандартной для монотерапии дозе low (ипи 1 мг/кг, ниво 3 мг/кг). Первичной конечной точкой для данного исследования было определение того, лучше ли переносится схема ипи-1 в сравнении с ипи-3, что измерялось оценкой токсичности 3–5 степени. Что важно, автторы выявили, что более низкие дозы ипилимумаба в комбинации с 3 мг/кг ниволумаба были менее токсичны в первичной конечной точке (токсичность 3–5 степени у 34% пациентов при схеме ипи-1 мг/кг в сравнении с 48% в группе ипи-3 мг/кг, P = .006) и при всех других измерениях токсичности, включая сербезные нежелательные явления и нежелательные явления, приводящие к отмене препарат a .

Авторы также провели маломощный описательный анализ эффективности. Две схемы, по-видимому, явно не различаются в отношении вторичных конечных точек по эффективности. В группе ипи-3 отмечался численно несколько бОльшая частота объективного ответа, чем в группе ипи-1 (50.6% против 45.6%), но медиана ВБП и 12-месячной ОВ были практически неразличимы между двумя группами. Авторы указывают, что исследование не было разработано для установления меньшей эффективности какой-либо из схем и, следовательно, нельзя делать какие-либо заявления. Тем не менее, перекрывающие друг друга кривые выживаемости явно повышают верятность того, что существенное снижение токсичности может не сопровождаться соответствующим снижением эффективности. Пациенты в группе с низкой дозой ипилимумаба с большей вероятностью завершали терапию, чем пациенты, получавшие стандартные дозы ипилимумаба, а также с меньшей вероятностью прерывали терапию из-за токсичности, что могло лежать в основе предположения о равной эффективности невзирая на более низкую дозу имилимумаба.

Следует упомянуть о трех важных предупреждениях. Во-первых, хотя токсичность комбинации низкая доза ипилимумаба + стандартная доза ниволумаба лучше, чем для комбинации стандартная доза ипилимумаба + низкая доза ниволумаба , очень важно подчеркнуть, что не была продемонстрирована не меньшая эффективность. Это серьезный недосмотр со стороны исследователей, поскольку предположение о гипотетическом равенстве эффективности не может быть действительным без формального анализа на предмет неменьшей эффективности. Таким образом, нам надо допустить, что снижение токсичности при испольовании схемы с низкими дозами имилимумаба может в значительной мере сопровождаться соответствующим снижением эффективности.

Во-вторых, монотерапия ингибитором PD -1 не анализировалась в данном исследовании. Как было упомянуто ранее, монотерапия ниволумабом или пембролизумабом демонстрирует явное улучшение токсичности в сравнении с режимом ипи-3, а также не была доказана меньшая эффективность этой схемы. Хотя токсичность схемы с комбинацией низких доз ипилимумаба может быть лучше, чем комбинация со стандартными дозами ипилимумаба, она все еще не приближается к тому низкому уровню токсичности, который наблюдается при монотерапии ингибиторами PD -1. По сути, сейчас мы имеем три потенциальные схемы, доступные в качестве терапии первой линии при меланоме. Сюда входят монотерапия ингибиторами PD -1, комбинированная терапия с использованием низких доз ипилимумаба и терапия с использованием стандартных доз ипилимумаба. Ни для одной из этих схем явн не была продемонстрирована бОльшая эффективность в сравнении с другими. Тем не менее, монотерапия ингибиторами PD -1 явно является менее токсичной, чем комбинированная терапия с использованием стандартных доз ипилимумаба, и, вероятно, менее токсичной, чем комбинированная терапия с использованием низких доз ипилимумаба.

И, в-третьих, у пациентов в данном исследовании не могло быть активных метастазов в головной мозг. Нам известно, что ипилимумаб в стандартных дозах в комбинации с низкими дозами ниволумаба является очень эффективным при меланоме с активными метастазами в головной мозг,3 и, следовательно, не следует делать каких-либо заключений о возможности снижения дозы ипилимумаба в этой популяции пациентов.

Несмотря на эти предупреждения, схема с низкими дозами имилимумабоа моежет быть важной "золотой серединой" для окнологов и пациентов, которые хотят получить потенциальную пользу от комбинированной терапии без очень высокого риска вывления токсичности, наблюдаемого для комбинаций со стандартными дозами ипилимумаба. Предположение о неменьшей эффективности в неформальных оценках эффективности с явным улучшением токсичности в группе ипи-1/ниво-3 может в значительной мере may способствовать замене применяемой в настоящее время стандартной схемы ипи-3/ниво-1 на комбинированную терапию с применением ипилимумаба в низких дозах. Тем не менее, доступные в настоящее время данные никаким образом не поддерживают замену монотерапии ингибитором PD -1 этой новой схемой комбинированной терапии. Решение, применять ли анти PD -1 изолированно или в комбинации не должно попадать под влияние данног исследования. Мы должны надеяться на последующие исследования с лучшим дизайном, чтобы выяснить, могут ли "нисходящие" стратегии действительно поддержавать эфективность, сокращая при этом токсичность.

Литература

Ниволумаб в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг ( NIVO 1+ IPI 3) одобрен в качестве терапии первой динии у пациенто в с распространенной меланомой в некоторых странах. Мы провели исследование фазы IIIb / IV ( CheckMate 511), чтобы определить, улучшает ли схема ниволумаб 3 мг/кг в плюс ипилимумаб 1 мг/кг ( NIVO 3+ IPI 1) профиль безопасностиданной комбинации.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты ( N = 360) в возрасте 18 лет и старше с ранее нелеченной, нерезектабельной меланомой стадии III или IV были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения схемы NIVO 3+ IPI 1 или NIVO 1+ IPI 3 один раз в каждые 3 недели на протяжении 4 введений. После 6 недель все пациенты получали NIVO 480 мвания заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой было сравнение частоты развиия связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) 3-5 степени между этими группами. Вторичные конечные точки включали описательный анализ частоты объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Исследование не имело дизайн для формальной демонстрации не меньшей эффективности NIVO 3+ IPI 1 в сравнении с NIVO 1+ IPI 3 для конечных тчек эффективности.

При минимальном периоде наблюдения 12 месяцев частота связанных с лечением НЯ 3-5 степени составляла 34% для схемы NIVO 3+ IPI 1 в сравнении с 48% для NIVO 1+ IPI 3 ( P = .006). В описательных анализах частота объективного ответа в группе NIVO 3+ IPI 1 составляла 45.6% , а в группе NIVO 1+ IPI 3 - 50.6%, при этом полный ответ наблюдался у 15.0% и 13.5% пациентов, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составляла 9.9 месяцев в группе NIVO 3+ IPI 1 и 8.9 месяцев в группе NIVO 1+ IPI 3. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В исследовании CheckMate 511 была достигнута первичная конечная точка, при этом была продемонстрирована значителньо более низкая частота развития связанных с лечением нежелательных явлений 3-5 степени при применении схемы NIVO 3+ IPI 1 в сравнении с NIVO 1+ IPI 3. Описательный анализ показал, что ни для какого момента времени по эффективности не наблюдалось значимой разницы между группами, хотя более длительное наблюдение может помочь лучше охарактеризовать исходы по эффективности.

- Меланома в иммуноонкологии

Журнал клинической онкологии

Оценка двух режимов дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространенной меланомой: Результаты исследования CheckMate 511 фазы IIIb / IV Trial

J. Clin. Oncol 2019 Feb 27;[EPub Ahead of Print], C Lebbй, N Meyer, L Mortier, I Marquez-Rodas, C Robert, P Rutkowski, AM Menzies, T Eigentler, PA Ascierto, M Smylie, D Schadendorf, M Ajaz, IM Svane, R Gonzalez, L Rollin, J Lord-Bessen, A Saci, E Grigoryeva, J Pigozzo

Из MEDLINE ®/ PubMed ®, базы данных Национальной Медицинской Библиотеки США.

Читайте также: