Иматиниб при лечении рака

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСТ) оформились в отдельную нозологию в начале 90-х годов прошлого столетия, выделившись из мезенхимальных опухолей. Одним из важнейших дифференциальных факторов для постановки диагноза является наличие экспрессии в опухолевых клетках рецептора с-Kit. Известно, что ГИСТ – абсолютно резистентная опухоль к существующим цитостатикам, и наличие местнораспространенной неоперабельной или метастатической опухоли неминуемо приводило к смерти этих больных в короткие сроки. Поэтому большим сюрпризом восприняли сообщения, что иматиниб, ингибитор химерного белка BCR-ABL у больных с ХМЛ, индуцирует клинические регрессии у больных ГИСТ. Это послужило основанием для изучения эффективности иматиниба при этом заболевании.

В майском номере JCO опубликованы десятилетние итоги исследования EORTC по изучению двух доз иматиниба у больных распространенным ГИСТ. Целью исследования было определение наиболее эффективной дозы иматиниба при этом заболевании. В исследование включались больные местнораспространенной или метастатической ГИСТ с наличием экспрессии c-Kit. Разрешалось включение пациентов с прогрессированием после ранее проведенной химиотерапии. Больные были рандомизированы в группы приема препарата в дозе 400 мг или 800 мг внутрь ежедневно перорально. У больных с начальной дозой иматиниба 400 мг разрешалось увеличить дозу препарата до 800 мг в случае доказанной прогрессии заболевания. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, вторичными критериями были общая выживаемость, частота объективного эффекта, токсичность и качество жизни. У больных с прогрессированием на 400 мг и переходом на дозу 800 мг рассчитывали время до прогрессирования от момента начала приема 800 мг до признаков прогрессирования на этой дозе.

За период 2001-2002 гг. в исследование были включены и получали лечение 946 больных (по 473 в каждую группу). Медиана наблюдения составила 10,9 лет. На этот период 95 больных продолжают прием препарата. Остальные больные прекратили участие в протоколе по причине прогрессии заболевания (68% в обеих группах), отказа от участия в исследовании (7% в группе 400 мг и 4,5% в группе 800 мг), токсичности (5,3% и 5,9% соответственно). В ходе исследования 175 больных были прооперированы на фоне регрессии опухоли или в случае прогрессии заболевания. Не отмечено достоверной разницы в эффективности терапии в зависимости от дозы препарата: 10-летняя выживаемость без прогрессирования составила 9,5% для 400 мг и 9,2% для 800 мг (HR=0,9; p=0,18), 10-летняя общая выживаемость – 19,4% и 21,5% соответственно (HR=0,93; p=0,31), частота объективных эффектов – 51% и 57% соответственно.

При проведении многофакторного анализа наибольшее влияние на увеличение времени до прогрессирования оказывали общее состояние больного, ранее проведенная химиотерапия, наибольший размер опухолевого очага и наличие мутации c-Kit, которые повышают шанс ответа на иматиниб. При этом было показано, что при наличии мутации в 9 экзонегена c-Kit прием иматиниба в дозе 800 мг достоверной увеличивал общую продолжительность жизни по сравнению с дозой в 400 мг. В группе 400 мг из 417 больных с прогрессированием переход на дозу 800 мг был осуществлен у 196. Медиана времени до прогрессирования после перехода на большую дозу иматиниба составила 3,6 мес.

Таким образом, в данном исследовании на большом количестве пациентов убедительно продемонстрирована эффективность иматиниба. Для всех больных в исследовании медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни составила 1,9 и 3,9 года. Около 10% больных живут без признаков прогрессирования и около 20% пережили срок 10 лет и более. Показана примерно равная эффективность обеих изученных доз иматиниба. Лишь у больных с наличием мутации в 9 экзоне гена c-Kit прием 800 мг препарата сочетается с существенным улучшением результатов лечения по сравнению с 400 мг. Во многих клинических рекомендациях показано определение этой мутации и прием большей дозы иматиниба в случае ее обнаружения. Другие изученные факторы не определили больных, которые могут выигрывать от назначения большей дозы препарата. Поэтому для большинства больных ГИСТ следует начинать лечение в дозе 400 мг в день с последующим ее увеличением до 800 мг в случае прогрессирования. Несмотря на существенный прогресс в лечении ГИСТ с появлением иматиниба, у подавляющего большинства больных в течение 2-3 лет лечения развивается резистентность к препарату, сопровождающаяся прогрессированием и смертью. Все это делает актуальным изучение механизмов резистентности и поиск новых мишеней при ее развитии у больных ГИСТ

Ключевые слова: гастроинтестинальные стромальные опухоли, иматиниб.

  1. Casali PG, Zalcberg J,Le Cesne A, et al. Ten-year progression-free and overall survival in patients with unresectable or metastatic GI stromal tumors: long-term analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Italian Sarcoma Group, and Australasian Gastrointestinal Trials Group intergroup phase III randomized trial on imatinib at two doses levels. J. Clin. Oncol. 2017; 35: 1713-1720.
Поделиться |

+7(925)191-50-55

Иматиниб (Imatinibum) считается одним из лучших таргетных(целевых) препаратов, применяемых при меланоме. К сожалению, он не может помочь абсолютно всем пациентам с данным диагнозом, так как мутацияв генетическом коде клетки, на которую направлено его действие, выявляется приблизительно у 5% из них, однако его эффективность именно в этих случаях весьма высока.

Перед назначением иматиниба больной в обязательном порядке должен пройти генетическое тестирование. Показанием к назначению указанного лекарственного средства служит положительный результат анализа меланомной опухоли на протоонкоген C-KIT.

По своей сути мутация C-KIT – это своеобразный дефект белка (протеина), выполняющего функцию рецептора к внешним стимулам клеточного роста. Патологически измененный белок приобретает чрезмерную активность и запускает процессы, за которые он ответственен, вне зависимости от внешних стимулов.

В итоге происходит беспорядочное, неконтролируемое размножение клеток, в которых произошла мутация, и, как следствие, идет рост новообразования. Иматиниб способен прекратить независимую активность протоонкогена C-KIT и тем самым остановить прогрессирование онкопроцесса.

Для того чтобы судить о целесообразности его применения, специалисты проводят молекулярную диагностику, для которой пациент предоставляет образцы тканей, полученных в ходе биопсии или во время операции по удалению меланомы либо ее метастаза, в виде парафиновых блоков, заготовленных в гистологической лаборатории. Чаще всего меланомные опухоли, содержащие мутировавший ген C-KIT, располагаются на ладонях, на ступнях и под ногтевыми пластинами (так наз. акральные меланомы), а также на слизистых оболочках аноректальной зоны, внешних половых органов, придаточных пазух носа, носоглотки.

Приблизительно в 30-35% случаев меланомные опухоли, имеющие такую локализацию, содержат поломки гена C-KIT. Иматиниб (син.: Гливек, Неопакс, Филахромин) представляет собой ингибитор трансдукции сигналов. Он соединяется с протеином Bcr-Abl, образующимся при слиянии участка гена Bcr (сокр. от: breakpointclusterregion) спротоонкогеном Abl (сокр. Abelson), и оказывает тормозящее влияние на его способность осуществлять фосфорилирование ряда белков, принимающих непосредственное участие в механизмах клеточного обмена (метаболизма).

Иматиниб таким образом избирательно ингибирует тирозинкиназную активность аномального онкопротеина, подавляет патологическую пролиферацию и вызывает апоптозтех клеточных линий, которые экспрессируют Bсr-Abl-тирозинкиназу. В результате изменяется активность генов, ответственных за контроль над клеточным циклом, апоптозом (запрограммированной гибелью клеток), адгезией клеток и структурой цитоскелета.

Иматиниб эффективно ингибирует Bсr-Abl-тирозинкиназу буквально в субмикроскопических концентрациях, поэтому ожидаемых результатов вполне можно достичь при пероральном приеме этого медпрепарата в виде таблеток или капсул. Дозировка и длительность приема этого лекарственного средства устанавливаются лечащим врачом-онкологом сугубо в индивидуальном порядке. Переносится иматиниб, даже при длительном приеме, в целом хорошо. Побочные реакции (тошноты, рвоты, диарея, миалгии и т.д.), если и возникают, то имеют легкую либо, как максимум, умеренную степень выраженности.

+7(925)191-50-55

г. Москва, Духовской переулок, 22б

+7(925)191-50-55 - европейские протоколы лечения в Москве

“Иматиниб” ‒ препарат, который считается стандартом для лечения хронического миелоидного лейкоза. Ткани этого злокачественного заболевания содержат онкоген BCR-ABL, не найденный в обычных клетках. Ген производит специфический белок тирокиназа, способствующий размножению и бесконтрольному делению мутированных клеток. Препарат известен как ингибитор тирозинкиназы.

Средство действует как форма таргетной терапии, поражающая непосредственно сам онкоген. Препарат не дает быстрого эффекта. В связи с этим, пациенты принимают его неопределенное количество времени или до тех пор, пока не перестает работать. Так со временем может возникнуть резистентность к “Иматинибу”. Устойчивость к препарату, возможно, является следствием изменений в генах клеток лейкоза. Иногда это сопротивление можно преодолеть увеличением дозы или переходом к иному препарату. На данное время препарат имеет много аналогов.

Иматиниб: инструкция

Варианты использования препарата при хронической форме миелолейкоза

  • обычное количество средства для взрослых определено 400 мг один раз на день;
  • ускоренная фаза лечения ‒ 600 мг;
  • при прогрессировании хронического онкозаболевания показан одноразовый прием в количестве 600 мг. Также возможно применение по 400 мг, но дважды в день.

Увеличение дозы возможно у взрослых пациентов при отсутствии серьезных неблагоприятных реакций организма на лекарственное средство, связанных с нейтропенией и тромбоцитопенией.

Рекомендации по увеличению дозы лекарства включают:

  1. Прогрессирование онкологии.
  2. Неспособность достичь удовлетворительного гематологического ответа по истечению, как минимум, 3-х месяцев лечения.
  3. Трудности с достижением цитогенетического ответа от 6 до 12 месяцев от начала терапии.
  4. Снижение эффективности средства или полная утрата положительной реакции.

Применение взрослыми пациентами при филадельфийской хромосоме положительного острого лимфобластного лейкоза

Препарат Иматиниб рекомендовано употреблять единоразово в количестве 600 мг. Зависимо от реакции организма (наличия цитопении), возможны корректировки:

  • если негативные реакции не связаны с лейкозом, желательно снизить дозу до 400 мг;
  • если цитопения сохраняется 2 недели, сократить употребление препарата до 300 мг.

Пациентам с синдромом гиперэозинофильной / хронической эозинофильной лейкемии

Врачи рекомендуют употреблять средство в количестве 400 мг. Дозирование терапевтического препарата требует медицинской корректировки при наличии АНК менее 1, 0 * 10 (9)/л и/или тромбоцитов менее 50* 10 (9)/л.

При хроническом миелолейкозе у детей

Обычная детская доза при хроническом течении миелолейкоза представляет одноразовое употребление 340 мг / м² перорально или 170 мг/мг² дважды в день. Опыта в лечении “Иматинибом” детей до 1 года не существует.

При остром лимфобластном лейкозе

При остром лимфобластном лейкозе детям рекомендовано употреблять 340 мг/ мг². Максимальное количество ‒ 600 мг.

Иматиниб: аналоги

На сегодняшнее время существуют новые, менее токсичные, химические препараты нового поколения, связывающие онкоген BCR-ABL и ингибирующие раковые клетки. В их составе главным действующим веществом все-таки остается иматиниб, но видоизмененный:


Указанные препараты провоцируют апоптоз злокачественных клеток с очень высоким потенциалом и остаются менее токсичным для остальных клеток. Данные средства лучше выводятся кишечником и почками.

Отзывы

“Иматиниб” ‒ это один из основных препаратов для лечения лейкоза, поэтому отзывов много, в основном положительных. Большинство пациентов указывают на эффективность действия препарата. Из недостатков называют наличие побочных эффектов (мышечные спазмы, приступы рвоты, потерю волос и др.).

Пациенты отмечают такие особенности:

  • дал почти что мгновенный эффект, но вызвал боли в суставах и усталость;
  • сначала были зуд и резкие перепады настроения, но уровень несформированных белых кровяных тел резко упал в течение нескольких недель;
  • состояние ремиссии длится уже на протяжении 2-х лет;
  • пациент принимает “Иматиниб” по 400 мг в течении 7 лет. На момент постановки диагноза ему было 24 года. Периодически возникает тошнота и увеличилась масса тела, не смотря на физические упражнения и диету;
  • из-за наличия филадельфийских хромосом один из пациентов употребляет препарат 13 лет. Среди побочных эффектов называет сыпь, проблемы с деснами, судороги, возникновение гастрита. Однако, у него присутствуют и другие сопутствующие заболевания;
  • употребление “Иматиниба” в течение 9 лет позволило бороться с онкоболезнью;
  • препарат работает, но наблюдается мышечная боль, проблемы с костьми и желудком.


В Украине, в основном, продается швейцарский препарат. Его стоимость представлена:

  • в дозировке 100 мг за 60 таблеток в среднем составляет 8 тыс. грн.;
  • концентрация 400 мг препарата также в количестве 60 таблеток стоит от 55 тыс. грн. до 60 тыс. грн.;
  • стоимость дозировки 400 мг, но в количестве 30 штук может составлять и 111-113 тыс. грн.

В России цена составляет:

  • 120 штук в концентрации 100 имеют цену от 70 тыс. руб. до 76 тыс. руб.;
  • 60 таблеток в дозе 400 мг ‒ от 250 тыс. до 300 тыс.

За рубежом цена составляет:

  1. На препарат индийского производителя:
  • 30 таблеток по100 мг ‒ 120 у.е.;
  • 120 капсул по 400 мг ‒ 120 у.е.
  1. На препарат немецкого производителя:
  • 1 упаковка в 30 штук по 400 мг ‒ 3750 €;
  • 2 упаковки ‒ 3650€ за каждую;
  • 3 упаковки ‒ 3600 € за каждую.

ГЛИВЕК (Иматиниб) / GLIVEC, GLEEVEC (Imatinib) (Июль 2020).

  • Что такое иматиниб (Gleevec)?
  • Каковы возможные побочные эффекты иматиниба (Gleevec)?
  • Какова самая важная информация, которую я должен знать о иматинибе (Gleevec)?
  • Что я должен обсудить с поставщиком медицинских услуг, прежде чем принимать иматиниб (Gleevec)?
  • Как следует принимать иматиниб (Gleevec)?
  • Что произойдет, если я пропущу дозу (Gleevec)?
  • Что произойдет, если я передозирую (Gleevec)?
  • Чего следует избегать при приеме иматиниба (Gleevec)?
  • Какие другие препараты будут влиять на иматиниб (Gleevec)?
  • Где я могу получить дополнительную информацию (Gleevec)?

Иматиниб препятствует росту некоторых раковых клеток.

Иматиниб используется для лечения определенных видов лейкемии (рака крови), заболеваний костного мозга и рака кожи. Иматиниб также используется для лечения некоторых опухолей желудка и пищеварительной системы.

Иматиниб также может использоваться для целей, не указанных в данном руководстве.


круглый, желтый, с надписью NVR, SA


круглый, оранжевый, с надписью NVR, SA


овальный, оранжевый, с печатью 400, SL SL

Получите экстренную медицинскую помощь, если у вас есть признаки аллергической реакции (ульи, затрудненное дыхание, отек в лице или горле) или серьезная реакция на кожу (лихорадка, боль в горле, жжение в глазах, боль в коже, красная или фиолетовая кожная сыпь, распространяется и вызывает вздутие и шелушение).

Немедленно позвоните своему врачу, если у вас есть:

  • задержка жидкости - короткое дыхание (даже при лежании), отек, быстрое увеличение веса;
  • образование жидкости в легких - простота, когда вы дышите, хрипите, задыхаетесь, кашель с пенной слизью;
  • проблемы с печенью - боль в желудке, потеря аппетита, темная моча, желтуха (пожелтение кожи или глаз);
  • низкие кровяные клетки - лихорадка, симптомы холода или гриппа, легкие кровоподтеки, необычные кровотечения, язвы на шее, бледная кожа, необычная усталость, ощущение легкого голова, холодные руки и ноги;
  • признаки желудочного кровотечения - кровавые или смолистые стула, кашель крови или рвота, которая похожа на кофейную гущу;
  • признаки расстройства опухолевой клетки - слияние, быстрый или медленный сердечный ритм, трепетание в груди, тошнота, рвота, диарея, покалывание в ваших руках или ногах, покалывание вокруг рта; или
  • симптомы щитовидной железы - длительность, сухость кожи, выпадение волос, запор, депрессия, замедление сердечного ритма, необычное увеличение веса, ощущение большей чувствительности к холодным температурам.

Иматиниб может влиять на рост у детей и подростков. Сообщите своему врачу, если ваш ребенок не растет с нормальной скоростью при использовании этого лекарства.

Общие побочные эффекты могут включать:

  • тошнота, рвота, боли в желудке, диарея;
  • боли в суставах или мышцах;
  • кожная сыпь; или
  • чувство усталости.

Это не полный список побочных эффектов, и другие могут возникнуть. Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах FDA на уровне 1-800-FDA-1088.

Следуйте всем указаниям на этикетке и упаковке. Скажите каждому из ваших медицинских работников обо всех ваших медицинских состояниях, аллергии и всех лекарствах, которые вы используете.

Вы не должны использовать иматиниб, если у вас аллергия на него.

Чтобы убедиться, что иматиниб безопасен для вас, сообщите своему врачу, если вы когда-либо имели:

  • заболевания печени (особенно гепатит B);
  • Болезнь почек;
  • низкая активность щитовидной железы, недавняя или предстоящая операция на щитовидной железе;
  • сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность;
  • язва желудка или кровотечение;
  • диабет; или
  • химиотерапия.

Не используйте иматиниб, если вы беременны. Это может нанести вред нерожденному ребенку или вызвать врожденные дефекты. Используйте эффективный контроль рождаемости, чтобы предотвратить беременность, пока вы используете это лекарство, и по крайней мере через 14 дней после последней дозы.

Возможно, вам придется пройти отрицательный тест на беременность перед началом этого лечения.

Иматиниб может проникать в грудное молоко и может вызывать побочные эффекты у грудного ребенка. Вы не должны кормить грудью при приеме иматиниба и в течение как минимум 1 месяца после последней дозы.

Следуйте всем указаниям на этикетке рецепта. Не принимайте это лекарство в больших или меньших количествах или дольше, чем рекомендуется.

Иматиниб следует принимать с едой и большим стаканом воды. Не принимайте иматиниба натощак.

Вы можете растворить таблетку иматиниба в стакане воды или яблочного сока, чтобы легче было проглотить таблетку. Обязательно используйте правильное количество таблеток, чтобы получить полную дозу. Используйте для каждой 100-миллиграммовой таблетки около 2 унций жидкости или 7 унций жидкости для каждой 400-миллиграммовой таблетки. Смешайте смесь и сразу выпейте ее.

Не раздавливайте, не жуйте и не сломайте таблетку иматиниба. Лекарство от измельченной или сломанной таблетки может быть опасным, если оно попадает в глаза, рот, нос или на кожу. Если это происходит, промойте кожу водой с мылом или промойте глаза водой. Попросите вашего врача или фармацевта, как безопасно обрабатывать и утилизировать измельченную или сломанную таблетку.

Иматиниб может снизить кровяные клетки, которые помогают организму бороться с инфекциями и помогают сгущать кровь. Ваша кровь должна быть проверена часто. Лечение рака может задерживаться на основании результатов этих тестов.

Вам также понадобятся частые тесты для проверки функции печени.

Не прекращайте использовать иматиниб без консультации вашего врача.

Хранить при комнатной температуре вдали от влаги и тепла.

Возьмите пропущенную дозу, как только помните, убедившись, что вы также едите еду и пьете большой стакан воды. Пропустите пропущенную дозу, если это почти время для вашей следующей дозы. Не принимайте дополнительное лекарство, чтобы составить пропущенную дозу.

Обратитесь за неотложной медицинской помощью или позвоните в справочную строку Poison по телефону 1-800-222-1222.

Это лекарство может вызвать помутнение зрения и может ухудшить ваше мышление или реакцию. Будьте осторожны, если вы едете или делаете все, что требует от вас быть бдительным и способным ясно видеть. Головокружение или тяжелая сонливость могут вызывать падения, несчастные случаи или тяжелые травмы.

Грейпфрут и грейпфрутовый сок могут взаимодействовать с иматинибом и приводить к потенциально опасным последствиям. Избегайте использования продуктов грейпфрута при приеме иматиниба.

Избегайте быть рядом с больными людьми или иметь инфекции. Немедленно сообщите врачу, если у вас появились признаки инфекции.

Избегайте действий, которые могут увеличить риск кровотечения или травмы. Используйте дополнительную осторожность, чтобы предотвратить кровотечение во время бритья или чистки зубов.

Это лекарство может проходить в жидкости организма (моча, фекалии, рвота). Ухаживающие должны носить резиновые перчатки при очистке жидкостей организма пациента, обращении с загрязненным мусором или бельем или смене подгузников. Вымойте руки до и после удаления перчаток. Вымойте загрязненную одежду и постельное белье отдельно от другого белья.

Иногда небезопасно использовать определенные лекарства одновременно. Некоторые препараты могут влиять на уровень вашей крови других препаратов, которые вы принимаете, что может увеличить побочные эффекты или сделать лекарства менее эффективными.

Многие препараты могут взаимодействовать с иматинибом. Здесь перечислены не все возможные взаимодействия. Расскажите своему врачу обо всех ваших текущих лекарствах и о том, что вы начинаете или прекращаете использовать, особенно:

  • антибиотик, противогрибковое средство или противовирусное лекарство;
  • судорожная медицина;
  • кровоточащий, такой как варфарин (Coumadin, Jantoven); или
  • витамин или минеральная добавка, содержащая железо.

Этот список не является полным, и многие другие препараты могут взаимодействовать с иматинибом. Это включает в себя рецептурные и внебиржевые лекарства, витамины и растительные продукты. Дайте список всех ваших лекарств любому поставщику медицинских услуг, который вас лечит.

Ваш фармацевт может предоставить больше информации о иматинибе.

Помните, держите это и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не делитесь своими лекарствами с другими и не используйте этот препарат только для указания.


Заболеваемость

GIST являются редкими опухолями. Средний показатель заболеваемости, приблизительно, составляет 1,5 случая на 100 тыс. чел. в год.

Диагноз

В случае, когда GIST представлены маленькими эзофаго-гастральными или дуоденальными узлами размером .2 см в диаметре, выполнение эндоскопической биопсии может оказаться затруднительным, и лапароскопическая/ лапаротомическая эксцизия может быть единственным методом постановки гистологического диагноза. Многие из этих маленьких узлов могут быть представлены GIST с низким риском прогрессирования или являться незлокачественными новообразованиями. Поэтому стандартным подходом к этим пациентам является выполнение эндоскопической ультрасонографии и последующее динамическое наблюдение. При увеличении опухоли в размерах, пациентам выполняется лапароскопическая/лапаротомическая эксцизия. Альтернативой может стать, принятое совместно с пациентом, решение о выполнении диагностической операции с целью получения гистологического материала и последующей верификацией диагноза.

При наличии опухолевых образований >2 см в диаметре стандартным подходом является выполнение биопсии или эксцизии, потому что, в случае диагноза GIST, пациенты могут войти в группу более высокого риска.

При локализации узлов в ректальной или ректо-вагинальной областях стандартным подходом является выполнение биопсии или эксцизии после ультрасонографической оценки, независимо от размера опухоли. Это обусловлено тем, что данная локализация обуславливает более высокий риск и местное распространение патологического процесса более критично для выполнения оперативного вмешательства. Тем не менее, в случаях с малым объемом поражения, альтернативой может стать стратегия динамического наблюдения, обсуждаемая совместно с пациентом.

При наличии патологического образования в брюшной полости, не поддающегося эндоскопической оценке, методом выбора является выполнение лапароскопической/ лапаротомической эксцизии.

У пациентов с массивным опухолевым образованием, особенно в тех случаях, когда оказание оперативного пособия, вероятно, будет сопровождаться выполнением резекции висцеральных органов, методом выбора является выполнение множественных тонкоигольных core-биопсий. Это может позволить лучше спланировать объем оперативного вмешательства согласно гистологическому диагнозу и поможет избежать проведения операции при тех заболеваниях, когда это будет нежелательно (например, лимфомы, мезентериальный фиброматоз, герминогенные опухоли). Если процедура выполнена правильно, то риск контаминации брюшины незначителен. Учитывая риск нежелатель ных осложнений, например, повреждение мочевого пузыря и попадание его содержимого в брюшную или тазовую полости, биопсия должна выполняться в специализированном центре. Проведение экстренной лапароскопической/ лапаротомической эксцизии является альтернативным методом и основыва ется на индивидуальном подходе, особенно в тех случаях, когда возможности хирургического вмешательства ограничены.

У пациентов с метастатической болезнью обоснованным является выполнение биопсии метастатических очагов, и, как правило, не возникает необходимости в диагностической лапаротомии.

Образцы опухоли должны быть фиксированы в формалине. Следует избегать применения Боуновской фиксации, т.к. она снижает возможность выполнения молекулярного анализа на фиксированных образцах. Рекомендуется также выполнение заморозки тканевых образцов, потому что новые молекулярные методы патоморфологической диагностики могут быть использованы позднее. Должно быть подписано соответствующее информированное согласие, позволяющее выполнять более поздний анализ и дальнейшие исследования замороженных тканевых образцов.

Патолого-анатомический диагноз GIST основывается на данных морфологии и иммуногистохимического анализа. В основном, встречаются CD117 позитивные GIST, хотя около 5% истинных GIST могут являться CD117 негативными. Иммуногистохимическое исследование должно быть выполнено без демаскировки антигенов, поскольку это может привести к ложноположительному результату CD117 окрашивания.

Митотический индекс имеет прогностическое значение и должен быть выражен числом митозов в полях зрения (50HPF).

Мутационный анализ для известных мутаций, включая мутации в KIT и PDGFRA генах, может подтвердить диагноз GIST в сложных диагностических случаях (в частности, при подозрении на CD117 негативные GIST). Кроме того, мутационный анализ имеет предсказывающее и прогностическое значение, поэтому он рекомендован в составе обязательных диагностических исследований для всех случаев GIST. Для обеспечения большей доступности и качества мутационного анализа необходима централизация молекулярных исследований в рамках наиболее опытной и подготовленной лаборатории.

Стадирование и оценка риска

Риск возникновения рецидива может быть оценен на основании некоторых стандартных прогностических факторов: митотический индекс, размер опухоли, локализация опухоли, края резекции (включая разрыв капсулы опухоли).

Прогностические значения размера опухоли и митотического индекса рассмотрены в Консенсусе по классификации риска за 2002 год (Consensus risk classification 2002). В одном эпидемиологическом исследовании была установлена корреляция между этими факторами и прогнозом заболевания. Было также показано, что пациенты в группе высокого риска имеют намного худший прогноз, чем другие. Группы очень низкого и низкого рисков имеют относительно благоприятный прогноз. Группа промежуточного риска, вероятно, не достаточно хорошо дифференцирована и включает случаи как низкого, так и высокого риска.

Предложенная позднее классификация риска, в дополнение к митотическому индексу и размеру опухоли, включает локализацию опухолевого очага. В особенности это отражает тот факт, что GIST с локализацией в желудке имеют лучший прогноз, чем GIST тонкой или прямой кишки. Оценка риска производится в подгруппах и основывается на единственном ретроспективном анализе, и, следовательно, нуждается в подтверждении. Тем не менее, данная клас сификация более четко выделяет различия в степени риска развития рецидива болезни.

Случай разрыва опухоли, возникший спонтанно или в процессе хирургической резекции, должен быть зафиксирован, потому что он имеет крайне неблагоприятное прогностическое значение вследствие контаминации брюшной полости. Точно не определено, должен ли процесс у этих пациентов считаться диссеминированным. В случаях разрыва опухоли должны быть взяты смывы из брюшной полости. При наличии небольших перитонеальных узлов важно тщательное изучение последних в ходе эксплоративной операции.

Процесс стадирования должен учитывать, что большинство рецидивов происходит в брюшной полости и печени. Выполнение компьютерной томографии (КТ) брюшной полости и таза с контрастным усилением является методом выбора для стадирования и динамического наблюдения.

В качестве альтернативного метода диагностики может быть использована магнитно-резонансная томография (МРТ). В случае ректальной локализации GIST, МРТ обеспечивает лучшую оценку и стадирование перед выполнением оперативного вмешательства, чем КТ.

Выполнение КТ или рентгенографии органов грудной клетки и стандартных лабораторных исследований дополняет план обследования при стадировании заболевания у бессимптомных пациентов.

Определение накопления ФДГ при ПЭТ-сканировании рекомендовано для оценки раннего опухолевого ответа на терапию иматинибом, а также при планировании хирургического лечения и в тех случаях, когда оценка ответа на лечение неоднозначна.

Лечение

Необходимо мультидисциплинарное планирование лечебного процесса (включая морфологов, радиологов, хирургов, химиотерапевтов), как например, это проводится в специализированных центрах по лечению сарком и GIST.

Лечение локализованных форм GIST

Стандартом лечения локализованных форм GIST является полная хирургическая эксцизия, без диссекции клинически негативных лимфатических узлов [IV,A]. Если запланировано выполнение лапароскопической операции, техника выполнения оперативного вмешательства должна придерживаться принципов онкологической хирургии. Целью операции является выполнение R0 резекции.

Если выполнена R1 эксцизия, методом выбора может быть повторное оперативное вмешательство, при условии, что будет найдено истинное местоположение опухоли и не предвидятся серьезные функциональные осложнения. Если выполнение R0 операции предполагает значительные функциональные осложнения, и предоперационная лекарственная терапия не оказала должного эффекта или не могла быть проведена, то, совместно с пациентом, может быть принято решение об оставлении R1 краев резекции. В частности, это допустимо для образований низкого риска. Официальные доказательства, что R1 резекция приводит к снижению показателей общей выживаемости в данной подгруппе, отсутствуют.

Если R0 резекция не выполнима, или она не может быть достигнута посредством менее калечащей операции, для достижения циторедукции рекомендовано предоперационное лечение иматинибом [IV,A]. Так же предоперационная терапия иматинибом может быть рекомендована в случаях, когда предполагается что выполнение оперативного вмешательства будет более без- 149 опасным после лекарственной циторедукции. Например, снижается риск кро вотечения или разрыва опухоли. После достижения максимального опухоле вого ответа на терапию иматинибом, как правило, спустя 6-12 месяцев после начала терапии, следует хирургическое лечение.

Мутационный анализ может помочь исключить пациентов с нечувствительными к лечению мутациями из группы терапии иматинибом (например, при наличии мутации PDGFRA D842V). ПЭТ или КТ/МРТ диагностика может быть особенно полезна для быстрой оценки раннего опухолевого ответа. Таким образом, в случае наличия опухоли, не чувствительной к иматинибу, проведение оперативного вмешательства не откладывается.

Риск рецидива может быть значительным или относительно высоким в зависимости от митотического индекса, размера опухоли и локализации патологического очага.

С учетом известной эффективности иматиниба при данной нозологии, изучается возможность адъювантного лекарственного лечения. Окончательные результаты одного рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, включавшего пациентов с локализованными формами GIST >3 см в диаметре, принимавших иматиниб в течение 1 года, при ограниченном времени наблюдения, показали увеличение безрецидивной выживаемости в ранние сроки наблюдения.

В связи с продемонстрированным преимуществом в показателях ранней безрецидивной выживаемости, необходимо проведение более длительного наблюдения для формирования окончательных выводов, в особенности, в отношении снижения абсолютной частоты рецидивов, частоты поздних рецидивов и времени до развития вторичной резистентности к иматинибу у пациентов с рецидивом заболевания.

Общая выживаемость, безрецидивная выживаемость при продолжительном периоде наблюдения, время до развития вторичной резистентности являются важными параметрами оценки в клинических исследованиях.

Пока нет единого мнения в медицинском сообществе о возможности применения иматиниба в адъювантном режиме в качестве стандартного лечебного подхода у пациентов с локализованными формами GIST.

Пациентам со значительным риском рецидива может быть предложено проведение адъювантной терапии иматинибом, разрешенной к применении такими регуляторными органами как EMEA (Европейское агентство лекарственных средств) и FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США), решение должно быть принято совместно с пациентом, поскольку рекомендации носят противоречивый характер [II,C].

Совместно с оценкой риска проведение мутационного анализа может определить выбор тех пациентов, у которых терапия иматинибом будет иметь наибольший успех.

Если принято решение о назначении иматиниба в качестве адъювантной терапии, то продолжительность лечения, по данным последних исследований, должна составлять 1 год.

Результаты исследования, в котором сравнивалась продолжительность терапии иматинибом в течение 1 года и 3 лет, пока недоступны.

Лечение распространенных форм GIST

У неоперабельных пациентов с локально распространенными формами заболевания и пациентов с метастазами, стандартом первой линии химиотерапии является иматиниб в дозе 400 мг/сутки [IV,A]. Это применимо так же к пациентам с наличием метастазов, которым было выполнено хирургическое удаление всех выявленных образований.

Установлено, что у пациентов с мутацией в 9 экзоне KIT-гена показатели безрецидивной выживаемости лучше при терапии высокими дозами иматиниба – 800 мг/сутки, что является стандартом лечения в этой подгруппы пациентов [III,A].

Лечение должно быть непрерывным. Непосредственно за прекращением лечения, практически во всех случаях GIST, следует относительно быстрая опухолевая прогрессия, даже когда образования были предварительно удалены хирургическим путем [II, B].

Интенсивность дозы должна поддерживаться посредством своевременной коррекции побочных эффектов и адекватной редукции доз. При необходимости лечение следует приостановить в случае развития серьезной и продолжительной токсичности.

Тщательный мониторинг опухолевого ответа должен продолжаться на всем протяжении лечения, в связи с тем, что риск вторичного прогрессирования существует постоянно.

Полное хирургическое удаление резидуальных метастатических проявлений улучшает прогноз у пациентов с эффектом на фоне терапии иматинибом. Но эти данные нуждаются в подтверждении, так как не установлено является ли это результатом успешной операции или вариантом отбора больных. Поэтому выполнение оперативного пособия у пациентов с метастазами, ответивших на терапию иматинибом, является экспериментальным подходом.

Методом выбора в случае прогрессирования заболевания является повышение дозы иматиниба до 800 мг/сутки [III, B]. Этот подход может быть использован у пациентов с мутацией в 9 экзоне KIT-гена, если терапия иматинибом начиналась с дозы 400 мг/сутки. Возможно, эффективность более высокой дозы препарата связана с изменениями фармакокинетики препарата, которая поддается оценке и является объектом клинических исследований, или связана с наличием каких-либо вторичных молекулярных изменений.

У пациентов, не ответивших на лечение, возможными причинами неудачи могут являться нарушения в приеме препарата, а также возникновение лекарственного взаимодействия с сопутствующими препаратами.

В случае развития прогрессирования на фоне терапии сунитинибом, пациенты с метастатическими формами GIST должны рассматриваться для участия в клинических исследованиях, по изучению новых методов лечения или новых комбинаций препаратов.

Существуют неподтвержденные данные, что пациенты, с прогрессированием на фоне ранее проведенной терапии иматинибом, могут получить пользу при повторном назначении этого препарата. Так, поддерживающее лечение инги биторами тирозинкиназы даже в случае прогрессирования заболевания может замедлить опухолевую прогрессию, что является альтернативой по сравнению с прекращением приема препарата, в случае если не доступны какие-либо дру гие методы лечения.

Вследствие возможного развития серьезной токсичности, комбинации антитирозинкиназных препаратов не должны использоваться вне рамок клинических исследований.

Оценка эффективности лечения

Возможно, внезапное выявление новых образований на КТ может быть связано с тем, что они становятся более визуализируемыми, когда теряют плотность. Следовательно, и размер опухоли и плотность опухоли на КТ, или изменения плотности на МРТ, должны быть рассмотрены как критерии эффективности проводимой терапии. ФДГ–ПЭТ сканирование доказало высокую чувствительность при ранней оценке опухолевого ответа, и может быть полезно в сомнительных случаях, или когда ранний прогноз терапевтического эффекта играет важную роль. Например, в случае предоперационной циторедуктивной терапии.

Отсутствие опухолевой прогрессии после нескольких месяцев лечения объективно считается опухолевым ответом.

Наблюдение

В опубликованной литературе нет данных относительно рекомендаций по периодичности и характеру исследований при динамическом наблюдении за больными GIST. Рецидив заболевания наиболее часто наблюдается в брюшной полости или в печени.

Показатель митотического индекса, возможно, влияет на скорость, с которой возникает рецидив. Оценка риска, основанная на митотическом индексе, размере опухоли и локализации патологического очага, может помочь при выборе стандарта наблюдения.

У пациентов с высоким риском рецидив, как правило, развивается в течение 2-3 лет, тогда как у пациентов с низким риском рецидив может развиться позже, хотя это маловероятно.

Стандарты программы наблюдения различаются в разных институтах. Например, в некоторых институтах пациенты с промежуточным/высоким риском рецидива подвергаются рутинному контролю с выполнением КТ каждые 3-4 месяца в течение 3 лет, затем каждые 6 месяцев на протяжении 5 лет, и затем ежегодно. При опухолях с низким риском, контрольное обследование осуществляется с помощью КТ каждые 6 месяцев на протяжении 5 лет. GIST с очень низким риском рецидива, вероятно не нуждаются в динамическом наблюдении, хотя необходимо осознавать, что риск не равен нулю.

Читайте также: