Бевацизумаб в лечении колоректального рака
Бевацизумаб для лечения рака яичников. Разбор GOG-218.
Бевацизумаб – это препарат из группы ингибиторов VEGF – сосудистого эндотелиального фактора роста. Это моноклональное антитело, которое вырабатывается по технологии рекомбинантного ДНК в системе экспрессии из клеток яичников китайского хомячка. Эта молекула была проверена практически для всех существующих опухолей, однако в большинстве случаев ее эффективность была очень скромной или отсутствовала вообще. Одно из исключений – опухоли яичников. В исследованиях третьей фазы GOG-218 и ICON7 было показано, что бевацизумаб увеличивает выживаемость без прогрессирования. Если говорить об абсолютных значениях, то результаты не так впечатляют. В исследовании ICON7 DFS составила 22.4 месяца без бева и 24.1 месяцев с его добавлением к стандартной химиотерапии. В GOG-218 безрецидивная выживаемость составила 10.3 месяцев в группе только с химиотерапией и 14.1 месяца у пациенток с поддерживающей терапией в течение 12 циклов. При этом в обоих исследованиях не было обнаружено различий в общей выживаемости между группами. Исследователи отмечали, что данные предварительные и различия могут появиться после наступления большего количества событий.
В июне 2019 года были опубликованы финальные результаты исследования GOG-218. В отличие от ICON7, это исследование было спонсировано государственным институтом рака, поэтому у исследователей не было конфликта интересов.
В исследование GOG-218 были включены 1 873 женщины после неполной циторедукции III и IV стадий рака яичников. Они были рандомизированы в 3 группы в соотношении 1:1:1. Пациентки первой группы получали только химиотерапию (Карбоплатин+Паклитаксел), второй – химиотерапию вместе с бевацизумабом (2-6 циклы), третьей – химиотерапию вместе с бевацизумабом в продленном режиме (2-22 циклы). Пациентки первых двух групп получали плацебо вместо бевацизумаба на протяжении 22 циклов. Ни пациенты, ни врачи не знали, к какой группе принадлежит пациентка.
Первичная конечная точка – общая выживаемость. Это одно из отличий от ICON7. Так как пациентки расслеплялись в момент прогрессирования, GOG-218 опубликовали предварительные результаты в 2010 году, с первичной конечной точкой – DFS.
С 2005 по 2009 годы в исследование были включены 1873 пациентки. На момент анализа, в январе 2018 года, медиана выживаемости составила 102.9 месяцев.
Медиана выживаемости пациенток в первой группе составила 41.1 месяц, 40.8 месяцев во второй и 43.4 в третьей группах (p 
Авторы провели подгрупповой анализ для группы высокого риска по критериям ICON7 – субоптимальная циторедукция при III и IV стадиях, где также не было обнаружено значимых различий.
Единственная группа, пациенток, для которых бевацизумаб значимо улучшал результаты – пациентки с IV стадией. При поддерживающей терапии бевацизумабом, общая выживаемость составила 42.8 месяцев, тогда как в первой и второй группах – 32.6 и 34.5 месяцев соответственно.
Финальные результаты GOG-218, по мнению авторой, не закрыли вопрос о целесообразности назначения бевацизумаба. С одной стороны, PFS – суррогатный показатель. С другой – он отражает эффективность цитостатических агентов, которым является бевацизумаб. Для рака яичников существует несколько линий химиотерапии, и они могут повторяться при прогрессировании. Поэтому если оценивать вклад единственного препарата по конечной точке OS, мы упускаем из вида то, что пациенты могут получать в следующий линиях эффективные препараты.
В любом случае, анализ результата GOG-218 дает нам возможность лучше понять работу с различными конечными точками. Кроме этого, в разговоре с пациентами и обсуждении тактики лечения, мы можем использовать результаты этой работы. Если следовать рекомендациям и не вникать в детали, то пациенты любыми силами пытаются получить бевацизумаб. Цена лечения в таком случае достаточно высока, часто пациенты вынуждены покупать бевацизумаб за свой счет. Существуют аналоги бевацизумаба, но их стоимость также достаточно высокая. Если обсуждать с пациентками, что польза от этого препарата может составлять всего 1-4 месяца безрецидивной выживаемости, лечение связано с побочными эффектами, а продолжительность жизни не меняется, это может сделать решение более осознанным.
Целью настоящего ретроспективного исследования было проанализировать клинические исходы и факторы риска, связанные с результатами лечения, согласно статусу KRAS у пациента с метастатическим колоректальным раком (mCRC), обработанным бевацизумабом (bev) плюс химиотерапию в условиях первой линии.
Мы провели обсервационное исследование 1622 пациентов с mCRC, получавших химиотерапию на основе bev plus oxaliplatin- или иринотекана, и коррелировали результаты лечения с KRAS-мутационным статусом. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (PFS) и, кроме того, общая выживаемость (ОС). Были оценены неблагоприятные события бевацизумаба и факторы риска, включая местоположение метастазов.
Мутация в KRAS присутствовала в 40,6% случаев mCRC. Медиана PFS у пациентов с KRAS дикого типа (wtKRAS) против мутанта KRAS составила 11,5 против 11,4 месяца соответственно. Медианная ОС составляла 30,7 против 28,4 месяца (p = 0,312). Пациенты с мутацией KRAS имели метастазы в легкие чаще, чем люди wtKRAS (32,0% против 23,8%, p = 0,001). Мы не обнаружили различий в клинических исходах между печеночной и внепеченочной метастатической болезнью.
Мутация KRAS не мешает клинической пользе от лечения первой линии бевацизумабом плюс химиотерапия у пациентов с mCRC.
Онлайн-версия этой статьи (doi: 10.1186 / s12876-015-0266-6) содержит дополнительный материал, доступный для авторизованных пользователей.
Доступ к сосудистой системе хозяина и формирование кровоснабжения опухоли представляют собой ограничение для прогрессирования твердых опухолей. Переключение на ангиогенный фенотип происходит на ранней стадии опухолевого генеза и индуцируется гипоксией, метаболическим стрессом или активацией онкогена. Семейство лигандов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и их рецепторы играют решающую роль в ангиогенезе опухоли и неоваскуляризации. VEGF стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, проницаемость сосудов и привлекает эндотелиальные предшественники, полученные из костного мозга, в микроокружение опухоли. Повышенный уровень проангиогенных факторов и васкуляризация опухоли связаны с повышенным риском развития метастазов в опухоли и низкой выживаемостью пациентов с метастатическим раком толстой кишки и другими видами рака [1].
Бевацизумаб (bev) представляет собой рекомбинантное, гуманизированное моноклональное антитело, которое ингибирует передачу сигналов рецептора VEGF путем связывания с VEGF-A. Бевацизумаб был первым ингибитором ангиогенеза, который показал, что он продолжает выживать при распространенном раке [2]. Bev в сочетании с химиотерапией значительно улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость при лечении метастатического колоректального рака (mCRC) первой и второй линии [3,4].
В настоящее время статус гена KRAS опухоли остается одним из наиболее важных прогнозирующих биомаркеров, используемых при лечении колоректальной карциномы. Помимо своей установленной роли в терапии анти-EGFR, мутация KRAS также может влиять на клинический исход антиангиогенной терапии. Активация мутации KRAS в клетках карциномы может вызвать ангиогенез с помощью нескольких механизмов. Онкогенные мутации внутриклеточных сигнальных преобразователей Ras могут увеличить продукцию VEGF опухолевыми клетками [1,5]. Более того, активация мутации Ras приводила к повышению регуляции проангиогенного интерлейкина-8 (CXCL-8), приводящего к рекрутированию эндотелиальных клеток, опухолевому васкуляризации и росту опухоли in vitro [6] и более агрессивному биологическому поведению in vivo [7]. Кроме того, сигнализация Ras способствовала ангиогенезу посредством репрессии антиангиогенного тромбоспондина-1 [8]. Таким образом, онкогены Ras могут способствовать прогрессированию опухоли как прямым воздействием на пролиферацию опухолевых клеток, так и опосредованно путем облегчения ангиогенеза опухоли паракринным способом.
Цель настоящего обсервационного исследования состояла в том, чтобы оценить роль статуса KRAS у пациента mCRC, лечившегося в первой линии, с ангиогенным агентом bevacizumab в сочетании с химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана в текущей клинической практике. Кроме того, мы стремились выявить факторы риска, связанные с характеристиками и лечением болезни, в контексте статуса KRAS.
Данные из 1622 пациентов с мРНК с известным статусом KRAS, которые получали первичную бевацизумаб плюс FOLFOX, XELOX, FOLFIRI или XELIRI в период с января 2005 года по апрель 2013 года, были получены из невмешательной базы данных после регистрации, собирающей эпидемиологические и клинические данные пациентов с передовыми и метастатический CRC для целевого лечения (реестр CORECT). Протокол был одобрен независимым комитетом по этике в каждом участвующем центре (Комитет по этике (EC) больницы Ческе-Будеевице, EC больницы Хомутова, EC общей университетской больницы в Праге, EC больницы Йиглава, EC Либерец Региональная больница, EC больницы Масарика в Усти-над-Лабем, EC Мемориального онкологического института им. Масарика в Брно, EC больницы Na Bulovce в Праге, EC больницы Na Homolce в Праге, EC больницы New Jicin, EC Региональная больница в Пардубице, Европейская медицинская больница Св. Анны (UH) в Брно, EC больницы Томайера в Праге, EC областной больницы Томаса Бата в Злине, EC UH Brno, EC UH Hradec Kralove, EC UH в Motol, Прага, EC UH Olomouc, EC UH Ostrava, EC UH Pilsen) и выполнил Международные этические рекомендации по биомедицинским исследованиям, связанным с человеческими субъектами, рекомендациями по хорошей клинической практике, Декларацией Хельсинки , а местных законов. База данных CORECT включает данные приблизительно 96% всех пациентов с mCRC, получавших целевую терапию в Чешской Республике. Безопасность отдельных записей гарантируется с помощью не идентифицированного сбора данных, и система отвечает всем действующим правилам защиты персональных данных. Доступ к системе могут получить только авторизованные пользователи. Никакие критерии исключения не применялись при вводе данных, разработке или анализе.
Образцы опухолевой ткани тестировали в местных лабораториях для определения мутаций в кодонах 12 и 13 экзона 2 гена KRAS с использованием установленных методов в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии. В Чешской Республике в 2009 году 60,2% колоректальных опухолей были протестированы как KRAS дикого типа (wtKRAS), а частота обнаруженных мутаций была следующей: G12D (11,9%), G12V (8,8%), G13D (5,8%), G12C (3,3%), G12A (2,8%), G12S (2,0%), G12R (1,0%), G13C (0,3%), G13V (0,1%) [9].
Выбор схемы лечения химиотерапией проводился по усмотрению врачей в соответствии с национальными руководящими принципами, основанными на руководящих принципах Европейского общества по медицинской онкологии. Дозировка химиотерапевтических агентов определялась в соответствии с площадью поверхности тела, и снижение дозы было рекомендовано только в случаях тяжелых (3-го) неблагоприятных событий для обеспечения оптимальной интенсивности дозы химиотерапии. Схемы химиотерапии были следующими: FOLFOX4 (оксалиплатин 85 мг / м2 IV день1, лейковорин 200 мг / м2 IV дней 1 и 2, 5-ФУ болюс 400 мг / м2 IV дней 1 и 2, 5-ФУ 600 мг / м2 IV 22-часовой непрерывный инфузионный день 1 и 2 каждые 2 недели), FOLFIRI (иринотекан 180 мг / м2 IV день 1, лейковорин 200 мг / м2 IV день 1 и 2, 5-FU 600 мг / м2 IV 22-часовой непрерывный инфузионный день 1 и 2 каждые 2 недели), XELOX (оксалиплатин 130 мг / м2 IV день 1, капецитабин 1000 мг / м2 два раза в день ПО в течение 14 дней каждые 3 недели) или XELIRI (иринотекан 250 мг / м2 IV день 1, капецитабин 1000 мг / м2 дважды в день ПО в течение 14 дней каждые 3 недели). Бевацизумаб вводили в дозе 5 мг / кг IV каждые 2 недели или 7,5 мг / кг внутривенно каждые 3 недели в зависимости от режима химиотерапии. Дозировка бевацизумаба не уменьшалась.
Данные регистрировались в реестре каждые 6 месяцев. Реакция пациентов на лечение и измерения опухоли определялась независимой оценкой двумя местными радиологами согласно версии RECIST 1.0. Пациенты наблюдались до смерти или потери для наблюдения.
Для описания набора выборочных данных использовались стандартные описательные статистические данные. Различия в исходных категориальных параметрах оценивали с использованием теста хи-квадрат Пирсона. Сравнение подгрупп в непрерывных переменных основано на тесте Манна-Уитни. Как общая выживаемость (ОС), так и выживаемость без прогрессирования (PFS) оценивались с использованием метода Каплана-Мейера. ОС определяли как время от начала лечения бевацизумабом до смерти по какой-либо причине. PFS определяли как время от начала лечения bev до прогрессирования или смерти по какой-либо причине. Статистическую значимость различий в оценках Каплана-Мейера оценивали с использованием логарифмического критерия. Для всех точечных оценок рассчитывался доверительный интервал 95% (95% ДИ). Одномерная модель пропорциональных рисков Кокса использовалась для оценки влияния всех потенциальных прогнозирующих и прогностических факторов на показатели выживаемости, а затем для количественной оценки влияния статуса KRAS на выживаемость использовалась многомерная модель пропорционального риска Кокса при наличии других потенциальных прогнозирующих и прогностических факторов. Уровень значимости α = 0,05 использовался в решении по статистической значимости.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Трякин А. А.
Бевацизумаб стал первым антиангиогенным препаратом, вошедшим в клиническую практику. На сегодняшний день он служит стандартом лечения многих опухолей. Данная статья посвящена обзору пути, пройденного препаратом за последние годы в терапии больных метастатическим колоректальным раком .
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Трякин А. А.
Avastin® (bevacizumab) in the treatment of colon cancer: five years world experience
Bevacizumab has become the first antiangiogenic drug in clinical practice. Currently, it serves as the standard of treatment for many tumors. This paper reviews the path recently traversed by the drug in the therapy of patients with metastatic colorectal cancer .
Авастин® (бевацизумаб) в лечении рака толстой кишки: 5-летний мировой опыт
Отделение клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва Контакты: Алексей Александрович Трякин atryakin@mail.ru
Бевацизумаб стал первым антиангиогенным препаратом, вошедшим в клиническую практику. На сегодняшний день он служит стандартом лечения многих опухолей. Данная статья посвящена обзору пути, пройденного препаратом за последние годы в терапии больных метастатическим колоректальным раком.
Ключевые слова: метастатический колоректальный рак, химиотерапия, бевацизумаб
Avastin® (bevacizumab) in the treatment of colon cancer: five years’ world experience
Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center,
Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Bevacizumab has become the first antiangiogenic drug in clinical practice. Currently, it serves as the standard of treatment for many tumors. This paper reviews the path recently traversed by the drug in the therapy of patients with metastatic colorectal cancer.
Key words: metastatic colorectal cancer, chemotherapy, bevacizumab
Бевацизумаб в 1-й и 2-й линиях терапии метастатического колоректального рака
Начало изучения бевацизумаба пришлось на период, когда основой терапии метастатического колоректального рака (мКРР) были режимы 5-фторурацила/ лейковорина (5-ФУ/ЛВ), а в 1-ю линию терапии только начинали добавлять иринотекан, в США чаще в виде режима Медиана продолжительности жизни больных не превышала 1 года. Впервые активность бевацизумаба была продемонстрирована в 2 небольших рандомизированных исследованиях II фазы, где он применялся в комбинации с 5-ФУ/ЛВ (AVF0780g и AVF2192g) [1, 2]. Первые же результаты сразу вызвали фурор: более чем в 2 раза возросла частота объективных ответов и на 4 мес — медиана продолжительности жизни.
В следующем рандомизированном слепом исследовании бевацизумаб был добавлен к стандартному режиму IFL [3]. IFL ± бевацизумаб получили 402 пациента — и вновь были подтверждены результаты упомянутых выше исследований. Режим с беваци-зумабом ассоциировался с достоверным увеличением частоты объективного ответа с 35 до 45 %, медианы выживаемости до прогрессирования с 6,2 до
10,6 мес (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Молекулярные факторы, предсказывающие эффективность терапии бевацизумабом
Появление таргетной терапии сделало возможным не только избирательно воздействовать на определенную мишень в опухолевой клетке, но и определять потенциальную чувствительность опухоли к тому или иному препарату. Применительно к мКРР, на сегодняшний день достоверно установлено, что
Бевацизумаб в лечении метастатического рака толстой кишки: результаты исследований
Исследование / режим ХТ N больных Время до прогрессирования, медиана р Медиана выживаемости р
Первая линия ХТ Рандомизированные исследования
411 6,2 мес 15,6 мес Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
XELOX + бевацизумаб 94 11,0 мес 23,6 мес
FOLFIRI + бевацизумаб 279 10,8 мес 22,9 мес
Другая ХТ* + бевацизумаб 166 10,1 мес 22,4 мес
Вторая линия ХТ
FOLFOX 291 4,7 мес 10,8 мес
FOLFOX + бевацизумаб 286 7,3 мес 0,0001 12,9 мес 0,0011
Бевацизумаб 243 2,7 мес 10,2 мес
* Инфузии 5-ФУ — 2,7%; ¥ЮХ — 2,1 %; капецитабин — 1,3 %; иринотекан монотерапия — 0,6%; ХЕЫЫ — 0,4 %; другое — 1,3 %.
мутация гена К-ЯЛБ предсказывает резистентность к терапии анти-EGFR моноклональными антителами (цетуксимабом и панитумумабом). Была проделана огромная работа по идентификации аналогичных биомаркеров для бевацизумаба, однако четко выявить их не удалось. Бевацизумаб оказался одинаково эффективен вне зависимости от мутации К-ВЛ£ [13], статуса гена р53, микроплотности сосудов опухоли, уровней VEGF и тромбоспондина-2 [14].
Одним из интересных потенциальных биомаркеров эффективности терапии может стать ангио-поэтин-2. Его низкий уровень в сыворотке крови до начала ХТ с включением бевацизумаба предсказывал большую частоту объективного ответа и показатели выживаемости [15]. В другой работе итальянские исследователи выявили взаимосвязь между снижением уровня циркулирующих эндотелиальных клеток в крови и эффективностью терапии бе-вацизумабом [16].
Наследственный полиморфизм VEGF также может теоретически представлять интерес с точки зрения взаимосвязи с эффективностью антиангиогенной терапии. В двух исследованиях было показано, что варианты VEGF-2578AA и VEGF-1154AA или GA ассоциировались с увеличением продолжительности жизни, но не времени до прогрессирования заболевания у больных метастатическим раком молочной железы [17] и мКРР [18], получавших терапию с включением бевацизумаба, что скорее может свидетельствовать об их прогностической значимости.
Для всех этих исследований требуется подтверждение полученных результатов в проспективных работах.
Бевацизумаб в комбинации с ХТ в целом имеет хорошую переносимость. Профиль безопасности беваци-зумаба изучен в ходе многочисленных рандомизированных исследований, а также в 2 больших обсервационных исследованиях ВШТЕ и First-BEAT. Так, бевацизумаб не увеличивает токсичность ХТ: частота гематологической токсичности, диареи, тошноты и нейротоксичности была схожей. В то же время он обладает рядом специфичных побочных эффектов, характерных для антиангиогенных препаратов: артериальная гипертензия, нарушение заживления ран и послеоперационные кровотечения, артериальные тромбоэмболии, перфорации полых органов, протеинурия. Наиболее распространенным из них является артериальная гипертензия, 3-4-я степень которой имеет место у 4—20 % больных. При этом в большинстве случаев антигипертензивная терапия позволяет адекватно ее контролировать и продолжать терапию бевацизумабом. Редкими, но более серьезными осложнениями являются артериальные тромбоэмболии. В это понятие, главным образом, входят инфаркты миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Анализ данных 1745 пациентов из 5 рандо-
мизированных исследований показал, что добавление к ХТ бевацизумаба удваивает (HR=2,0 [95 % ДИ 1,05— 3,75], р = 0,031) риск артериальных тромбоэмболий [19]. Общая частота артериальных тромбоэмболий составила 3,8 % при лечении бевацизумабом и 1,7 % — одной ХТ. В этом же исследовании было выявлено, что риск развития этого осложнения был значительно выше у пациентов старше 65 лет и с артериальной тромбоэмболией в анамнезе (4,3 %) по сравнению с остальными больными (1,4 %). В то же время, по данным большого метаанализа, включавшего свыше 6 тыс. пациентов, не выявлено влияния бевацизумаба на частоту венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии [20]. Перфорации полых органов ЖКТ — редкое, но потенциально фатальное осложнение, встречается у 1,5—1,7 % больных, получающих ХТ с бевацизумабом [3]. В большом постреги-страционном исследовании, включавшем 932 больных мКРР, перфорации развились у 1,7 % больных в среднем через 2,1 мес после начала терапии [21]. В этом исследовании было также выявлено большее число перфораций у больных с интактной первичной опухолью (2,3 %) по сравнению с удаленной (0,8 %).
Несмотря на особый профиль токсичности бевацизу-маба, при правильном отборе пациентов, основанном на известных факторах риска и последующем мониторинге в процессе лечения, у большинства больных удается продолжать терапию бевацизумабом в течение длительного времени при минимальных побочных эффектах.
Роль бевацизумаба при изолированных метастазах колоректального рака в печень
Примерно у трети больных мКРР диссеминация процесса клинически ограничена печенью, но не более 15 % из них являются исходно операбельными. Еще около 10—15 % больных с первично нерезектабельным
Способность бевацизумаба ухудшать заживление ран вызывала у ряда хирургов опасения, что его применение приведет к нарушению регенерации печени и повышению частоты послеоперационных осложнений. Опровергая это, в недавних исследованиях было показано, что в случае прекращения введения препарата за 6—8 нед до операции не отмечалось увеличения числа осложнений и летальности [25—27]. Более того, в некоторых исследованиях был выявлен протективный эффект бевацизумаба в отношении гепатотоксичности, обусловленной оксалиплатином [28, 29].
На сегодняшний день созданы и находятся на разных стадиях клинических испытаний десятки различных ангиогенных препаратов. В то же время бева-цизумаб остается первым и единственным представителем этого класса таргетных препаратов, вошедшим в лечение мКРР. По данным многочисленных исследований, его добавление к ХТ повышает выживаемость до прогрессирования и продолжительность жизни больных. При этом вариант ХТ не имеет принципиального значения: схожий выигрыш отмечается при комбинации с режимами на основе оксалиплати-на, иринотекана или монотерапии фторпиримидина-ми. Благоприятный профиль безопасности позволяет длительное и малотоксичное применение бевацизу-маба у большинства больных, что делает его идеальным кандидатом для длительной поддерживающей терапии. На основании рекомендации панели ведущих экспертов бевацизумаб должен входить в режимы 1-й линии терапии у большинства пациентов с мКРР, получающих паллиативную ХТ [30]. Активно продолжается поиск биомаркеров, которые должны помочь нам улучшить отбор пациентов для терапии бевацизумабом.
1. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L. et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU) / leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60.
2. Kabbinavar F.F., Schulz J., McCleod M. et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of
a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005;23:3697-705.
3. Hurwitz H., Fehrenbacher L.,
Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2004;350:2335-42.
4. Goldberg R.M., Sargent D.J.,
Morton R.F. et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:23-30.
5. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Study.
J Clin Oncol 2008;20:2013-19.
6. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Efficacy results
from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (MCRC). 2007 GI Cancers Symposium, abstr. 238.
7. Tabernero J., Aranda E., Gomez A.
et al. Phase III study of first-line XELOX plus bevacizumab (BEV) for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or singleagent (s/a) BEV as maintenance therapy in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): The MACRO Trial. J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl;abstr 3501).
8. Cao Y., Tan A., Gao F. et al. A metaanalysis of randomized controlled trials comparing chemotherapy plus bevacizumab with chemotherapy alone in metastatic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2009;24:677-85.
9. Wagner A.D., Arnold D., Grothey A.A. et al. Anti-angiogenic therapies for metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009;(3):CD005392.
10. Kozloff M., Yood M.U., Berlin J.
et al. Clinical Outcomes Associated with Bevacizumab-Containing Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The BRiTE Observational Cohort Study. The Oncologist 2009;14:862-70.
11. Van Cutsem E., Rivera F., Berry S. et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer: the BEAT study. Ann Oncol
12. Giantonio B., Catalano P., Meropol N. et al. Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin, Fluorouracil and Leucovorin (FOLFOX4) for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: Results From the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25:1539-44.
13. Hurwitz H.I., Yi J., Ince W., Novotny WF., Rosen O. The clinical benefit of bevacizumab in metastatic colorectal cancer is independent of K-ras mutation status: analysis of a phase III study of bevacizumab with chemotherapy in previously untreated metastatic colorectal cancer. Oncologist 2009 Jan;14(1):22-8.
14. Jubb A.M., Hurwitz H.I., Bai W
et al. Impact of vascular endothelial growth factor-A expression, thrombospondin-2 expression, and microvessel density on the treatment effect of bevacizumab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2006 Jan 10;24(2):217—27.
15. Goede V., Coutelle O., Neuneier J. et al. Identification of serum angiopoietin-2 as a biomarker for clinical outcome of colorectal cancer patients treated with bevacizumab-containing therapy. Br J Cancer 2010 Oct;26;103(9):1407-14.
16. Ronzoni M., Manzoni M., Mariucci S. et al. Circulating endothelial cells and endothelial progenitors as predictive markers of clinical response to bevacizumab-based
first-line treatment in advanced colorectal cancer patients. Ann Oncol 2010;21:2382-9.
17. Schneider B.P., Wang M., Radovich M. et al. Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome in a trial of paclitaxel compared with paclitaxel plus bevacizumab in advanced breast cancer: ECOG 2100. J Clin Oncol 2008;26:4672-8.
18. Koutras A., Antonacopoulou A., Fostira F et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms and clinical outcome in colorectal cancer patients treated with irinotecan-based chemotherapy and bevacizumab in the first-line setting. J Clin Oncol 2010;28(suppl):(abstr 3587).
19. Scappaticci FA., Skillings J.R., Holden S.N. et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2007;99:1232-9.
20. Cassidy J., Saltz L., van Cutsem E.
et al. Venous thromboembolic events with chemotherapy plus bevacizumab: A pooled analysis of over 6,000 patients in randomized phase II and III studies. J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl;abstr 3604).
21. Sugrue M., Kozloff M., Hainsworth J. et al. Risk factors for gastrointestinal perforations in patients with metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab plus
chemotherapy. J Clin Oncol 2006;24:3535.
22. Scappaticci F.A., Fehrenbacher L., Cartwright T. et al. Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab.
J Surg Oncol 2005 Sep 1;91(3):173-80.
23. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y. et al. A multicentre study of capecitabine, oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative treatment of patients with poor-risk colorectal liver-only metastases not selected for upfront resection. Annals of Oncology Feb 2011;1 —7.
24. Masi G., Loupakis F., Pollina L. et al. Long-term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5-fluorouracil/leucovorin, oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) followed
by radical surgery of metastases. Ann Surg 2009;249:420-5.
25. Adam R., Wicherts D.A., de Haas R.J. et al. Postoperative liver function recovery after hepatic resection for colorectal metastases previously treated with bevacizumab. J Clin Oncol 2009;27
(15 suppl):(abstract 4093).
26. Gruenberger B., Tamandl D., Schueller J. et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy
for patients with potentially curable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1830-5.
27. Mahfud M., Breitenstein S.,
El-Badry A.M. et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case-matched control study. World J Surg 2010;34:92-100.
28. Klinger M., Eipeldauer S.,
Hacker S. et al. Bevacizumab protects against sinusoidal obstruction syndrome and does not increase response rate in neoadjuvant XELOX/FOLFOX therapy of colorectal cancer liver metastases. Eur J Surg Oncol 2009;35:515-20.
29. Ribero D., Wang H., Donadon M. et al. Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Cancer 2007;110:2761-7.
30. Van Cutsem E., Dicato M., Arber N. et al. Molecular markers and biological targeted therapies in metastatic colorectal cancer: expert opinion and recommendations derived from the 11th ESMO/World congress on GIC, Barcelona, 2009. Ann Oncol 2010, 21(suppl 6):vi1-vi10.
Читайте также: