Что такое адъювантная терапия при меланоме

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

адъювантНАЯ ТЕРАПИЯ МЕЛАНОМЫ

Как известно, меланома кожи является одной из агрессивных форм злокачественных опухолей, обладающей высокой потенцией местного роста, регионарного метастазирования, способностью к диссеминации по коже, множественному метастазированию. Статистика меланомы кожи говорит о существенном росте ее абсолютных и относительных величин заболеваемости.

К сожалению, возможности самостоятельного хирургического лечения меланом, особенно у больных с повышенным риском метастазирования, являются весьма ограниченными. При планировании адекватной лечебной тактики должен иметь принципиальное значение тот факт, что "скрытая диссеминация" может иметь место при любой стадии развития меланомы. По нашим данным, у 10-15% больных меланомой кожи I-II стадии в течение 5 лет после радикальной операции наступает генерализация процесса. Безудержная тенденция этой злокачественной опухоли к быстрому и неуловимому распространению дает основание рассматривать ее как системное заболевание, которое требует не только местного, но и системного контроля.

Следовательно, радикальность вмешательства при меланомах, особенно у больных с опухолями II и III стадии весьма условна, причем не столько в хирургическом, сколько в биологическом отношении из-за наличия субклинических метастазов. Поэтому для повышения эффективности лечения меланом оправданы комбинированные подходы, предусматривающие сочетание радикальной операции с лучевым, лекарственным и иммунотерапевтическим воздействием.

Адъювантная лучевая терапия занимает весьма скромное место в комбинированном лечении меланом, в первую очередь, из-за общепринятого мнения о радиорезистентности данной опухоли. Однако, взгляды на значение облучения при меланомах далеко не однозначны, а иногда и прямо противоположны. Несмотря на теоретическую "привлекательность" предоперационного облучения, которое имеет своей целью обеспечить "радиационную" абластику при последующей операции, большинство сторонников комбинированного лечения меланомы предпочитают послеоперационную лучевую терапию. Задачи последней вытекают из неудач хирургического лечения и сводятся к воздействию на опухолевые клетки, рассеянные в операционной ране, а также на субклинические метастазы в местно-регионарной зоне, которые могут служить источником развития рецидивов. Это особенно важно при локализации меланомы в местах (глаза, слизистые оболочки полости рта и т.д.), где соблюдение абластики затруднительно.

В целом же, за почти 43-летний период со времени публикации первой работы по хирургически-лучевому лечению меланом (Dickson R.S.,1958) исследователи не пришли к единому мнению об эффективности адъювантного облучения. Это связано, в первую очередь, с отсутствием серьезных законченных рандомизированных исследований. Из заслуживающих внимания ретроспективных работ с историческим контролем можно выделить публикацию клиницистов Сиднейского меланомного центра (Stevens G. et al.,2000). Авторы подвергли послеоперационному облучению 174 больных I-III стадии меланом /30-36 Гр в течение 18 дней/. При сопоставлении результатов лечения облученных больных с аналогичной группой пациентов исторического контроля, подвергшихся только операции, отмечено достоверное улучшение безрецидивной выживаемости после комбинированного лечения.

По мнению же большинства исследователей, адъювантная лучевая терапия показана лишь при меланомах кожи IIIB стадии, локализующихся на голове и шее, особенно при множественных экстракапсулярных метастазах в лимфатических узлах. Что касается меланом I-II стадии, то адъювантная лучевая терапия не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты.

Как уже отмечалось, неудачи хирургического лечения связаны, в первую очередь, с развитием отдаленных метастазов. Поэтому главный акцент в лечении меланом делается на системном контроле заболевания. Появление новых химиопрепаратов, эффективных при метастатических формах меланомы, побудило исследователей использовать их с целью "химической антибластики". Так, в нерандомизированном исследовании Serrou B. и соавт. (1979) показано, что адъювантная полихимиотерапия (винкристин + дакарбазин + кармустин) приводит к значительному улучшению выживаемости по сравнению с больными, подвергшимися только оперативному вмешательству.

В то же время, несмотря на серьезные теоретико-экспериментальные обоснования, расширение диапазона дополнительных терапевтических воздействий при лечении меланом, широкое применение адъювантной химиотерапии при этом заболевании сдерживается серьезными разногласиями не только во взглядах по частным вопросам методики, но и сомнениями в целесообразности применения ее вообще.

Несмотря на удручающие результаты этих исследований, ряд авторов считают оправданным продолжить изучение адъювантной химиотерапии при меланомах с высоким риском метастазирования, возлагая надежды на новые, более эффективные препараты и технологии. В этом плане заслуживает внимания отчет Университетского медицинского центра Двюка (Mensenbera B. et al.,1993) по использованию адъювантной высокодозной химиотерапии (циклофосфан 1875 мг/м2 3 дня, цисплатин 55 мг/м2 3 дня, кармустин 600 мг/м2 в 4-й день) с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, который забирался за 2 недели до начала химиотерапии и вводился через 3 дня после завершения лечения. Сравнение выживаемости у 39 больных меланомой кожи III стадии, имевших не менее 5 метастатических лимфатических узлов, не выявило значительных различий по сравнению с контролем, но время до прогрессирования процесса в основной группе было в 2 раза больше (соответственно 16 и 35 недель).

С целью повышения эффективности адъювантного лечения предпринимаются попытки сочетать химиотерапию с иммунологическим воздействием. В Онкологическом центре Хьюстона (Buzaid A. C. et al.,1998) изучали эффект пред- и послеоперационной биохимиотерапии у 64 больных меланомой кожи IIIB стадии. Режим биохимиотерапии: цисплатин - 20 мг/м2 в/в 1-4 день, винбластин - 1,5 мг/м2 в/в 1-4 день, дакарбазин - 800 мг/м2 в/в 1-й день, интерлейкин - 2-9 млн. Ед./м2 в/в 1-4 день и интерферон альфа-2а - 5 млн. Ед./м2 п/к 1-5 день; 21-дневный цикл; 2 курса проводили до операции, при наличии регресса - еще 2 курса после операции. Авторы подчеркивают перспективность данного режима адъювантной терапии, отмечая некоторую тенденцию в удлинении безрецидивного периода среди леченных больных.

Системное использование химиотерапии, в том числе в адъювантном режиме, серьезно сдерживается токсическими эффектами, что препятствует назначению цитостатиков в больших дозах. В то же время, регионарное перфузионное введение лекарств позволяет значительно повысить их концентрацию в крови и в опухоли. Наибольший опыт перфузионной химиотерапии меланом кожи конечностей накоплен в Туланском университете Нового Орлеана (Muchmore S. et al.,2000). С 1957 г. такое лечение было проведено у 1088 больных меланомой конечностей с высоким риском метастазирования. Авторы использовали мелфалан в дозе от 0,6 до 1,0 мг/кг для верхних конечностей и от 1,0 до 1,4 мг/кг для нижних конечностей. Результаты исследования показали уменьшение частоты местных и регионарных рецидивов у больных меланомой IIIB стадии по сравнению с контрольной группой. Улучшение безрецидивной и общей выживаемости было статистически не значимо.

Анализ двух крупных Европейских многоцентровых рандомизированных исследований, проведенных в рамках EORTC (18832) и Меланомной группой ВОЗ (протокол № 15) позволил дать объективную оценку этому технологически сложному методу терапии (Lejeune F.,2001). В исследования были включены 832 больных из 17 центров Западной Европы. В целом отмечена только некоторая тенденция к увеличению безрецидивного периода и уменьшению частоты транзитных метастазов у больных основной группы. Авторы пришли к выводу о нецелесообразности использования адъювантной регионарной перфузии в качестве стандарта при лечении меланом. Такая процедура оправдана лишь при лечении рецидивов и множественных транзитных метастазов меланомы.

Таким образом, результаты проведенных исследований и собственный опыт позволяют нам сделать вывод о том, что проведение адъювантной химиотерапии у больных меланомой кожи I-II стадии не оправдано. Что касается больных меланомой III стадии, то более точная оценка прогностических и предсказывающих факторов позволит выделить группу больных, для которых адъювантное введение цитостатиков позволит улучшить результаты лечения. Так, например, мы убедились в оправданности профилактической химиотерапии у пациентов, имевших более 3 метастатических узлов. На наш взгляд, именно эта категория больных получает наиболее выраженный эффект от адъювантной химиотерапии.

Важнейшей составляющей лечения меланом является иммунотерапия. Благодаря накоплению огромного экспериментального и клинического материала, его переосмыслению сложились четкие теоретические предпосылки, определяющие принципиальную обоснованность адъювантной иммунотерапии при данной опухоли. В 60-70 гг. наибольшее распространение при комбинированном лечении меланом получила адъювантная иммунотерапия природными и синтетическими средствами /вакцина БЦЖ, Corynobacterium parvum, левамизол, макадин и др./. К сожалению, первый клинический опыт применения вакцины БЦЖ выявил противоречивость полученных результатов. Это потребовало проведения рандомизированных исследований. В одном из таких исследований (WHO, № 6), в котором мы принимали участие, профилактическая иммуностимуляция вакциной БЦЖ у больных меланомой I-II стадии оказалась неэффективной. Не оправдало надежду и адъювантное использование неспецифического стимулятора Corynobacterium parvum. В контролируемых исследованиях не отмечено статистически достоверного увеличения продолжительности жизни больных при иммуностимуляции данным препаратом по сравнению с леченными только хирургическим методом.

Большое число публикаций посвящено адъювантному применению у больных меланомой кожи левамизола. Spitler L. и соавт. (1980) в рандомизированном исследовании не отметили влияния данного препарата на безрецидивную и общую выживаемость больных. В то же время, Quizt J. и соавт. из Национального ракового института Канады в 1991 году опубликовали результаты кооперированного исследования, результаты которого дали авторам основания рекомендовать левамизол в послеоперационном периоде у больных меланомой кожи с высоким риском метастазирования. Однако в большинстве онкологических центров не подтверждается эффективность левамизола в комбинированном лечении меланом.

На протяжении последних 20 лет во всем мире идет активное изучение эффективности адъювантного применения интерферонов при меланомах кожи с высоким риском метастазирования. При этом основное внимание уделяется интерферонам-?, которые обладают антипролиферативным действием на опухолевые клетки, стимулируют клеточную дифференцировку, повышают активность клеток-киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов, участвуют в подавлении онкогенеза, регулируют процесс восстановления структурных дефектов ДНК (Kirkwood J.,1984). Первоначальный успех интерферонов при метастатической меланоме (лечебный эффект 15-20%) способствовал значительному росту их популярности в клинической практике и послужил основанием для изучения возможности их адъювантного применения на более ранних стадиях заболевания с целью снижения частоты дальнейшего метастазирования (таблица 1).

Таблица 1.
Рандомизированные исследования по оценке эффективности адъювантной терапии интерферонами при меланоме кожи.

Препарат	Прото- колавтор	Число больных	Результаты		Схема лечения
			БРВ	ОВ
II стадия
ИФ-a-2b	ECOG 1684 Kirkwood	31	-	-	20 млн. МЕ/м 2 в/в 5 дней, 4 недели; затем 10 млн. МЕ/м 2 п/к 3 раза в неделю, 48 нед.
ИФ-a-2a	NCCTG83 -7052 Creagan	102	+/-	-	20 млн. МЕ/м 2 в/м 3 раза в неделю, 3 мес.
ИФ-a-2b	ECOG 1690	112	-	-	20 млн. МЕ/м 2 в/в 5 дней 4 недели; затем в той же дозе 3 раза в неделю, 2 года
ИФ-a-2a	Франция- Grob	499	+	+/-	3 млн. МЕ п/к 28 дней; затем в той же дозе 3 раза в неделю, 1 год
ИФ-a-2a	Австрия Rehamberger	311	+	+/-	3 млн. ЕД п/к 21 день; затем в той же дозе 3 раза в неделю, 12 мес.
ИФ-a-2b	Шотландия Cameron	99	+	-	3 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю, 6 мес.
ИФ-a-2b	EORTC 18871 Eggermont A.	340	-	-	1 млн. МЕ п/к через день, 12 мес
ИФ-a-2b	EORTC 18952	380	+/-	-	10 млн. МЕ п/к 5 раз в неделю, 4 недели; затем 10 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю, 11 месяцев; 5 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю, 2 года
III стадия
ИФ-a-2a	NCCTG Creagan	160	-	-	20 млн. МЕ/м 2 в/м 3 раза в неделю, 3 мес.
ИФ-a-2b	ECOG 1684 Kirkwood	299	+	+	как и при II стадии
ИФ-a-2b	ECOG 1684 Kirkwood	314	+	-	как и при II стадии
ИФ-a-2a	WHO 16 Cascinelli	427	-	-	3 млн. МЕ п/к 3 раза в неделю, 3 года
ИФ-a-2b	EORTC 18871 EggermontA.	490	-	-	как и при II стадии
ИФ-a-2b	EORTC 18952 Eggermont A.	1038	+/-	-	как и при II стадии

БРВ - безрецидивная выживаемость, ОВ - общая выживаемость

На этом пути, однако, встретилось много трудностей, которые не преодолены до настоящего времени. При анализе данных, представленных в табл. 1, обращает на себя внимание противоречивость результатов клинических испытаний, проведенных в США и в ведущих онкологических центрах Европы. Первое серьезное контролируемое исследование было проведено Восточной кооперативной группой (ECOG) в США с целью оценки переносимости и эффективности высоких доз интерферона-a-2b (интрон-А) у оперированных больных меланомой кожи IIB-III стадий (Kirkwood S.M.,1996, протокол № 1684). В исследование были включены 287 больных. Из них 143 получали адъювантно интрон-А в индукционном и поддерживающем режимах в течение 1 года. Средняя длительность наблюдения - 7 лет. Подчеркивалась хорошая сбалансированность основной и контрольной групп по прогностическим и предсказывающим признакам. Эффект от проведенной адъювантной иммунотерапии коррелировал не только с продолжительностью безрецидивного периода, но и оказывал влияние на общую продолжительность жизни больных. Так, безрецидивный интервал в лечебной группе оказался равен 1,70 года, а в контрольной - 0,98 года (р Поделиться |

Наличие мутации в гене BRAF V600

Режимы, предлагаемые при отсутствии оптимальных

Вне зависимости от статуса

Интерферон альфа 2b 3 - 5 млн * 3 р/нед * 12 мес. [2]

Интерферон альфа 2b 20 млн Ед/м2 день 1 - 5 * 4 нед, далее, интерферон альфа 2 b 10 млн Ед/м2 день 3 р/нед * 11 мес2

Дабрафениб 150 мг 2 р/сут внутрь + траметиниб 2 мг 1 р/су внутрь * 12 мес. [158]

Пембролизумаб# 2 мг/кг (но не более 200 мг) в/в * 1 р/21 день * 12 мес. [3][159]

Интерферон альфа 2b 3 - 5 млн * 3 р/нед * 12 мес2.

Интерферон альфа 2b 20 млн Ед/м2 день 1 - 5 * 4 нед далее интерферон альфа 2 b 10 млн Ед/м2 день 3 р/нед * 11 мес2

Пембролизумаб# 2 мг/кг (но не более 200 мг) в/в * 1 р/21 день * 12 мес.3 [159]

Дабрафениб 150 мг 2 р/сут внутрь + траметиниб 2 мг 1 р/сут внутрь * 12 мес. [158]

Пембролизумаб# 2 мг/кг (но не более 200 мг) в/в * 1 р/21 день * 12 мес.3 [159]

Ниволумаб 3 мг/кг (но не более 240 мг) каждые 2 недели в/в кап *12 мес. (или Ниволумаб 480 мг в/в каждые 4 недели) [160]

Интерферон альфа 2b 3 - 5 млн * 3 р/нед * 12 мес2 [143 - 148]

Пембролизумаб# 2 мг/кг (но не более 200 мг) в/в * 1 р/21 день * 12 мес.3 [159]

Ниволумаб 3 мг/кг (но не более 240 мг) каждые 2 недели в/в кап *12 мес. (или Ниволумаб 480 мг в/в каждые 4 недели) [160]

Интерферон альфа 2b 3 - 5 млн * 3 р/нед * 12 мес2

Интерферон альфа 2b 20 млн Ед/м2 день 1 - 5 * 4 нед далее, интерферон альфа 2 b 10 мл Ед/м2 день 3 р/нед * 11 мес2 [143 - 148]

IV (после удаления всех метастатических узлов.)

Ниволумаб 3 мг/кг (но не более 240 мг) каждые 2 недели в/в кап *12 мес. (или Ниволумаб 480 мг в/в каждые 4 недели) [160]

- Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т.е. больными со стадиями IIB - III, а также после полного удаления всех отдаленных метастазов (IV стадия) при отсутствии противопоказаний предлагать адъювантную лекарственную терапию (см. табл. 8), информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения) [143 - 148].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Для пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, в настоящее время разработана терапия блокаторами PD1. Рекомендовано проводить таким пациентам адъювантное лечение блокаторами PD1, при наличии противопоказаний альтернативой может быть динамическое наблюдение или участие в клинических исследованиях (если таковые имеются) [20, 70, 160].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ib).

- Не рекомендуется проводить адъювантную терапию больным меланомой кожи благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, IIA стадии) [161, 162].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

- Не рекомендуется проводить адъювантную терапию больным меланомой кожи, у которых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения адъювантной терапии, перевешивают ожидаемую пользу [163 - 166].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa).

Комментарий: Учитывая, что проведение иммунотерапии ИФН альфа** сопряжено с известными рисками нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов, которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу, что риск превосходит пользу от назначения ИФН альфа** в следующих случаях (но не ограничивается ими) [163 - 166]:

- Цирроз печени любой этиологии

- Выраженная (степ. 3 - 4 по CTCAE ver. 3.0 [167]) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.)

- Беременность или планируемая беременность

- Неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача

В связи с этим, эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном альфа исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов (терапевта, психиатра, дерматолога и т.д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкции по применению.

Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения ИФН альфа** при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН альфа данной категории больных.

- Рекомендовано начинать адъювантную иммунотерапию в сроки не позже 3 месяцев с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 3 месяцев [158][159][160].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - IB).

- В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения интерферона альфа, потому они не рекомендуются к использованию в рутинной практике [163, 168].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - III).

- По данным многочисленных международных исследований применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIb - III стадии не приносит клинической пользы [169 - 176]. Не рекомендуется использовать химиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - Ia).

- Не рекомендуется использовать индукторы ИФН, другие интерфероны (бета и гамма) в адъювантном режиме при меланоме кожи. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма** в адъювантном режиме [177], относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIa)

Комментарий: имеются также сведения об улучшении времени до прогрессирования при применении пегилированного интерферона альфа** в режиме пег-ИФН альфа 6 мкг/кг 1 раз в нед * 4 нед, далее 3 мкг/кг * 1 раз в нед * 23 мес. Данный режим также не имеет преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования перед низкодозным режимом, но обладает значимой токсичностью [178]. В этой связи препарат не рекомендован для рутинного применения для адъювантной терапии меланомы кожи.

В настоящее время не существует доказательств преимущества высоких доз ИФН альфа** перед низкими, полученных в результате их прямого сравнения [145, 179]. При принятии решения следует также учесть мнение пациента и доступность препаратов ИФН альфа** для проведения лечения.

Оперативное лечение на поздних стадиях не приносит желаемого результата, являясь паллиативным методом терапии. В этом случае для комплексного лечения используют иммуномодулирующие препараты.

Фото 1. Иммуномодуляторы назначают на поздних стадиях и в больших дозах. Источник: Flickr (宇翾 侯).

Цитокины

Цитокинами называют белки в организме, которые стимулируют иммунную систему. При меланоме применяются два вещества из этой группы: интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2). Их назначают на разных стадиях заболевания.

Иммунотерапия интерфероном и ИЛ-2 может применяться при прогрессирующей меланоме на поздних стадиях. В комбинации эти препараты помогают уменьшить опухолевые очаги у 10–20% пациентов. В начале лечения интерферон и интерлейкин всегда вводят внутривенно. В дальнейшем возможны подкожные инъекции, пациенты и их родственники могут делать уколы самостоятельно на дому. Но если в схему терапии входит ИЛ-2, возможны серьезные побочные эффекты, в частности, задержка жидкости в организме и ухудшение состояния пациента. Поэтому этот препарат вводят только в специализированных клиниках.

Кроме того, иммунотерапия интерфероном при меланоме применяется в качестве адъювантного лечения после операции. Это актуально, если опухоль имела большую толщину — значит, высок риск того, что она успела распространиться в организме. Активация противоопухолевого иммунитета помогает снизить риск рецидива.

Для того чтобы интерферон оказал выраженный эффект, нужны высокие дозы, а они чреваты серьезными побочными эффектами. Поэтому врач, когда назначает этот препарат для адъювантной терапии, должен оценить потенциальную пользу и возможные риски.

Назначение иммунотерапии

После сбора анамнеза пациент проходит полное обследование организма или после хирургического вмешательства по удалению опухоли назначают иммунотерапию. Основываясь на противопоказаниях, выбирают оптимальные лекарственные препараты.

Нужна терапия в восстановительный период после операции по удалению злокачественных новообразований. Размер образований достигает 1 миллиметр, рецидивы и быстроразвивающиеся клетки рака в равной степени становятся показанием к иммунотерапии.

Система иммунотерапии назначается практически в любых стадиях опухоли по рекомендации онколога и представляет собой дополнение к основному лечению против меланомы.

Главным противопоказанием признана личная непереносимость состава лекарственных средств. Перед назначением препарата проводится обследование организма на аллергены, входящие в структуру иммуномодулирующего средства.

Выделяют общие противопоказания, связанные с заболеванием сердца и сосудистой системы, сюда относят ишемию, инфаркт и стенокардию. Беременность и грудное вскармливание – полные противопоказания к назначению.

Аутоиммунные заболевания, волчанка, болезнь Лайма и другие не позволят иммуностимуляторам выполнить свою работу, так как иммунитет сам провоцирует заболевания.

Онколитические вирусы

Вирусы — не всегда враги человеку, иногда они бывают полезны. Например, их можно изменить в лаборатории так, чтобы они помогали уничтожать злокачественную опухоль. Такие вирусы называют онколитическими, и они оказывают терапевтический эффект двумя путями:

• Непосредственно заражают опухолевые клетки и уничтожают их.
• Стимулируют иммунитет и заставляют его бороться со злокачественной опухолью.

При меланоме иногда применяют модифицированный вирус простого герпеса. Препарат называется T-VEC. Его вводят непосредственно в меланому или в пораженные лимфатические узлы раз в две недели. Это помогает уменьшить размеры опухоли, но не оказывает системного эффекта — не помогает в борьбе с метастазами в других частях тела.

Плюсы и минусы

Вывести точный процент положительной статистики иммунотерапии современными препаратами пока ученным не удалось. Однако они точно выделяют такие преимущества лечения меланомы при повышении иммунитета:

• С помощью иммунотерапии удается существенно повысить длительность жизни в случаях обширного метастазирования.
• Коррекция иммунитета помогает организму бороться с недугом в неоперабельных случаях.
• Иммунотерапия при меланоме 2 стадии развития может привести к полной ремиссии болезни.
• На начальном этапе заболевания активация защитных ресурсов организма может помочь вылечить онкологию без применения радикальной терапии.

Хоть такое лечение предполагает повышение иммунологических показателей, возможны и побочные эффекты. Причем возникать они могут как во время терапии, так и через несколько месяцев после ее окончания. Выражаются такой симптоматикой:

• Аллергическая реакция. Сыпь различной этиологии, покраснение дермы, зуд.
• Гипотония. Резко падают показатели АД.
• Высокая температура тела. Показатели выше 39 градусов, которые не реагируют на жаропонижающие лекарства.
• Интоксикация организма. Головокружение, тошнота, рвота, обезвоживание.

Отзывы наших пациентов

Наша клиника стала единственным местом, где смогли помочь пациентке. Все остальные от неё отказались из-за возраста и сопутствующих заболеваний. Причиной госпитализации стала угроза перелома первого поясничного позвонка на фоне вторичного поражения. Пациентке провели вертебропластику под КТ-контролем и первый курс иммунотерапии. Впереди дальнейшее лечение. «Единственная клиника, где мы нашли помощь и очень хороших специалистов. Выражаю благодарность докторам…

Лечение длиною в год. Отзыв пациентки 11 ноября 2019 г.

Перед нами случай врачебной ошибки, борьбы за жизнь и её удачного исхода. Наталья поступила к нам в тяжелейшем состоянии, вызванным опухолью головного мозга. Благодаря стойкости пациентки, лечение дало хорошие результаты. Она не собиралась отчаиваться и сдаваться, а мы лишь дали ей возможность вернуться к полноценной жизни. В другой больнице Наталью три года…

Зелбораф

Зелбораф (Вемурафениб) — препарат из группы ингибиторов BRAF, применяемый для иммунотерапии метастазирующей меланомы на поздних стадиях. Он был одобрен FDA в августе 2011 года, а Европейским агентством лекарственных средств — в 2012 году. Механизм действия. Что такое ингибиторы BRAF?

Зелбораф стал первым препаратом для лечения меланомы из группы ингибиторов BRAF. BRAF — ген, который кодирует одноименный белок-фермент. Он обеспечивает размножение клеток под контролем гормонов и факторов роста. В результате мутации гена BRAF происходят нарушения:

• избыточное деление клеток;
• ошибочная устойчивость клеток к апоптозу — запрограммированной естественной гибели.

Это приводит к возникновению раковой опухоли. Вемурафениб блокирует белок BRAF. Препарат действует очень быстро: после начала приема таблеток размеры опухоли обычно существенно уменьшаются в течение месяца. Одновременно нормализуется состояние больного, уменьшается раковая интоксикация.

Зелбораф применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. Препарат эффективен только в том случае, если у больного имеется мутация гена BRAF. Если же в клетках меланомы этот ген нормален, то препарат может, напротив, ускорить рост опухоли. Поэтому перед назначением Вемурафениба всегда проводится молекулярно-генетическое исследование. Сегодня FDA одобрен инновационный тест THxID BRAF Kit, разработанный компанией bioMérieux.

Борьба с меланомой продолжается

Ученые продолжают искать новые эффективные препараты против меланомы. Существует большой список молекул, которые могут в будущем стать мишенями для ингибиторов контрольных точек. Среди них белки CD40, CD47, CD73, CD137 и др. Они контролируют различные процессы в иммунной системе.

Ведутся исследования противоопухолевых вакцин. Есть надежда, что в качестве онколитических вирусов получится использовать вирус кори, Коксаки, осповакцины.

Прогресс не стоит на месте. Как только новые препараты против меланомы и других злокачественных опухолей проходят регистрацию в России, мы сразу же начинаем их применять. Пациенты в клинике Медицина 24/7 получают наиболее современные, эффективные виды лечения. Свяжитесь с нами, чтобы узнать о возможностях иммунотерапии при меланоме в нашей клинике.

Преимущества иммунотерапии при меланоме перед классической химиотерапией

Методы, которые применяются в иммунотерапии, в отличие от химиопрепаратов, не атакуют здоровые клетки. Благодаря этому побочных эффектов обычно меньше, они не такие серьезные. Как правило, с ними удается легче справиться с помощью поддерживающей терапии.

Наконец, иммунотерапия, открывает большие перспективы в лечении онкозаболеваний на будущее. Иммунитет человека, его взаимодействия с раковыми клетками — область науки, в которой остается большой простор для исследований, еще предстоит узнать много нового. Ученые и врачи не теряют надежду, что, возможно, в один прекрасный день это поможет кардинально изменить подходы к лечению рака, создать более эффективные методы и спасать больше жизней.

Что собой представляет?

Иммунотерапия — способ терапии, направленный на активацию защитных механизмов организма, путем введения различных вакцин и сывороток. Она применяется в тех случаях, когда организм не способен самостоятельно справиться с атаками болезни. Такая терапия играет важную роль для борьбы с меланомой, поскольку раковые клетки разрушают иммунитет, и организм рано или поздно перестает противостоять росту раковых клеток. Иммунотерапия бывает двух видов.

Виды иммунотерапии
Вид	Принцип действия
Активная	Активизация защитных сил организма
Пассивная	Применяется для борьбы с болезнью. Суть терапии лежит во введении в организм аналогов веществ, вырабатываемых иммунной системой организма

Дабрафениб

Дабрафениб (Тафинлар) — новый препарат для иммунотерапии меланомы на поздней стадии, относящийся к группе ингибиторов белка BRAF. Он был одобрен FDA в 2014 году.

Как действует Тафинлар?

Дабрафениб, как и Зелбораф, блокирует белок, который образуется в результате мутации гена BRAF. Согласно статистике, около 50% всех больных меланомой на поздних стадиях имеют мутацию этого гена. Её распространенность зависит от расположения опухоли:

• больные с меланомой на коже имеют мутацию более чем в 50% случаев;
• меланома слизистых оболочек содержит мутировавшие клетки в 5% случаев;
• меланома глаза никогда не сопровождается такой мутацией.

Показания к применению препарата:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома.

При применении Дабрафениба не назначаются другие виды лечения меланомы, такие как иммунотерапия, лучевая терапия, химиотерапия.

Чаще всего при приеме Дабрафениба отмечаются такие побочные эффекты, как утолщение кожи (гиперкератоз), лихорадка, головная боль, боли в суставах, потеря слуха, папилломы кожи. Наиболее тяжелые возможные побочные эффекты, которые встречаются редко: падение артериального давления, тяжелые ознобы, обезвоживание, тяжелые нарушения функции почек, повышение уровня сахара крови. Перед назначением препарата всегда проводят исследование, которое помогает убедиться, что у больного имеется мутация гена BRAF. Широко применяется тест THxID BRAF Kit.

Европейская онкологическая клиника сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт в лечении иммунопрепаратами последнего поколения.

Современные стандарты лечения прогрессирующей меланомы

Современное системное лечение неоперабельной или метастатической меланомы включает таргетную терапию и иммунотерапию. Таргетная терапия была разработана для меланомы с мутацией в кодоне BRAF V600, которая присутствует примерно в 50% случаев.
В ряде исследований доказано, что наиболее эффективное лечение для этой группы пациентов состоит из комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK.

Иммуноонкологические агенты, одобренные для рутинного клинического применения, включают три ингибитора контрольной точки:

• иммуноглобулин против CLTA-4 (ипилимумаб); • два антитела против PD1 (ниволумаб и пембролизумаб); • онколитический вирус талимоген лахерпарепвек (T-VEC).

До недавнего времени стандартом лечения резецированной меланомы было лечение интерфероном.
Последствия этого лечения для выживания были ограничены.

Однако опубликованные результаты проекта EORTC 18071 изменили этот стандарт.

В этом рандомизированном клиническом испытании III фазы сравнивалось применение ипилимумаба (10 мг/кг) с плацебо у пациентов, перенесших резекцию меланомы III стадии. В этом исследовании 951 пациент был случайным образом (1:1) назначен для лечения ипилимумабом каждые 3 недели по 4 дозы, затем каждые 3 месяца до 3 лет или же до рецидива заболевания, а также на группу плацебо.

Частота пятилетней безрецидивной выживаемости составила 41% в группе ипилимумаба и 30% в группе плацебо. Общая 5-летняя выживаемость составила 65% в группе ипилимумаба и 54% в группе плацебо. Медиана безрецидивной выживаемости (RFS) в группе ипилимумаба была выше, чем в плацебо — 26,1 против 17,1 месяца.

Значительное улучшение было зарегистрировано в обеих популяциях: с макро- и / или микрометастазами в регионарные лимфатические узлы. Эффект лечения был еще более заметным в популяции с изъязвлением первичного участка.

Побочные эффекты, связанные с лечением, гораздо чаще наблюдались в группе ипилимумаба, чем на плацебо: у 54% пациентов отмечалась токсичность 3/4 степени по сравнению с 25% группы плацебо. У половины пациентов лечение ипилимумабом было прекращено из-за проблем безопасности, 5 пациентов умерли из-за токсичности.

В 2020 году адъювантный ипилимумаб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), но это лечение имеет ограниченное применение из-за высокой оценки токсичности и стоимости: около 1 миллиона долларов за один курс лечения на пациента.

С другой стороны, представленное в 2020 году обновленное исследование указывает на улучшение безрецидивной и общей выживаемости. Общая 5-летняя выживаемость в группе ипилимумаба составила 65,4% и была значительно выше, чем в группе плацебо — 54,4%.

В настоящее время проводятся испытания антител против PD1 в адъювантных условиях.

В 2020 году сообщалось, что ниволумаб, назначаемый пациентам с меланомой после лимфаденэктомии (IIIB, IIIC, IV), связан с улучшением безрецидивной выживаемости примерно на 10% при низкой токсичности по сравнению с ипилимумабом.

Испытания с применением комбинаций анти-CTLA-4 и анти-PD-1 продолжаются.

Курс иммунотерапии и применяемые препараты

Препараты, используемые для восстановления иммунитета, основаны на белках и ферментах иммунной системы, созданных для ускорения процессов выздоровления. Часто химические препараты, по своему составу, схожи со старым и проверенным противовоспалительным и иммуностимулирующим средством – Ипилимупаб. Используемое лекарство насыщает организм дополнительными ферментами, блокируя действие клеток меланомы.

Большая часть препаратов используют внутривенно, небольшими дозами не более 6-7 дней подряд. Точный срок употребления определяет лечащий врач.

Часто иммунотерапия применяется для случаев, когда хирургическую операцию провести невозможно или опасно для жизни больного. Но есть один недостаток. Препараты иммунотерапии могут повредить и здоровые эпителиальные ткани.

Также лечение меланомы часто основывается еще на одном белковом препарате – Цитокине. Существуют и синтетические заменители такового. Применение иммуностимулирующих средств такого типа проводят как в медицинских учреждениях, так и в домашних условиях. Главное – точно выполнять инструкции врача и быть аккуратным с дозировкой и они будут поддерживать общее состояние больного. Все препараты иммунотерапии являются концентрированными и мощными. Неаккуратное применение того или иного, может привести к серьезному ухудшению состояния больного.

Препараты иммунотерапии вводятся внутривенно

Препарат Цитокином при совмещении с другими типами терапии часто способствует не только повышению иммунитета, но и блокировке развития опухолей. Часто таковое лекарство используют совместно с курсом химиотерапии. Существуют и недостатки Цитокинома. К таковым относят:

• повышение лейкоцитов в крови,
• появление отечности,
• кратковременное ухудшение общего состояния больного.

Самым популярным средством курса иммунотерапии является – Интерферон. Этот препарат медики используют на всех стадиях меланомы. Но одним из недостатков такового является его необходимость употребления только под присмотром медиков. Средство вводится в больших количествах внутривенно и способствует поддержанию иммунитета, а при совместном использовании с курсом иммунотерапии или радиоизлучения – дает ускоренные темпы избавления от раковых клеток и способствует полному выздоровлению пациента.

Интерферон , один из самых популярных препаратов

Преимущества и недостатки

Иммунотерапия является довольно молодым методом лечения рака. Несмотря на это, она уже успела себя зарекомендовать, обладая рядом преимуществ:

• Продление жизни у пациентов, больных раком последних стадий и имеющих метастазы даже в отделенных от опухоли органах.
• Иммунотерапия при меланоме повышает шансы на выздоровление в тех случаях, когда хирургическое вмешательство по удалению злокачественного образования невозможно.
• Повышение процента выживаемости среди онкологических больных.

Недостатки иммунотерапии при меланоме:

• имунностимулирующие препараты действуют опосредованно и не могут напрямую уничтожить раковые клетки;
• интерлейкин-2 в высоких дозах проявляет высокую полиорганную токсичность;
• препараты интерферона-альфа должны применяться длительно, требуют поддерживающих курсов (три инъекции в неделю), так как прекращение иммунотерапии ведет к рецидиву заболевания;
• сложность биохимической системы регуляции иммунного ответа и отсутствие объективных данных о генетически обусловленных особенностях иммунитета пациентов не дает возможности спрогнозировать результат лечения (почти в 30% случаев положительный клинический эффект отсутствует);
• дозировка определяется эмпирически, назначение оптимальной дозы требует иммунологического обследования каждого пациента;
• продолжительная стимуляция иммунитета часто приводит к его последующему угнетению.