Car t терапия миелома

ГМ-лимфоциты помогли половине испытуемых с множественной миеломой

Китайские исследователи опубликовали в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences результаты предварительного клинического испытания терапии ГМ-лимфоцитами множественной миеломы (Xu et al., Exploratory trial of a biepitopic CAR T-targeting B cell maturation antigen in relapsed/refractory multiple myeloma). Из семнадцати испытуемых восемь достигли полной ремиссии или значительного уменьшения опухоли, один пациент умер от цитокинового шторма.

При рецидивирующей множественной миеломе происходит злокачественная трансформация В-клеток, локализующихся в костном мозге. ГМ-лимфоциты (CAR-T) хорошо показали себя при лечении других опухолей крови, но пока только два вида терапии одобрены FDA и оба используются для лечения острого лимфобластного лейкоза. Лечение CART подразумевает модификацию Т-клеток пациента, в которые встраивают химерные рецепторы. ДНК-последовательности этих рецепторов сконструированы в лаборатории и при их вставке клетки пациента получают способность довольно аккуратно распознавать клетки опухоли и уничтожать их так же, как они это обычно делают с чужеродными патогенами.

Чтобы рецептор смог распознать раковую клетку, необходимо предварительно определиться с мишенью, которую он будет связывать: в идеале это должен быть белок, который есть на поверхности всех злокачественных клеток и отсутствует у здоровых. При остром лейкозе это обычно белок CD19, а в данном случае было решено выбрать белок BCMA. Он необходим для выживания плазматических B-клеток и его ген обычно довольно активен в миеломе. Клетки LCAR-B38M умеют узнавать его сразу по двум участкам и хорошо себя зарекомендовали в предыдущих исследованиях, поэтому были выбраны для клинических испытаний группой под руководством Цзе Сюй (Jie Xu).

В испытаниях приняли участие 17 пациентов с рецидивирующей формой множественной миеломы, при которой прогноз особенно неблагоприятный. Было протестировано два варианта терапии, при которых доза LCAR-B38M попадает в организм сразу или же разделена на три части и вводится поэтапно, но никакой разницы между этими способами исследователи не заметили. Терапия поначалу оказала положительный эффект на 15 человек, но к завершению наблюдений, длившихся в среднем 417 дней, у семерых из них миелома рецидивировала.

Динамика состояния пациентов. Рисунок из статьи в PNAS.

На одного из двух оставшихся пациентов терапия не подействовала, а другой умер от цитокинового шторма — так называют ситуацию, при которой реакция иммунной системы на опухолевые клетки оказывается настолько сильной и резкой, что организм не успевает подготовиться и воспаление выходит из-под контроля, охватывая весь организм. Это распространенный побочный эффект при терапии ГМ-лимфоцитами и не первый случай гибели пациентов в ходе клинических испытаний. Все остальные пациенты в данном исследовании тоже испытали этот побочный эффект терапии в разной степени, но его удалось скомпенсировать.

В ходе недавнего исследования ученым удалось подобрать средство, помогающее при цитокиновом шторме. Они предлагают блокировать рецепторы к молекулам цитокинов при помощи ингибиторов, вводимых извне или уже встроенных в ГМ-лимфоцит.

– Как и когда в НМИЦ ДГОИ занялись темой CAR-T?

– О том, что в детской онкогематологии CAR-T станет прорывом, мы всерьез задумались примерно в 2014 году. Тогда я начал собирать информацию, как это в принципе возможно сделать, искать источники финансирования, составлять дорожную карту. Первые активные действия начались в 2015 году, когда я поехал на наблюдательную стажировку в США, где работает одна из пионерских групп, которая технологию CAR - T и придумала.

– На мировом рынке пока есть два коммерчески доступных продукта, еще ряд зарубежных компаний ведет КИ или обещает собственный CAR-T препарат. Сколько групп занимается фундаментальными разработками в этой области?

– Начало было положено в середине 90-х – начале 2000-х, когда в США 3–5 пионерских групп начали эти исследования. Тогда никто не верил, что создание такой терапии вообще возможно. Сегодня в мире десятки, если не сотни лабораторий , как в академическом секторе, так и в индустриальном, заняты фундаментальными разработками в этой области. В 2015 году я поехал посмотреть, как это работает , и вернулся с убеждением, что это технически выполнимо, не все было понятно, но сложилось четкое представление , из каких этапов должен складываться именно процесс производства, а не разработки.

– Терапия, применяемая в Центре Рогачева, – собственная разработка или у вас был партнер?

– В 2015 году стало ясно, что наиболее быстрым путем будет, конечно, трансфер технологии, а не создание продукта с нуля . Собственная разработка новых CAR - T препаратов требует фундаментальных иммунологических исследований, в том числе доклинических, реализовать это в центре не было возможности. Нас интересовало не создание собственного продукта, а введение технологии в клинику и скорейший доступ к ней пациент ов . У нас был и есть технологический партнер – немецкая компания Miltenyi Biotec, владеющая пакетом решений. Мы с ними много лет сотрудничаем по трансплантации костного мозга, начинали скорее как потребитель их продукции, но со временем выросли и партнерские отношения.

– Сколько времени занял перенос технологии?

– В каком нормативном статусе сейчас находится CAR-T в России?

– Пока в статусе экспериментальной технологии. Ни один коммерческий продукт на российский рынок пока не выведен и ни одно КИ пока не ведется. Конкретно в Ц ентре Рогачева у терапии комбинированный статус: с одной стороны , мы применяем CAR - T по индивидуальным витальным показаниям, по решению кон с илиума, для пациентов с неизлечимыми (рефрактерными) формами опухоли, вторыми и третьими рецидивами после пересадки костного мозга, а с точки зрения организации – это то, что во всем мире называется академическими клиническими испытаниями (АКИ) , или investigator initiated trial ( IIT ).

– К сожалению, регулируются плохо, потому что российское законодательство предполагает проведение КИ только с целью вывода коммерческого продукта на рынок. Такой подход верен только с одной стороны, поскольку он игнорирует то, что происходит в академических центрах: назначение терапии, анализ результатов, испытание комбинаций лекарств. Во всем цивилизованном мире это оформляется как IIT.

Я не хочу противопоставлять индустриальные и академические КИ, но индустриальные КИ снимают сливки с академических, а в России мы оказались в ситуации, когда АКИ фактически нет, то есть пациенты получают различную инновационную терапию, но такие исследования не регистрируются как клинические, по ним не оформляются отчеты.

– То есть пока это не оформлено как КИ?

– В России – н ет, потому что регуляторная база для КИ биомедицинских клеточных продуктов только начала складываться и окончательно сформировалась к концу 2019 года , и там были отдельные условия, которые мы не могли соблюсти по объективным причинам. Мы тратим экстремальное количество сил, чтобы выйти на соответствие с нормативной базой, лицензировать производство, обзавестись уполномоченным лицом, гарантирующим соответствие производственного процесса стандартам GMP . Первая комиссия по аккредитации уполномоченного лица у нас прошла в ноябре 2019 года, и теперь у нас есть возможность получ и ть лицензию . М ы приводим в соответствие чистые помещения, в принципе , базовые условия у нас уже были заложены, но есть дополнительные детали, которые должны быть соблюдены.

CAR-T – это индивидуальная терапия, которая готовится для каждого пациента отдельно. Здесь необходима гибкость: вы не можете принципиально изменить технологию, но можете изменить время приготовления, дозу и так далее, в то время как в индустриальных КИ с участием сотни пациентов такой подход реализовать трудно.

– Сейчас клинические рекомендации и протоколы Минздрава обязательны к исполнению. Каким образом это соотносится с экспериментальной терапией?

– В случае наших пациентов, клиническая рекомендация – паллиативная терапия. Это пациенты после второго, третьего, четвертого протокол ов , когда фактически рекомендации исчерпаны и , тем не менее , эти пациенты нуждаются в помощи. Срок их жизни измеряется неделями или месяцами , и для пациента это то, что называется compassionate use [применение по жизненным показаниям, буквально – сострадательное применение].

На мой взгляд, для общества, для индустрии, для пациентов и врачей крайне важно вывести эту деятельность в легальную , хорошо регулируемую прозрачную зону . В таком случае в безопасности был и бы и врач , и пациент – с одной стороны, с другой – мы получали бы гораздо больше информации, ценной с клинической точки зрения.

– Как осуществляется финансирование проекта?

– Стоимость применения CAR-T может достигать 20 млн рублей на пациента. Как такая дорогостоящая терапия встраивается в ВМП?

– Пока никак не встраивается, поскольку ни один коммерческий продукт не зарегистрирован в России и не выведен на рынок, а значит , не может быть включен в ВМП. В перспективе – будет встраиваться как любая новая терапия. Ключевой вопрос тут в фармакоэкономике: компании – разработчики коммерческой CAR - T терапии утверждают, что лечение существенно продлевает жизнь пациента . Н асколько это верно – покажет время, сейчас об этом трудно сказать.

– Такая терапия позволяет добиться полной ремиссии?

– CAR-T позволяет добиться полной ремиссии у 85–90% пациентов. Ее эффективность очень высока, выше, чем у любой другой, существовавшей ранее, если мы говорим про рефрактерные формы лейкоза. Самая интересная часть вопроса – это стопроцентная ремиссия: девять из десяти пациентов такой результат получают. Для клиницистов важнее другое: является ли CAR-T терапия самостоятельным излечивающим методом, могут ли CAR-T клетки полностью излечить лейкоз? Ответ на этот вопрос пока неоднозначный. Примерно у половины пациентов развивается рецидив после применения CAR-T, и это связано не с неэффективностью терапии, а с биологией опухоли: единичные клетки не имеют на поверхности CD19 антигена – мишени существующих на сегодняшний день CAR-T препаратов.

Для большинства пациентов с лимфобластным лейкозом сегодня эта терапия – мостик к трансплантации костного мозга, а у пациентов с лимфомами их существенная часть – 30–50% от общего числа – болезнь может быть полностью излечена. Три года назад эти пациенты получали бы только паллиативное лечение и умерли. Сейчас в результате этого проекта мы спасли половину пациентов, и это результат, за который стоит бороться и строить дальнейшие планы.

– Эта терапия дается одним курсом или несколькими?

– Пионеры CAR - T называют эти препараты living drug – когда вы вводите эти клетки , они размножаются в организме пациента , и на 14 -й день у некоторых пациентов 90% лимфоцитов представлены CAR - T клетками. Потом их популяция уменьшается и сохраняется в течение полугода. Надо помнить, что у них есть и побочный эффект : они убивают как опухолевые В-лимфоциты, так и здоровые. Хорошая новость в том, что без них можно жить, хотя при этом пациенты в течение долгого времени могут нуждаться в переливании донорского иммуноглобулина.

– Novartis недавно заявила, что готовит свой препарат к регистрации в России. Как свой продукт планируете регистрировать вы?

– В отличие от Novartis , у нас нет интеллектуальных прав на продукт, которым мы пользуемся, в наши планы коммерческое использование не входит. Если мы когда-нибудь создадим свою разработку, возможно, мы ее зарегистрируем, но сделать это с нуля очень сложно.

– То есть вы даже не планируете регистрировать препарат?

– Какая выборка пациентов требуется для КИ таких препаратов?

– Это сложный вопрос, чтобы продемонстрировать эффективность , достаточно 20–30 пациентов. Все зависит от того , на какой вопрос вы хотите ответить своим исследованием. Если речь о том, что пациент при традиционной химиотерапи и имеет шансы на ремиссию 10%, а при CAR - T – 80%, чтобы показать эту разницу , достаточно маленькой группы пациентов. Если же вы хотите показать преимущество препарата – например, разницу в 10% эффективности , то вам в каждом исследовании понадобятся тысячи пациентов.

– Сколько человек попали в ваше исследование CAR-T?

– Всего за два года терапию получили 46 пациентов, но не все из них были включены в исследование. Н екоторые пациенты получали терапию как compassionate use, например , пациенты с тяжелыми инфекционными осложнениями – это была скорее гуманитарная попытка спасти пациента, что в некоторых случаях уд алось.

– Насколько высока вероятность, что CAR-T войдет в первые линии терапии?

– Есть, например, традиционный протокол лечения – стандартная химиотерапия, которая дает 85% выживаемости . Э то неплохо, но для этого ребенка нужно лечить восемью химиопрепаратами в течение двух лет . К онечно, хорошо бы заменить этот протокол на иммунотерапию или какую-то иную , более современную, которая позволит добиться ремиссии за три месяца. Вопрос : как это сделать? Нужно сравнивать и сделать это, как я сказал ранее, на гораздо более широкой выборке.

– В вашем центре такие исследования не проводились?

– На ранних этапах не проводятся рандомизированные исследования с большим количеством участников – это просто невозможно, поскольку продолжительность жизни пациента составляет недели , а рандомизация возможна там , где вы заранее не знаете ответ . А когда мы начали заниматься CAR - T , это была уже известная технология, мы просто хотели как можно быстрее дать доступ к ней пациентам.

– АКИ в Центре Рогачева были международными или только национальными?

– В наших КИ участвовали только российские пациенты, поскольку иностранцы в России лечатся за собственный счет, а мы не считали возможным зарабатывать в ситуации, когда российские пациенты не имеют доступа к терапии. То есть технически мы не давали приоритета платным пациентам, поэтому иностранные пациенты в исследованиях не участвовали.

– Насколько широко метод может быть растиражирован?

– Это болезненный вопрос. Есть две модели доставки CAR - T препаратов, вопрос тиражирования метода заключается в том, как вы хотите эти клетки доставлять пациенту .

– Какова разница в цене между коммерческим продуктом и локально произведенным, например, у вас?

– Нельзя четко ответить на этот вопрос, поскольку наша работа часто основана на нефинансовом вкладе нашего немецкого партнера, реагенты для производства мы получаем частично бесплатно . Н а мой взгляд, стоимость локального производства должна отличаться от коммерческого продукта на порядок.

– Сколько центров в России могли бы адаптировать такую технологию у себя?

– Если говорить о крупных центрах, так их как наш, то это мог бы быть НМИЦ им. Н.Н. Блохина, НМИЦ г ематологии, к рупные центры в Санкт-Петербурге. Той площадки, которая организована у нас , достаточно, чтобы обслуживать 100 пациентов в год. Я не могу сказать точно, но думаю, для России организация пяти – семи таких центров возможна и была бы крайне целесообразна.

– Какое число пациентов ежегодно нуждается в таком лечении?

– Если мы говорим о продуктах, одобренных в мире для В-клеточных лимфом и лимфобластном лейкозе, их целевая аудитория в России составляет суммарно 400 – 500 пациентов , возможно , чуть больше.

– Применима ли CAR-T терапия для лечения солидных опухолей?

– CAR - T – не универсальная терапия. Те, кто считает, что CAR - T – специфичная противоопухолевая терапия , немного ошибаются : на данный момент это терапия, которая полностью уничтожает одну ткань. Проблема с солидными опухолями в том, что сложно подобрать антиген , специфичный для опухолевой ткани и отсутствующий в здоровой. Таких антигенов , таргетов , немного. Немного и успешных единичных результатов лечения солидных опухолей, о которых сообщают на конференциях. Видно, что где-то терапия может сработать, но , скорее всего , в лечении солидных опухолей CAR - T блокбастером в виде монотерапии не станет . О на может стать частью комбинированной терапии, химиолучевой терапии и так далее.

В рамках клинического испытания пациенты с миеломой, у которых наблюдались изменения состояния после предыдущего лечения, прошли терапию CAR-T-клетками.

Поделиться Facebook
Поделиться Twitter
Share on WhatsApp
Поделиться LinkedIn
Поделиться Vk
Поделиться по почте

Доктор Хила Маген заведует подразделением лечения множественной миеломы в Медицинском центре Шиба. На прошлой неделе здесь впервые была применена терапия CAR-T-клетками для лечения этой болезни. Пациент, прошедший процедуру, уже получал различные виды лечения ранее, например, пересадку костного мозга, однако заболевание рецидивировало. После тщательного рассмотрения данного случая было решено направить пациента на терапию CAR-T-клетками.

“Множественная миелома является вторичным гематологическим злокачественным заболеванием. Даже после многих методов лечения иногда болезнь не перестает прогрессировать. Применение терапии CAR-T-клетками при множественной миеломе предоставит пациентам еще одну возможность победить болезнь”, – заявила доктор Маген.

В рамках терапии CAR-T-клетками осуществляется забор клеток пациента и их генетическая модификация в специализированной лаборатории. После этого клетки возвращают в организм пациента посредством инфузии. Измененные клетки размножаются и начинают атаковать злокачественные новообразования.

Доктор Маген объяснила: “Этот инновационный метод иммунотерапии “обучает” иммунную систему организма реагировать на клетки злокачественной миеломы. Генная инженерия изменяет иммунную систему пациента и наделяет ее способностью идентифицировать и уничтожать раковые клетки. В лечении множественной миеломы подобный новаторский подход ранее не применялся”.

До настоящего времени терапия CAR-T-клетками использовалась для лечения лимфомы и острого лимфобластного лейкоза. Министерства здравоохранения в США, Израиле и Европе одобрили применение этого метода при множественной миеломе.

Шиба является единственной больницей в Израиле, способной на месте производить CAR-T-клетки для лечения лимфомы и острого лимфобластного лейкоза. Применение этого прогрессивного метода для лечения множественной миеломы доступно только в рамках клинического испытания, проводимого в настоящее время в Шибе.

Профессор Арнон Наглер, глава центра гематоонкологии в Шибе и ведущий исследователь в области применения терапии CAR-T-клетками для лечения миеломы, пояснил: “В течение последних четырех лет было предпринято множество попыток создать CAR-T-клетки, которые будут эффективно бороться с миеломой. Эти клетки обнаруживают белок BCMA, содержащийся в больших количествах в миеломных образованиях. Лечение доказало свою эффективность среди пациентов с миеломой, включая тех, кто уже прошел различные виды терапии и обратились к CAR-T как к последнему варианту. На самом деле, у 60-70% пациентов, достигших полной реакции на лечение, не наблюдалось изменений состояния в течение последних полутора лет”.

Терапия CAR-T-клетками при множественной миеломе – это одна из инновационных процедур, которые Шиба и, в частности, отделение гематологии больницы предлагает своим пациентам.

“Мы участвуем во многих новаторских разработках в области иммунотерапии и клеточной терапии, за которыми – будущее терапии онкологических заболеваний. Это значительное достижение и впечатляющий прорыв в лечении миеломы“, – заявил профессор Наглер.

Петербургский онколог призвал отменить фейковые данные о смертности и заболеваемости
Что и как лечат стволовыми клетками
Молчание поневоле. Как помочь, если голос пропал

Исследования Т-клеток (лимфоциты, распознающие и уничтожающие чужеродные клетки) Мишель Саделейн начал более 25 лет назад. В его успех тогда мало кто верил. Но первое клиническое исследование в Центре клеточной терапии и инженерии онкологического центра Слоан-Кеттеринг в Нью-Йорке 8 лет назад показало удивительные результаты. Первый пациент, которому ввели генетически модифицированные собственные Т-клетки, живет до сих пор без рецидива.

— У этого пациента было рецидивирующее/рефрактерное онкологическое заболевание. Он уже получил противоопухолевую химиотерапию, трансплантацию костного мозга, но все это не работало против опухоли. Оставалось жить считанные недели. CAR-T была терапией отчаяния, — рассказал Мишель Саделейн. — Но он, как и 85% других пациентов с рецидивирующим рефрактерным течением заболевания вышел в ремиссию после терапии CAR-T.

В это время в других центрах, где использовали идеи Саделейна и проводили свои исследования воспроизвели и получили такие же клинические результаты. Как рассказал Мишель Саделейн, в США они вызвали небывалую реакцию. В 2013 году журнал Science назвал метод прорывом года в иммунотерапии, и FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) — тоже назвало эту технологию прорывной и позволило развивать ее быстрее в клиническом центре. А в прошлом году FDA впервые одобрило CAR-T терапию к клиническому применению.

— Одобрение очень важно, потому что, во-первых, это отличная новость для пациентов с рецидивирующим рефрактерным течением лейкозов и лимфом. Во-вторых, впервые в мире регулятор одобрил клеточную терапию как новую форму медицины, несмотря на то, что для него это — культурный шок, — рассказал Саделейн. — Потому что пациент получает не химиотерапию и не моноклональные антитела, не вакцину и не лучевую терапию. Мы лечим клеткой — создаем живое (точнее, живущее) лекарство. Эта живая клетка вводится пациенту 1 раз и является, собственно, лекарством. Она делится, число Т-клеток растет: одна клетка создает целую армию себе подобных для борьбы с опухолевыми клетками. Эта битва продолжается дни, недели, месяцы.

Мишель Саделейн называет событием исторической важности и то, что фармкомпании впервые стали разрабатывать клетки как лекарство — до этого они создавали только химические молекулы или моноклональные антитела.

— Для каких заболеваний клинически подтверждена эффективность CAR-T терапии?

— Лучшие результаты были получены у пациентов с острым лифмобластным лейкозом, хорошие — с лимфомами и хроническими лимфолейкозами. Сейчас некоторые научные группы сообщают и о хороших результатах в лечении пациентов с множественной миеломой. 25 лет назад никто не верил в успех этих исследований, а теперь все хотят работать с клеточными технологиями. На сегодня в мире около 2 тысяч пациентов получили это лечение, без учета Китая — там их намного больше. В этой стране очень быстро адаптируют новые технологии и любой крупный госпиталь в Китае занимается клетками. В России (в Москве) тоже несколько пациентов уже получили такую помощь. Несколько российских научных групп занимаются разработкой дизайна CAR-T.

— Сколько стоит использование этой иммунотерапии для пациента? И как это лечение выглядит на практике?

— Для пациента это стоит столько, сколько берет фарминдустрия — 450 - 490 тысяч долларов. Для сравнения: трансплантация костного мозга в США стоит столько же. В нашем Центре клеточной терапии и инженерии — около 35 тысяч долларов. Но мы не можем лечить много пациентов в нашем центре. Я вижу два пути для распространения этого метода. Первый — бигфарма, другой — академическое сотрудничество с другими центрами, где могут быть созданы эти технологии. Бигфарма в лице пока одной компании — Новартис — уже создала большое производство в Германии, Японии и других странах. У них есть связь с конкретными стационарами, где забираются клетки конкретного пациента и доставляются в подразделение фармкомпании по территориальной принадлежности. Там на них устанавливается химерный рецептор и клетки отправляются обратно в клинику.

— Может ли CAR-T заменить донорство костного мозга?

— Эта технология создана и применяется для лечения пациентов, у которых после химиотерапии и трансплантации костного мозга остается неблагоприятный прогноз на выживание. Это либо первичные резистентные пациенты, либо пациенты с множественными рецидивами. Для них это технология отчаяния. Группы, в которой сравнивались бы пациенты, получившие только трансплантацию костного мозга и только CAR-T, нет. Был только один случай, когда использовались клетки CAR-T до трансплантации клеток костного мозга, но они оказались неэффективными — пересадка стволовых клеток костного мозга все равно потребовалась. Так что трансплантация не уйдет в прошлое с появлением этой технологии: CAR-T терапия — не метод выбора. Это новая опция, а не замещающий метод лечения лейкоза, лимфомы и миеломы.

— Можно ли использовать этот метод лечения для других видов рака?

— Тот CAR, который сегодня существует не будет работать для других раков. В некоторых центрах попытались работать с подобными CAR для солидных опухолей, но результаты были не так хороши, как при опухолях кроветворной ткани: есть несколько неплохих эффектов, но это не 90% как при лейкозах. Мы считаем, что существующий CAR не готов еще сражаться с солидными опухолями. К таким исследованиям готовятся, и в нашем центре открыты несколько клинических исследований по лечению существующими CAR-Т клетками мезателиомы, рака легкого, рака молочной железы и гинекологического рака. Думаю, что эти исследования продлятся еще несколько лет.

— Что происходит с CAR-T клетками, когда они справляются с опухолью и ее клетки уже не обнаруживаются?

— Они прекращают работу и умирают. У одних исчезают через несколько недель, у других — через два года. А у некоторых живут много лет. И мы до сих пор пытаемся понять, почему такая разница в сроке их жизни. Химерный рецептор у всех одинаковый, а сама клетка, к которой он прикрепляется каждый раз, разная у каждого пациента. Поэтому с нашими клетками очень трудно работать фармакологам — они делают живое лекарство, которое всякий раз разное, оно зависит от многих факторов. В том числе от возраста пациента. Дети и взрослые имеют разное качество клеток. Предполагается, что чем моложе пациент, тем лучше качество лечения. Но мы лечили однажды и 74-летнего мужчину, у него были хорошие результаты.

— Есть ли у этого лечения побочные эффекты?

— Побочных эффектов много, у них разная степень выраженности. Но нам они уже понятны, есть средства для борьбы с ними.