Бевацизумаб в лечении рака легкого

Задуманные и разработанные эксперименты: ABL ADS. Выполнены эксперименты: ABL LTM ADS. Проанализированы данные: ABL LTM ADS. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: ABL ADS. Написал документ: ABL LTM ADS.

Недавно исследования показали, что добавление бевацизумаба к химиотерапии может быть связано с лучшими результатами у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Однако польза, по-видимому, зависит от лекарств, используемых в схемах химиотерапии. В этом систематическом обзоре была проанализирована численность данных об эффективности добавления бевацизумаба к химиотерапии в продвинутом НМРЛ.

PubMed, EMBASE и Cochrane. Приемлемыми исследованиями были рандомизированные клинические испытания (РКИ), которые оценивали химиотерапию с или без бевацизумаба у пациентов с продвинутым НМРЛ. Результаты включали общую выживаемость (ОС), выживаемость без прогрессирования (PFS), частоту ответа (RR), токсичность и смертность, связанную с лечением. Для метаанализа были использованы коэффициенты опасности (HR) и отношения шансов (OR) и были выражены с 95% доверительными интервалами (CI).

Мы включили результаты, полученные из пяти РКИ, в общей сложности 2 252 пациента, включенные в первичный анализ, все они использовали схемы химиотерапии на основе платины. По сравнению с химиотерапией добавление бевацизумаба к химиотерапии приводило к значительному увеличению OS (HR 0,89, 95% ДИ от 0,79 до 0,99, p = 0,04), более длительному PFS (HR 0,73, 95% ДИ от 0,66 до 0,82, p 35%), возможное объяснение этого было продолжено. Когда была найдена разумная причина, был проведен отдельный анализ. Предвзятость публикации была оценена с помощью теста Эггера [15].

Наш систематический поиск показал 530 исследований и нашел шесть публикаций, связанных с пятью рандомизированными клиническими испытаниями (2 252 пациента), которые сравнивали химиотерапию с бевацизумабом или без него [7], [9], [11], [18] — [20]. В анализ были включены только самые обновленные данные. Другие потенциальные подходящие исследования были однорукими или включали ингибиторы EGFR и поэтому были исключены. Диаграмма представляет собой поток идентификации и включения испытаний (рис. 1), как рекомендовано в заявлении PRISMA [21].

В анализ были включены три фазы II и два исследования фазы III. Все, кроме Herbst и др. [19], оценивали терапию паллиативной терапии первой линии. Herbst и др. Включали пациентов, которые прогрессировали во время или после одного режима платины. Подробная информация о методологии, потенциально связанной с предвзятостью, описана в таблице 1. Кроссовер не был разрешен в двух основных этапах III испытания. В исследовании II фазы Джонсона и др. [7] были включены пациенты с плоскоклеточной гистологией. В результате токсичности, связанной с запретительным кровотечением в этой группе, в других исследованиях этого метаанализа критерий исключения оказался склябоклеточной гистологией.

ITT: анализ намерения к лечению.

Джонсон и др. Исключали одного пациента в экспериментальной группе из-за открытия метастазов ЦНС. E4599 исключил 28 пациентов из-за нарушений прав. Один пациент в экспериментальной группе в исследовании Herbst et al. Не получал бевацизумаб, хотя он был включен в анализ. Все пациенты в исследовании AVAiL были включены в первичный анализ, несмотря на то, что 57 пациентов не получали никакой учебной терапии в результате нарушений прав на участие, отмены согласия, неблагоприятных событий (AE) и других причин. В настоящем метаанализе мы, когда это возможно, использовали данные о намерениях (ITT) из испытаний. Не удалось извлечь данные ИТТ в пробную версию E4599, что исключало недопустимых пациентов из первичного анализа. Данные ITT от Nishio et al также недоступны, поскольку данные были извлечены из презентаций совещаний.

Схемы химиотерапии включали паклитаксел плюс карбоплатин до шести циклов [7], [9], [20], цисплатин плюс гемцитабин до шести циклов [11] и однокамерный доцетаксел или пеметрексед до прогрессирования заболевания [19]. Препараты вводились в первый день каждого 3-недельного цикла. Доза бевацизумаба составляла 7,5 мг / кг [7], [12] или 15 мг / кг [7], [9], [12], [19], [20] на 1-й день каждого цикла. Особенности всех испытаний описаны в таблице 2.

NR: нет отчета; GP: гемцитабин 1,250 мг / м2 плюс цисплатин 80 мг / м2; TP: паклитаксел 200 мг / м2 плюс карбоплатин AUC 6; D: доцетаксел 75 мг / м2; P: pemetrexed 500 мг / м2; Бев (7.5): бевацизумаб 7,5 мг / кг. Бев (15): бевацизумаб 15 мг / кг.

* Включены пациенты, которые прогрессировали после одного платинового режима.

Влияние лечения бевацизумабом на ОС было напрямую или косвенно оценено из опубликованных данных четырех исследований, включенных в этот обзор (2 072 пациента). В ходе исследования Nishio et al были получены незрелые данные из-за короткой продолжительности наблюдения и не были представлены результаты ОС.

В метаанализе HR для OS благоприятствовал комбинации химиотерапии бевацизумабом [HR 0.89 (0.79-0.99), p = 0.04], без существенной гетерогенности между исследованиями (I2 = 18%, p = 0,30) (рисунок 2). Этот результат указывает на небольшое, но значительное снижение смертности (11%) с добавлением бевацизумаба к химиотерапии.

Оценивая только испытания, изучающие терапию первой линии, метаанализ показал сходные результаты, однако без статистической значимости [HR 0,90 (0,79-1,01), p = 0,08]. Мы также подсчитали абсолютное продление выживаемости для пациентов, которым проводили химиотерапию первой линии плюс бевацизумаб, по сравнению с пациентами с прогнозируемой выживаемостью на дублетах на основе платины на 8 месяцев [4]. Абсолютное преимущество ассоциации бевацизумаба в медианной выживаемости в терапии первой линии оценивалось через 26 дней (0,88 месяца).

Аналогичные результаты подтвердили анализ чувствительности, проведенный с использованием подгрупп, связанных с методологическими аспектами. График воронки не показал признаков значительного риска смещения публикации.

Выживание без прогрессирования было основной конечной точкой в ​​четырех исследованиях. Мета-анализ показал значительное преимущество, связанное с бевацизумабом [HR 0.73 (0.66-0.82), P 65 лет) пациентов в SAiL, большом исследовании фазы IV с 2172 пациентами, не показал существенной разницы в AE и результатах в этой подгруппе [25].

Одним из наиболее заметных, но обратимых AE, связанных с бевацизумабом, была гипертония, которая, как сообщалось, была несколько управляемой [26]. Антагонизм VEGF уменьшает образование оксида азота и приводит к сужению сосудистой сети и уменьшению экскреции почечных ионов натрия, что в конечном итоге приводит к увеличению артериального давления [27], [28]. Гипертензия также может быть следствием сосудистого разрежения, вызванного ингибированием ангиогенных факторов роста, необходимых для создания новых капилляров и набора эндотелиальных клеток-предшественников [26], [29]. Интересный подмножественный анализ E4599 предполагал, что начало гипертонии во время лечения бевацизумабом может быть связано с улучшенными исходами [30]. Эта тенденция наблюдалась также в исследовании IV фазы SAiL [31]. Однако предсказательные биомаркеры для ответа еще не доступны для бевацизумаба.

В трех недавно проанализированных исследованиях пациенты с плоскоклеточной карциномой или история терапевтической антикоагуляции, кровохарканья или метастазов головного мозга были исключены для сведения к минимуму риска легочного или внутримозгового кровоизлияния на основании результатов Johnson et al. Несмотря на то, что события кровотечения вызывают беспокойство, тяжелое легочное кровоизлияние было необычным событием, что подтверждается исследованием SAiL [32], [33]. Предварительные данные ARIES (6-месячное медианное наблюдение), большое наблюдательное когортное исследование, которое включало 1 031 пациента, также указывают на плохую корреляцию между централизованной опухолью или наличием какой-либо кавитации и более высоким риском кровоизлияния в легкие [34]. Недавний ретроспективный исследовательский анализ Besse и соавт. [35] пришел к выводу, что у пациентов с метастазами ЦНС наблюдаются аналогичные риски развития церебрального кровоизлияния, независимо от терапии бевацизумабом. Фактически, ARIES показало, что ни у одного из 67 пациентов с метастазами в головном мозге в начале исследования не наблюдалось кровоизлияния в ЦНС [34]. В испытаниях SAiL и ARIES не было увеличения кровотечения у пациентов, получавших одновременную терапию бекацизумабом и фульдозной антикоагулянтной терапией.

Примечательно, что наше исследование показало небольшое увеличение риска смерти от лечения, у пациентов, получавших связь бевацизумаба с химиотерапией. Трудность найти заранее установленную группу пациентов с большим риском серьезных побочных эффектов может быть сложной в клинической практике. Основываясь на последних данных, все пациенты, получавшие бевацизумаб, должны тщательно контролироваться для кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и нейтропении.

В заключение, этот метаанализ демонстрирует, что бевацизумаб в сочетании со стандартными дуалитами для химиотерапии на основе платины в условиях первой линии приводит к небольшому, но значительно улучшенному ОС, PFS и RR для пациентов с продвинутым некемесным НМРЛ. Принимая во внимание добавленную токсичность и небольшое увеличение риска смерти от лечения, бевацизумаб плюс химиотерапия на основе платины можно рассматривать как вариант у отдельных пациентов с продвинутым НМРЛ. Тем не менее, преимущества и риски должны обсуждаться с пациентами до принятия решения.

Авторы выражают благодарность Деборе Салерно за помощь в изучении грамматики и стиля рукописи.

Конкурирующие интересы: авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

Финансирование: авторы не имеют поддержки или финансирования для отчета.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Орлов Сергей Владимирович, Фогт Сергей Николаевич, Шустова Мария Станиславовна

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Орлов Сергей Владимирович, Фогт Сергей Николаевич, Шустова Мария Станиславовна

SUCCESSFUL REGISTRATION OF DOMESTIC BIOANALOGUE OF BEVACIZUMAB – NEW OPPORTUNITIES FOR EFFECTIVE TREA TMENT OF PATIENTS WITH NON-SQUAMOUS CELL NON-SMALL CELL LUNG CANCER

Comparison of the efficacy and safety of drugs "Avegra®" and "Avastin®" used in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in patients with locally inoperable or metastatic NSCLC . The study included 138 patients, male and female aged 18 to 75 years with newly diagnosed inoperable or widespread metastatic NSCLC (except squamous cell NSCLC ), relevant eligibility criteria. After passing screening, patients were centrally randomized in one of the study groups in a 1:1 ratio. Treatment was carried out according to the following scheme: "Avegra®" or "Avastin®", 15 mg/kg intravenously over 90 minutes immediately after carboplatin on day 1 of each 3‑week cycle + paclitaxel 175 mg/m² intravenously over 3 hours on day 1 of each 3‑week cycle + carboplatin dose required to achieve AUC 6 mg/ml×min, intravenously over 15–30 minutes, immediately following paclitaxel, on the first day of each three-week cycle. The treatment lasted for six cycles of three weeks or until progression or until the development of intolerable toxic effects. Based on CT scan assessment performed by an independent specialist, the overall response rate (ORR, partial response rate + complete response rate) defined as a primary endpoint was 42.59% (95% CI 30.33–55.83%) in "Avegra®" arm and 39.29% (95% CI 27.58–52.27%) in "Avastin®" arm, respectively. The difference in ORR between study drug and comparator was 3.30% with 95% CI –14.96–21.40% (р = 0.874, the Pearson x² test with Yates correction). The lower limit of calculated 95% CI (-14.96%) exceeds the specified non-inferiority margin and it is indicating the non-inferiority of "Avegra®" efficacy compared to "Avastin®". During the study period the incidence of adverse events, including severe adverse events (grade 3–4 according to CTCAE) related with the investigational drugs, did not have statistically significant differences in both study arms. The drug "Avegra®" in direct comparison to "Avastin®" demonstrated equal efficacy, similar safety and immunogenicity profile, equal pharmacokinetic characteristics. Based on the results of the clinical study the first biosimilar of bevacizumab — drug "Avegra®" was successfully registered in Russian Federation in November 2015 and can be recommended for use in clinical practice.

1 НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ Л

ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКА В МЕДИЦИНЕ

Vascular endothelial growth factor Keywords:

bevacizumab, bioequivalent, "Avegra®", lung cancer, NSCLC, antiangiogenic drugs, blockade of the VEGF, Vascular endothelial growth factor

Address: 34-A, p, Strelna,

УСПЕШНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОГО БИОАНАЛОГА БЕВАЦИЗУМАБА - НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЭФФЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ НЕПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ НЕМЕЛКОЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО

Орлов С.В.1, Фогт С.Н.2, Шустова М.С.2

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

198515, Россия, Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, 34, литер А

3-недельного цикла + карбоплатин в дозе, необходимой для достижения AUC 6 мг/млхмин, внутривенно в течение 15-30 минут, сразу после паклитаксела, в первый день каждого трехнедельного цикла. Лечение продолжалось в течение шести циклов по три недели или до прогрессирования, или до развития непереносимых токсических явлений.

Исследования и практика в медицине. 2015, т. 2, № 4, с. 132-136

УСПЕШНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОГО БИОАНАЛОГА БЕВАЦИЗУМАБА - НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЭФФЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ НЕПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ НЕМЕЛКОЛЕТОЧНЫМ РАКОМ

SUCCESSFUL REGISTRATION OF DOMESTIC BIOANALOGUE OF BEVACIZUMAB -

NEW OPPORTUNITIES FOR EFFECTIVE TREATMENT OF PATIENTS WITH NON-SQUAMOUS CELL

NON-SMALL CELL LUNG CANCER

Orlov S.V.1, Fogt S.N.2, Shustova M.S.2

6-8, ul. Lva Tolstogo, Saint Petersburg, Russia, 197022

34-A, p, Strelna, Petrodvortsoviy rayon, Saint Petersburg, Russia, 198515

Comparison of the efficacy and safety of drugs "Avegra®" and "Avastin®" used in combination with paclitaxel and car-boplatin as first-line therapy in patients with locally inoperable or metastatic NSCLC.

The study included 138 patients, male and female aged 18 to 75 years with newly diagnosed inoperable or widespread metastatic NSCLC (except squamous cell NSCLC), relevant eligibility criteria. After passing screening, patients were centrally randomized in one of the study groups in a 1:1 ratio. Treatment was carried out according to the following scheme: "Avegra®" or "Avastin®", 15 mg/kg intravenously over 90 minutes immediately after carboplatin on day 1 of each 3-week cycle + paclitaxel 175 mg/m2 intravenously over 3 hours on day 1 of each 3-week cycle + carboplatin dose required to achieve AUC 6 mg/mlxmin, intravenously over 15-30 minutes, immediately following paclitaxel, on the first day of each three-week cycle. The treatment lasted for six cycles of three weeks or until progression or until the development of intolerable toxic effects.

Based on CT scan assessment performed by an independent specialist, the overall response rate (ORR, partial re-

sponse rate + complete response rate) defined as a primary endpoint was 42.59% (95% CI 30.33-55.83%) in "Avegra®" arm and 39.29% (95% CI 27.58-52.27%) in "Avastin®" arm, respectively. The difference in ORR between study drug and comparator was 3.30% with 95% CI -14.96-21.40% (p = 0.874, the Pearson x2 test with Yates correction). The lower limit of calculated 95% CI (-14.96%) exceeds the specified non-inferiority margin and it is indicating the non-inferiority of "Avegra®" efficacy compared to "Avastin®".

During the study period the incidence of adverse events, including severe adverse events (grade 3-4 according to CT-CAE) related with the investigational drugs, did not have statistically significant differences in both study arms.

The drug "Avegra®" in direct comparison to "Avastin®" demonstrated equal efficacy, similar safety and immunoge-nicity profile, equal pharmacokinetic characteristics. Based on the results of the clinical study the first biosimilar of beva-cizumab — drug "Avegra®" was successfully registered in Russian Federation in November 2015 and can be recommended for use in clinical practice.

На сегодняшний день рак легкого является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний в мире и характеризуется неблагоприятным исходом для пациента, в связи с чем, остается одной из актуальных проблем в современной онкологии [1, 2].

Поздняя диагностика заболевания является одной из ключевых проблем, ассоциированных со значительным ухудшением прогноза для пациента. К моменту установления диагноза 30,5% всех больных раком легкого, взятых на учет в 2014 г., имели III стадию заболевания, еще 39,8% случаев заболевания выявлено на IV стадии [3]. При этом с увеличением степени распространенности рака легкого на момент постановки диагноза пятилетняя выживаемость прогрессивно уменьшается.

На продвинутых стадиях заболевания особую роль играет лекарственная терапия, позволяющая увеличить общую и безпрогрессивную выживаемость, а также улучшить качество жизни больных.

Бевацизумаб — один из хорошо себя зарекомендовавших препаратов в лекарственной терапии поздних стадий НМРЛ, который представляет собой гуманизированное антитело против VEGF (Vascular endothelial growth factor). Блокада VEGF обеспечивает нарушение кровоснабжения опухолевых клеток и, как следствие, приводит к замедлению или прекращению роста новоо -бразования, уменьшению метастазирования.

Стоит отметить, что комплекс исследований российского биоаналога разрабатывался с учетом рекомендаций Европейского агентства по лекарственным препара-

1 AVEGRА происходит от: A - Attero ([лат.] уничтожать, ослаблять, уменьшать); VEG - Vascular Endothelial Growth ([англ.] рост эндотелия сосудов); R - recombinant ([англ.] рекомбинантное); A - antibody ([англ.] антитело.

Исследования и практика в медицине. 2015, т. 2, № 4, с. 132-136

Орлов С.В., Фогт С.Н., Шустова М.С.

там (European Medicines Agency, EMA) по исследованиям биоаналогов моноклональных антител.

Популяция пациентов с неоперабельным или метастатическим НМРЛ была выбрана для исследования в связи с тем, что эта категория больных характеризуется высокой чувствительностью к терапии бевацизумабом. В рамках регистрационных исследований оригинального препарата показано, что размер эффекта (превосходство над плацебо) в отношении выбранной первичной конечной точки (общая частота ответов [ОЧО]) был самым высоким при применении бевацизумаба для лечения НМРЛ при сравнении с другими нозологиями [5].

После скринингового обследования все пациенты были рандомизированы в одну из двух групп в соотношении 1: 1. Стратификация проводилась в зависимости от общего физического состояния больного (оценка

В анализ эффективности были включены все больные, получившие хотя бы одно введение препарата бе-вацизумаб, у которых представлялось возможным оце-

Исследования и практика в медицине. 2015, т. 2, № 4, с. 132-136

УСПЕШНАЯ РЕГИСТРАЦИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОГО БИОАНАЛОГА БЕВАЦИЗУМАБА - НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЭФФЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ НЕПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ НЕМЕЛКОЛЕТОЧНЫМ РАКОМ

Статистически значимых различий не было выявлено и при сравнении прочих параметров оценки эффективности.

СНЯ были выявлены в общей сложности у 22 пациентов: у 14 (20,59%) в группе препарата Авегра® (у 2 из них было зарегистрировано по 2 СНЯ) и у 8 (12,12%) паци-

1. Состояние онкологической помощи населению России

в 2012 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. Москва, 2013.

2. American Cancer Society. SEER CDC Cancer facts and figures —

editorial/documents/document/acspc-044552.pdf (дата обращения: 02.07.2015).

3. Состояние онкологической помощи населению России

в 2014 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой. Москва, 2013.

ентов в группе сравнения. В большинстве случаев СНЯ были обусловлены наличием сопутствующей патологии, воздействием химиопрепаратов, применяемых в рамках комбинированной химиотерапии, либо другими не связанными с исследуемой терапией причинами. Группы не имели статистически значимую разницу по частоте встречаемости любых СНЯ (р > 0,05).

Исследование иммуногенности выявило по одному случаю появления связывающих антител к бевацизума-бу в каждой группе, их нейтрализующая активность была подтвержена у обоих пациентов. Таким образом, оба препарата характеризовались низкой иммуногенностью.

Высокая стоимость оригинальных лекарственных средств, особенно препаратов таргетной терапии, является серьезной проблемой современного здравоохранения, при этом биоаналоги за счет более низкой цены позволяют увеличить доступность терапии для пациентов. Разработка и внедрение биоаналогов в клиническую практику является общей международной тенденцией, отвечающей как интересам системы здравоохранения, так и интересам пациентов.

5. Sandler A., Gray R., Perry M. C., Brahmer J., Schiller J. H., Dowlati A., Lilenbaum R., Johnson D. H. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006; 355 (24): 2542-2550.

Исследования и практика в медицине. 2015, т. 2, № 4, с. 132-136

Орлов С.В., Фогт С.Н., Шустова М.С.

1. Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu Rossii v 2012 godu. A. D. Kaprin, V. V Starinskii, G. V. Petrova. (Ed). Moscow, 2013. (Russian).

3. Sostoyanie onkologicheskoi pomoshchi naseleniyu Rossii v 2014 godu. A. D. Kaprin, V V Starinskii, G. V. Petrova. (Ed). Moscow, 2013. (Russian).

Информация об авторах:

5. Sandler A., Gray R., Perry M. C., Brahmer J., Schiller J. H., Dow-lati A., Lilenbaum R., Johnson D. H. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006; 355 (24): 2542-2550.

Information about authors:

Оформление ссылки для цитирования статьи:

Орлов С.В., Фогт С.Н., Шустова М.С. Успешная регистрация отечественного биоаналога бевацизумаба - новые возможности эффективной терапии больных неплоскоклеточным немелколеточным раком легкого. Исследования и практика в медицине. 2015; 2(4): 132-136. DOI: 10.17709/2409-2231-2015-2-4-132-136

Orlov S.V., Fogt S.N., Shustova M.S. Successful registration of domestic bioanalogue of bevacizumab - new opportunities for effective treatment of patients with non-squamous cell non-small cell lung cancer. Issled. prakt. Med. 2015; 2(4): 132-136. DOI: 10.17709/2409-2231-2015-2-4-132-136

Конфликт интересов. Все авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. All authors report no conflict of interest.

Исследования и практика в медицине. 2015, т. 2, № 4, с. 132-136

Сорафениб

Сорафениб (Нексавар) — таблетированный мультикиназный ингибитор, действующий одновременно на рецепторы тирозинкиназы (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-b, RET, c-KIT, FLT-3) и на серии/треонинкинаэы (C-Raf, B-Raf) в опухолевых клетках и сосудах.

Сорафениб в качестве монотерапии изучался в четырех исследованиях I фазы, направленных на оценку безопасности, фармакокинетики, противоопухолевой активности и определение оптимальной дозы препарата, позволяющей добиться максимального противоопухолевого эффекта при приемлемом уровне токсичности у больных солидными опухолями, рефрактерными к стандартному лечению.

В исследованиях I фазы сорафениб продемонстрировал приемлемый уровень переносимости и токсичности. Наиболее распространенными побочными эффектами были слабость (40%), анорексия (35%), диарея (35%), сыпь/десквамация эпителия (27%) и ладонно-подошвенный синдром (25%).

Однако большинство проявлений токсичности имело слабую или умеренную степень тяжести и легко купировалось при снижении дозы препарата или отмене лечения. В нескольких исследованиях I фазы дозировка 400 мг 2 раза в день признана максимально переносимой и рекомендована для дальнейшего изучения в исследованиях II-III фазы.

Изучение сорафениба продолжили во II фазе плацебоконтролируемого рандомизированного исследования. В этом исследовании больные принимали сорафениб перорально по 400 мг 2 раза в день в течение 12 нед с последующей рандомизацией непрогрессировавших больных на группу, продолжающую терапию сорафенибом, и группу плацебо.

Непрерывное лечение сорафенибом значительно увеличивало показатели выживаемости без прогрессирования (24 нед против 6 нед для плацебо; р = 0,087). У 70% пациентов, получавших сорафениб, регистрировали уменьшение опухоли или стабилизацию заболевания в течение 12 нед.

Медиана выживаемости без прогрессирования 32 больных диссеминированным почечно-клеточным раком без предшествующей системной терапии составила 40 нед. У 6 (18,8%) пациентов зарегистрировали частичный ответ, в 8 (25%) случаях получен незначительный ответ на проводимую терапию и у 10 (31,3%) пациентов зарегистрирована стабилизация заболевания. Сорафениб продемонстрировал благоприятную переносимость при удовлетворительных показателях качесгва жизни.

В другом рандомизированном исследовании изучали сорафениб как препарат 1 линии в лечении диссеминированного светлоклеточного почечно-клеточного рака (ПКР) всех групп риска в сравнении с иммунотерапией интерфероном (ИНФ)-а (табл. 2.20). Согласно дизайну исследования, 97 больных рандомизированы для получения сорафениба (400 мгперорально 2 раза в день) и 92 пациента — для получения ИНФ-а (9 млн ME 3 раза в неделю, подкожно).

В случае прогрессирования заболевания в группе сорафениба производили эскалацию дозы (600 мг перорально 2 раза в день); в группе ИНФ-а назначали сорафениб (400 мг перорально 2 раза в день). В течение первого периода исследования уменьшение размеров измеряемых очагов зарегистрировали у 65% пациентов, получавших сорафениб, и у 39% больных, рандомизированных на терапию ИНФ-а.

Медиана выживаемости без прогрессирования в группах практически не различалась и составила 5,7 и 5,6 мес соответственно (р = 0,504). Качество жизни было достоверно лучше в группе сорафениба по сравнению с группой ИНФ-а. В течение 2-го периода исследования после перевода 44 пациентов группы ИНФ-а на терапию сорафенибом уменьшение опухолевых очагов зарегистрировали в 75% (33) случаев.

Согласно критериям RECIST полный ответ достигнут у 2% больных, частичный — у 20%, стабилизация — у 54%, прогрессирование — у 24% больных. В течение 2-го периода исследования после увеличения дозировки сорафениба из 34 больных у 15 (44,1%) зарегистрировано уменьшение опухолевых очагов, у 46% достигнута стабилизация, у 54% — прогрессирование.

Сорафениб в качестве I линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР не уступает ИНФ-а в отношении выживаемости без прогрессирования, обеспечивая преимущество частоты уменьшения опухоли и улучшения качества жизни. Увеличение доз сорафениба при прогрессировании заболевания хорошо переносимо и улучшает клинический исход, замедляя дальнейшее прогрессирование. В данном исследовании сорафениб в качестве II линии терапии позволил добиться результатов, аналогичных таковым в исследовании TARGET.

Таблица 2.20. Результаты многоцентровых исследований 2-й и 3-й фазы у пациентов с метастатическим ПКР, получавших лечение сорафенибом


У 8,2% пациентов, пролеченных препаратом сорафениб, были зарегистрированы нежелательные явления 3-й и 4-й степени токсичности против 11% пациентов, получавших терапию ИНФ-а. К наиболее часто встречаемым нежелательным явлениям 3-й и 4-й степени тяжести у больных, получавших сорафениб, относили диарею (24,7%), повышенную утомляемость (14,4%), артериальную гипертензию (13,4%), тошноту (5,2%), а также кожные реакции на руках и ногах (6,2%). У пациентов, входивших в группу ИНФ-а, наиболее частыми нежелательными явлениями >3-й степени токсичности были повышенная утомляемость (20,9%), лихорадка (18,7%), тошнота (13,2%), гриппоподобный синдром (6,6%), диарея (5,5%).

Исследователи во главе с Escudier продолжили изучение сорафениба в крупном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании III фазы TARGET. Сорафениб использовали в качестве препарата II линии. В исследование включили 903 больных метастатическим ПКР, из них 742 (82,2%) получали предшествующую терапию цитокинами, 161 (17,8%) — другое лечение. Пациенты были рандомизированы на терапию сорафенибом (n = 451) или плацебо (n = 452).

Группы сопоставимы по полу, возрасту, соматическому статусу, категории риска MSKCC и частоте предшествующего использования цитокинов. Объективный ответ зарегистрирован у 7 (2%) больных, получавших сорафениб. Стабилизация отмечена у 78% пациентов в группе лечения по сравнению с 55% больных в группе, получавшей плацебо. В 74% наблюдений на фоне приема сорафениба зафиксировано некоторое уменьшение объема опухолевых очагов.

Медиана выживаемости без признаков прогрессирования в группе сорафениба составила 24 нед, что достоверно продолжительнее 12 нед в группе больных, получавших плацебо (р = 0,001). Преимущество выживаемости без признаков прогрессирования в группе сорафениба по сравнению с пациентами, которым назначили плацебо, сохранялось во всех подгруппах независимо от возраста, соматического статуса, прогностической группы, предшествующей терапии по поводу метастазов, ранее проводившегося лечения цитокинами, времени от выявления почечно-клеточного рака, наличия метастазов в печени и легких.

Промежуточный анализ общей выживаемости продемонстрировал преимущество сорафениба по сравнению с плацебо — медиана не достигнута и составила 14,7 мес соответственно. Во втором промежуточном анализе общей выживаемости, проведенном через 6 мес после перевода пациентов, получавших плацебо, в группу терапии сорафенибом, выявлено преимущество общей выживаемости среди больных, рандомизированных на сорафениб, по сравнению с плацебо — 19,3 и 15,9 мес соответственно, разница недостоверна.

Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный через 12 мес после перевода пациентов, получавших плацебо, в группу терапии сорафенибом, показал отсутствие достоверных различий между группами плацебо и таргетной терапии (медиана — 17,8 и 15,2 нед соответственно; р = 0,146). Этот результат следует признать закономерным следствием назначения эффективной терапии пациентам, первоначально включенным в группу плацебо.

С целью нивелирования влияния перехода больных из одной группы в другую проведен второй, окончательный анализ общей выживаемости с исключением данных пациентов из группы плацебо, переведенных на терапию сорафенибом. При этом отмечено достоверное преимущество в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо: 17,8 и 14,3 мес соответственно (р = 0,0287).

В исследовании III фазы сорафениб продемонстрировал удовлетворительную переносимость и хорошую управляемость побочными эффектами. Большинство проявлений токсичности имели 1-ю и 2-ю степень тяжести и включали гипертензию, слабость, гастроинтестинальные, дерматологические и неврологические симптомы. Гематологические отклонения 3-й и 4-й степени на фоне терапии сорафенибом развились только у 2% пациентов, а частота прерывания терапии в исследовании III фазы составила 10%, что сравнимо с 8% в группе плацебо.

Большой интерес вызвало крупное нерандомизированное открытое исследование сорафениба ARCCS (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib) с расширенными критериями включения, проводившееся в странах Северной Америки (США и Канада). В исследовании изучали эффективность, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, а также безопасность применения сорафениба у 2504 больных с распространенным ПКР, которым невозможно проводить таргетную терапию в рамках других исследований.

Включили пациентов с несвет-локлеточными опухолями, метастазами в головной мозг, пожилого возраста, а также больных, ранее получавших терапию другими препаратами, в том числе таргетными. Согласно дизайну исследования всем пациентам проводили терапию сорафенибом в дозе 400 мг дважды в сутки. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания; в случае прогрессирования терапию могли продолжать, если, по мнению исследователя, она могла принести больному пользу.

Согласно опубликованным результатам по оценке эффективности терапии сорафенибом, из 1891 больного полный ответ на лечение зарегистрировали в 1 (0,05%) случае, частичный — у 67 (4%) пациентов, стабилизацию более 8 нед — у 1511 (80%) больных, прогрессирование — у 303 (16%) больных; суммарный ответ на лечение (сумма полных, частичных ремиссий и стабилизации) достигнут у 84% больных.

Различий в эффективности терапии сорафенибом в зависимости от гистологического варианта ПКР, наличия метастазов в головной мозг, возраста и ранее проводившегося лечения не отмечено. Наиболее часто встречаемая токсичность 2-й степени тяжести, связанная с приемом препарата, включала ладонно-подошвенный синдром (18%), сыпь (14%), гипертензию (12%) и слабость (11%).

В исследовании III фазы сорафениб продемонстрировал удовлетворительную переносимость и хорошую управляемость побочных эффектов. Большинство проявлений токсичности имели I степень и включали гастроинтестинальные, дерматологические и неврологические симптомы. Гематологические отклонения 3-й и 4-й степени на фоне терапии сорафенибом развились только у 2% пациентов, а частота прерывания терапии в исследовании III фазы составила 10%, что сравнимо с 8% в группе плацебо.

В настоящее время Сорафениб одобрен в странах Европы, США для лечения метастатического почечно-клеточного рака (МПКР) после неэффективной терапии ИНФ-а или интерлейкином-2, в случаях не светлоклеточного рака и для отдельных групп больных. С 2007 г. зарегистрирован на территории РФ для лечения МПКР. (см. табл. 2.19). Рекомендуемые дозы для лечения Сорафенибом — перорально по 400 мг 2 раза в день. Для удобства подбора дозировки при возникновении выраженных побочных эффектов препарат выпускается по 200 мг в 1 таблетке.

Бевацизумаб

Еще один препарат, влияющий на неоангиогенез, — бевацизумаб (Авастин), который представляет собой рекомбинантное моноклоиальное антитело, ингибирующее биологическую активность VEGF.

Продемонстрировав эффективность и безопасность в исследованиях при опухолях других локализаций, бевацизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом был одобрен и зарегистрирован в США и странах Европы для лечения нерезектабельного, местно-распространенного, рецидивного или метастатического немелкоклеточного рака легкого. Кроме того, в комбинации с внутривенной химиотерапией 5-фторурацилом он также рекомендован как препарат I и II линии лечения больных раком ободочной и прямой кишки.

В одном из первых исследований, посвяшенных применению бевацизумаба у больных ПКР, изучали эффективность и переносимость двух доз препарата. В рандомизированное плацебоконтролируемое исследование II фазы включали 116 больных распространенным почечно-клеточным раком, стратифицированных на получение двух различных дозировок бевацизумаба: 3 мг/кг — 37 больных и 10 мг/кг — 39 больных, а также в группу плацебо — 40 больных.

Препарат вводили внутривенно каждые 2 нед. Частота объективных ответов в группе более высокой дозировки бевацизумаба составила 10%. Время до развития прогрессирования на фоне лечения было значительно более продолжительным в группе высокой дозировки по сравнению с группой плацебо: 4,8 мес против 2,5 мес (р

Наиболее часто приходится дифференцировать опухоль от солитарной кисты почки, тем более что оба заболевания иногда сочетаются. В дифференциальной диагностике опухоли и кисты почки может оказать помощь нефротомография, при которой опухоль почки контрастируется, а киста отличается пониженной контрастн.

При осмотре и пальпации выявляются обычно опухоли почки в далеко зашедшей стадии. О большой опухоли почки свидетельствует деформация живота. Осмотр может выявить варикоцеле, а при обструкции нижней полой вены — расширение вен передней брюшной стенки, отечность нижних конечностей.

Поскольку опухоли почечной паренхимы и опухоли лоханки во многом отличаются как по структуре, так и по путям распространения и требуют различных оперативных методов лечения, оправданно их выделение в отдельные группы. В настоящее время принята следующая классификация опухолей почки.

Опухолевые заболевания почки разделяются на доброкачественные и злокачественные. Почечно-клеточный рак возникает из проксимального изогнутого канальца нефрона, является самым частым видом опухоли почки и составляет около 3% в структуре всех злокачественных заболеваний. Частота заболеваемости ежегодн.

Эпителиальные опухоли почечной лоханки и мочеточника представляют собой особую группу новообразований, значительно отличающихся от опухолей паренхимы почки как по клиническому течению, так и по методам лечения. Опухоли лоханки встречаются гораздо реже, чем опухоли почечной паренхимы, составляя приме.

Опухоль Вильмса встречается у детей любого возраста, начиная с новорожденного, но наиболее часто — в возрасте 2—7 лет. Девочки и мальчики заболевают с одинаковой частотой. У 5% больных опухоль Вильмса бывает двусторонней, как правило, у детей раннего возраста. Нередко у ребенка диагностируется.

В диагностике заболеваний почек, предстательной железы, яичка и его придатка, а также семенного пузырька нередко решающее значение приобретает пункционная биопсия. Пункционная биопсия почки может быть открытой и закрытой. Открытую биопсию почки производят при ее обнажении во время операции или специ.

Читайте также: