Антикоагулянтная терапия при онкологии

А.В. ВОРОБЬЕВ, А.Д. МАКАЦАРИЯ

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4

Воробьев Александр Викторович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета, тел. +7-903-105-63-65, e-mail: [email protected]

Макацария Александр Давидович — член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета, тел. +7-903-08-97, e-mail: [email protected]

В статье рассмотрены основные препараты антикоагулянтного действия, применяемые у онкологических больных, с учетом патогенеза гиперкоагуляционного статуса у онкологических больных: пероральные антикоагулянты, препараты гепарина, селективные ингибиторы Xa-фактора. Описаны основные преимущества препаратов низкомолекулярного гепарина по сравнению с нефракционированным гепарином. Дано сравнение препаратов низкомолекулярного гепарина, их джененриков и биоаналогов. Даны рекомендации по профилактике тромботических осложнений у онкологических больных. Представлен обзор возможных осложнений гепаринотерапии и методы их профилактики.

Ключевые слова: низкомолекулярный гепарин, пероральные антикоагулянты, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, профилактика тромбозов, ингибиторы Xa-фактора.

A.V. VOROBIEV, A.D. MAKATSARIYA

First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, 2 Pirogovskaya St., b.4, Moscow, Russian Federation, 119991

Vorobiev A.V. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of Public Health Faculty, tel. +7-903-105-63-65, e-mail: [email protected]

Makatsariya A.D. — Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences, Professor, D. Med. Sc., Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of Public Health Faculty, tel. +7-903-08-97, e-mail: [email protected]

The article describes the main anticoagulant drugs used for patients with cancer, taking into consideration the pathogenetic aspects of hypercoagulation status in oncologic patients: oral anticoagulants, heparin drugs, selective factor Xa inhibitors. The main advantages of low molecular weight heparin as compared with unfractioned heparin are described. The article provides a comparison of low-molecular weight heparin drugs, their generics and biosimilar drugs. Recommendations on prevention of thrombotic complications in cancer patients are provided. An overview of the possible complications of heparin therapy and methods of their prevention is presented.

Key words: low molecular weight heparin, oral anticoagulants, heparin induced thrombocytopenia, thrombosis prophylaxis, factor Xa inhibitors.

Преимущества применения низкомолекулярного гепарина по сравнению с нефракционированным гепарином

Применение гепаринов в клинической практике более чем 70-летнюю историю. Первая публикация об использовании гепарина относится к 1938 г., поэтому опыт применения препаратов этой группы чрезвычайно велик [1]. Однако до сих пор проблема выбора специфического лечения тромбофилии у раковых больных крайне актуальна, поскольку профилактика тромбофилии будет также являться и профилактикой распространения опухоли и ее метастазирования.

Известные механизмы взаимоотношения тромбоцит-эндотелий-раковая клетка являются результатом взаимодействия опухолевых клеток с путями регуляции коагуляции, тромбоцит-эндотелиальным взаимодействием, фибринолизом и продукцией цитокинов. То есть, с одной стороны, тромбофилия является результатом избыточного ответа организма с целью ограничить распространение опухоли. Механизмы развития гиперкоагуляции у пациентов, страдающих злокачественными новообразованиями, включают общие факторы, связанные с ответом хозяина на опухоль (воспаление, острофазовая реакция, диспротеинемия, очаговые некрозы, гемодинамические нарушения), и более определенные факторы, выраженные опухолевыми клетками и связанными опухолью макрофагами: прокоагулянтная, фибринолитическая активность раковой клетки, взаимодействие с тромбоцитами, мононуклеарными макрофагами, эндотелием, неоангиогенез, а также проводимыми лечебными мероприятиями (химиотерапия, гормонотерапия) 5.

В основе патогенеза гемостазиологической паранеоплазии лежит активация как коагуляционного, так и сосудисто-тромбоцитарного звеньев свертывания крови, что обеспечивается 5:

1) нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами;

2) активацией тромбоцитов опухолевыми клетками, приводящей к их повышенной адгезии и агрегации;

3) синтезом прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза опухолевыми клетками;

4) прокоагулянтной активностью опухоль-ассоциированных макрофагов и активированных моноцитов периферической крови.

Патогенез тромбофилии у больных злокачественными новообразованиями имеет проявления на всех уровнях взаимодействия организм-раковая опухоль. На органном уровне патогенез тромбофилии у больных злокачественными новообразованиями может быть представлен в виде модификации триады Вирхова, то есть имеет значение не только молекулярные взаимодействия внутри системы гемостаза, но и в целом опухоль как орган вносит значительный вклад в нарушение функционирования системы свертывания крови. На рис. 1 представлена принципиальная схема патогенеза тромбофилии у онкологических больных в модификации триады Вирхова [6].

Рисунок 1.

Модификация триады Вирхова


На молекулярном уровне практически не существует звена системы гемостаза, на который опухолевая клетка не оказывала бы влияния, причем это влияние направлено именно на активацию системы гемостаза.

Наиболее эффективными средствами, позволяющими управляемо контролировать систему гемостаза у онкологических больных, являются гепарины, и в особенности низкомолекулярные фракции [4].

Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НФГ — способность существенно не удлинять такие показатели, как АЧТВ, ТВ и др., что связано преимущественно по сравнению с анти-АТ-III активностью с воздействием на фактор Ха и ингибицией внешнего пути свертывания. Эффекты нефракционированного гепарина (НФГ) развиваются посредством антитромбинового и анти Xa действия. Из-за гетерогенности своей структуры НФГ связывается с множеством белков, в том числе и гликопротеинов на поверхности ряда клеток. Также НФГ подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов (PF4), что может привести к возникновению гепарин обусловленной тромбоцитопении аутоиммунного генеза (HIT, ГИТ) [7]. Кроме того, антитромбиновый эффект НФГ реализуется через АТ III, что ведет к его истощению при применении больших доз или длительном применении гепарина. В отличие от НФГ низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают преимущественно анти-Xa активностью. А также НМГ обладает способностью увеличивать эндотелиальное высвобождение t-PA и активировать TFPI, что обуславливает его большую эффективность в меньших дозах по сравнению с НФГ [4].

Основные антикоагулянтные эффекты НМГ, так же как и нефракционированного гепарина, опосредуются антитромбином III и кофактором II гепарина, которые в свою очередь относятся к физиологическим ингибиторам сериновых протеаз свертывающей системы. Основные различия в механизмах действия этих препаратов заключаются в том, что нефракционированный гепарин является ингибитором преимущественно IIа, IХа и ХIа факторов свертывания, а НМГ — факторов Ха, ХIIа и калликреина [10, 11].

Учитывая широкое применение в клинической практике, требуется постоянный контроль над дозой и действием этих препаратов. В настоящее время разработаны достаточно надежные методы такого контроля с использованием общих коагуляционных параметров: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), определение анти-Х активности, а также учет динамики маркеров тромбинемии по определению содержания в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов [12].

Рисунок 2.

Механизм действия НМГ


Одно из первых исследований P. Prandoni и соавт. показало, что применение НМГ у пациентов с опухолями и тромбозом сопровождается значительно меньшей 3-месячной летальностью в сравнении с НФГ (6,7% против 33,3) [15]. Результаты этого исследования попытались подтвердить, обобщив данные наблюдения более 600 пациентов с раз личными опухолями. Летальность в течение 3 месяцев для группы НМГ составила 15% (46 из 306), а для НФГ — 22% (71 из 323). Вероятность смерти больных, получавших НМГ, была снижена более чем на треть и составила 0,61 по отношению к получавшим НФГ. При этом различия в выживаемости не сопровождались различиями в частоте повторных, в том числе летальных тромботических осложнений и кровотечений. Это позволяет предположить у НМГ наличие некоторых не связанных с коагуляцией крови механизмов влияния на опухолевую прогрессию.

Важнейшим преимуществом НМГ является более предсказуемый антикоагуляционный эффект, что связано с большей биодоступностью, а также преимущественным влиянием на внешний путь свертывания. Однако различные препараты НМГ неодинаково влияют на систему гемостаза и, строго говоря, не являются полными аналогами.

НМГ гораздо лучше всасываются при подкожном введении, меньше связываются с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и макрофагами, в меньшей степени инактивируются тромбоцитарным фактором 4. Все это делает эффект НМГ более длительным и предсказуемым, позволяя вводить их подкожно 1-2 раза в сутки. В настоящее время полагают, что при выборе дозы НМГ в большинстве случаев следует ориентироваться только на вес больного (дополнительное положительное влияние на эффективность лечения широкого внедрения в клиническую практику определения дозы НМГ по уровню активности против фактора свертывания Ха представляется незначительным). Кроме того, в сравнении с НФГ НМГ обладают комплексной антикоагулянтной активностью (блокада каскада коагуляции на более ранних этапах, угнетение высвобождения фактора фон Виллебранда, увеличение высвобождения ингибитора пути тканевого фактора), что позволяет надеяться на их более высокую эффективность.

Противопоказаниями для применения НМГ и НФГ являются:

  • Аллергия и индивидуальная непереносимость
  • Геморрагический диатез
  • Содержание тромбоцитов в крови 9 /л
  • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) в анамнезе
  • Острые язвы желудка и кишечника
  • Продолжающееся тяжелое кровотечение
  • Недавнее внутричерепное кровотечение
  • Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия
  • Тяжелое заболевание печени (в том числе варикозное расширение вен пищевода)
  • Острый бактериальный эндокардит

Основные побочные эффекты гепарина: кровотечения, аллергические реакции, местная реакция в местах введения (раздражение, боль, гематома), тромбоцитопения (в том числе иммунная с рецидивирующими тромбозами), остеопороз (при длительном применении), редко повышение активности печеночных ферментов (обычно бессимптомное, при продолжении лечения показатели могут нормализоваться). По сравнению с НФГ при использовании НМГ реже возникают иммунная тромбоцитопения и остеопороз.

Низкомолекулярные гепарины лишены многих недостатков НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении артериальных и венозных тромбозов. Они в меньшей степени связываются с белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ — 38%), позволяющей вводить эти препараты п/к без уменьшения эффекта в сравнении с в/в введением. Низкомолекулярные гепарины обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по весу больного и не требуют проведения лабораторного контроля. Несмотря на объединяющее название НМГ, каждый препарат данной группы обладает своими уникальными свойствами, поэтому нельзя автоматически экстраполировать результаты клинических исследований с применением одного препарата на другой.

Особенности применения различных препаратов низкомолекулярного гепарина

С химической точки зрения все гепарины представляют собой цепочки полимеров гликозамоногликанов, включающих остатки D-гликозамина и уроновой (гликуроновой или идуроновой) кислоты. НФГ представлены смесью полисахаридных цепей с молекулярной массой от 5 до 30 кД, и большая их часть — молекулы с массой более 15 кД. НМГ — это продукт контролируемого ферментного расщепления крупных молекул с получением цепей с массой около 5000 Д. Препараты несколько различаются в своей способности инактивировать тромбин и фактор Ха. НФГ одинаково активно блокируют и фактор Ха, и тромбин, в то время как НМГ обладают преимущественной активностью в отношении фактора Ха.

Уменьшение размера и стандартизация молекул НМГ позволяют им оказывать более предсказуемое антикоагулянтное действие благодаря лучшей биодоступности и независимому от введенной дозы клиренсу. Стабильный антикоагулянтный эффект позволяет назначать препараты этой группы в стандартных дозировках без лабораторного контроля свертывания.

Изменение размеров молекул гепаринов повлекло также изменение некоторых их биологических свойств, не связанных с блокадой коагуляции. В частности ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток (неоангиогенез) в максимальной степени проявлялось при величине молекул в диапазоне 3-6 кД и практически исчезало у молекул с массой более 12 кД. В другом исследовании было отмечено различие в формировании структуры фибринового матрикса, сопровождавшееся значимым торможением формирования сосудистых тубулярных структур НМГ, но не НФГ. Фрагменты гепаринов, содержащие менее 18 сахаридных остатков, способны тормозить взаимодействие VEGF с его рецептором на эндотелиальных клетках, а молекулы, включающие менее 10 остатков, снижают биологическую активность основного фактора роста фибробластов (bFGF), также способствующего неоангиогенезу.

Фракционирование НФГ посредством химической или ферментативной деполимеризации позволяет получать фракции с более короткой длиной полисахаридных цепей и, соответственно, более низкой молекулярной массой. Различные НМГ имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от 4000 до 7000 дальтон [16].

Фракции ниже критической длины (молекулярная масса










  • Здоровье
  • Статьи
  • Медицина
  • Форум
  • Rating
  • Full Article
  • Comments


Некоторые успехи отмечаются и при применении антикоагулянтных препаратов в комплексной терапии онкологических больных. Нок сообщил о большей эффективности химиотерапии, используемой в сочетании с гепарином. Элиас наблюдал регрессию опухолей рака легкого, устойчивых к действию химиопрепаратов, при использовании гепарина, который вводили в течение недели до начала курса химиотерапии, а затем совместно с химиопрепаратами.

По данным Торнеса, из 128 больных с рецидивами рака различной локализации двухлетняя продолжительность жизни наблюдалась у 40,6% больных, получавших с химиопрепаратами варфарин, и у 17,8% — подвергаемых только химиотерапии; положительное влияние варфарина проявилось и при лечении больных лимфогранулематозом: из 30 больных у 21 человека представилось возможным уменьшить лечебную дозу химиопрепарата на 75%. По данным Клиффтона и Гросси, среди больных раком легкого, получавших цитостатики и лучевую терапию, лишь 1 из 15 жил до 5 лет, при одновременном же применении гепарина с перечисленными лечебными средствами — 2 из 15.

Выше уже указывалось, что основанием для антикоагулянтной терапии явилось представление о стимулирующем влиянии на опухолевый процесс перицеллюлярного фибрина новообразований. Однако данные последних лет, показавшие, что фибрин не только стимулирует опухолевый процесс, но и оказывает антидиссеминационное действие, заставляют пересмотреть вопрос о целесообразности использования антикоагулянтной терапии у больных с неудаленным опухолевым очагом.

Растворение фибрина в межклеточном пространстве опухолей этих больных или предотвращение образования его, что возможно при влиянии антикоагулянтов прямого и непрямого действия, а также фибринолитических препаратов, может привести к усилению диссеминационных процессов и ухудшению отдаленных результатов лечения. Это подтверждается экспериментальными данными, указывающими на возможность усиления диссеминационных процессов при применении антикоагулянтных препаратов. Закрзевский, например, при использовании гепарина у крыс с подкожно трансплантированными опухолями наряду с угнетением опухолевого роста наблюдал усиление процессов их метастазирования. Лавинский и соавт. отмечали усиление процессов диссеминации опухолевых клеток внутримышечно растущей саркомы Иосида при введении животным антикоагулянтного препарата синтрома.

Нам также удавалось наблюдать усиление процессов метастазирования локально растущих экспериментальных опухолей под влиянием антикоагулянтных препаратов. Объектом исследования служили крысы с подкожно растущей карциномой Герена, реактивность которых, с целью создания лучших условий для приживления оторвавшихся опухолевых клеток и более легкого выявления метастазов, развившихся из них, подавлялась с помощью больших доз гидрокортизона. Последний вводили, как рекомендуется в работе К. П. Балицкого и др., до начала курса инъекций антикоагулянтных препаратов трижды, с разрывом 12 часов, в разовой дозе 2,5 мг на крысу. Терапию антикоагулянтными препаратами начинали на 9-й день после прививки опухолей. Использовали гепарин и фибринолизин.

Гепарин вводили подкожно дважды в день в разных дозах. Одна группа получала 1 мг на крысу утром и 3 мг вечером, другая 7 мг утром и 7 мг вечером, третьей группе гепарин вводили внутривенно по 0,1 мг на крысу утром и днем и 0,2 мг подкожно вечером. Фибринолизин вводили внутривенно раз в день в разных группах по 250 или 600 ед на крысу. Инъекции препаратов продолжали в течение 10 дней. Результаты вскрытия животных на 25-й день после начала введения препаратов представлены в табл. 10.

У крыс, получавших только гидрокортизон, метастазы во внутренних органах не наблюдались. К появлению последних приводила антикоагулянтная терапия. Фибринолизин оказывал более выраженное действие, чем гепарин. Степень метастазирования как в группе крыс, леченных гепарином, так и в группе леченных фибринолизином увеличивалась с увеличением доз препаратов. Можно, конечно, допустить, что наблюдаемая под влиянием антикоагулянтной терапии стимуляция процессов метастазирования могла объясняться не только усилением процессов диссеминации опухолевых клеток, вызванным растворением экстраваскулярного фибрина, но и активацией процессов приживления циркулирующих клеток, попавших в организм вместе с перевивочным материалом.

Большие дозы антикоагулянтных препаратов могли вызвать иммунодепрессию и тем самым создать более благоприятные условия для приживления клеток трансплантата. Однако нам кажется, что в условиях нашего опыта второй механизм стимуляции процессов метастазирования маловероятен. Реактивность подопытных животных уже была подавлена большими дозами гидрокортизона, и прибавление к этому иммунодепрессивного действия антикоагулянтных средств вряд ли могло что-либо изменить.

Нужно отметить, что некоторые авторы указывали на возможность усиления процессов диссеминации под влиянием антикоагулянткой терапии. Однако при применении антикоагулянтной терапии у онкологических больных это не принимали во внимание из-за отсутствия убедительных экспериментальных доказательств как скрепляющего действия фибрина на структуру опухолевой ткани, так и усиливающего влияния антикоагулянтных препаратов на процессы метастазирования.

Подводя итог вышесказанному, следует заключить, что анти-коагулянтную терапию в онкологической практике необходимо применять с учетом онкологической ситуации. Она может оказаться полезной после удаления опухолевого очага. При применении ее до операции или у неоперабельных больных, что в основном практикуется в зарубежных клиниках, необходимо учитывать возможность усиления диссеминационных процессов.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, тромбоз, отек, стаз, протеиназа, эндотелий, гиподинамия, обезвоживание, Фрагмин

Что же лежит в основе высокой тромбофилии при опухолевых заболеваниях? Возможно, на этот вопрос нет единого ответа, и конкретные механизмы активации могут меняться при различных неоплазиях. В качестве первопричин запуска прокоагулянтного звена гемостаза могут выступать тканевой фактор (высоко экспрессирован на клетках рака поджелудочной железы, печени, некоторых лейкозов) [3], опухолевая цистеиновая протеиназа (часто продуцируется клетками рака толстой кишки, рака молочной железы, меланомы) [4], муциновые микровезикулы (выделяются клетками рака яичников, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки) [5]. Тромбоциты при опухолях могут активироваться как под воздействием сформировавшегося тромбина, так и при взаимодействии с измененным в процессе контакта с провоспалительными цитокинами (ФНО, интерферон–γ) сосудистым эндотелием [6]. К перечисленным факторам тромбофилии могут добавляться воздействия общего характера, связанные с наличием опухоли в организме – местный сосудистый стаз при прорастании или сдавлении сосудов, обезвоживание, гиподинамия. При лабораторных коагулологических исследованиях пациенты с неоплазиями и без клинических проявлений тромбоза часто имеют повышенный уровень активированных форм факторов VIII и XII, а также маркеров коагуляции (фрагменты протромбина 1+2, тромбин-антитромбин комплекс, продукты деградации фибрина/фибриногена) и активации тромбоцитов (PF4). Эти изменения чрезвычайно распространены и, по некоторым данным, встречаются у 90% онкологических больных [7].

Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая и гормональная терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, так и эндотелий сосудов. Повреждение эндотелия, характерное для антрациклинов, сопровождается снижением выработки тромбомодулина, простоциклина, тканевого активатора плазминогена и высвобождением субэндотелиальных структур (коллаген, эластин), активирующих тромбоциты и белки свертывания [8, 9]. В значительной мере увеличивают риск тромбоза оперативные вмешательства и постоянные сосудистые катетеры. Все эти состояния сопровождаются тромбозами и тромбоэмболиями, значимо повышающими летальность пациентов в группах наибольшего риска.

В крупном ретроспективном исследовании в США, включившем в анализ 8 млн пациентов, госпитализированных с различными диагнозами, рак являлся наиболее частой причиной тромбозов. Среди видов опухоли первые три места занимали рак яичников, опухоли ЦНС и рак поджелудочной железы. По некоторым данным, наличие венозной тромботической болезни (тромбозы глубоких вен голени / тромбоэмболии легочной артерии) у больных с распространенными опухолями повышает риск смерти в течение полугода на 60% в сравнении с пациентами сходной распространенности рака, но не имеющими тромботических осложнений [10]. Наличие маркеров активации свертывания в крови онкологических больных является отрицательным фактором прогноза даже в отсутствие тромбоза [11].

Отдельная проблема тромботической болезни – это материальные затраты, связанные с необходимостью госпитализации больных и проведения интенсивной, порой дорогостоящей противотромботической терапии. В одно из европейских исследований были включены данные 529 онкологических больных, у которых развились тромбозы и которые наблюдались в последующем на протяжении нескольких лет. Были подсчитаны затраты, связанные с госпитализацией по поводу тромбозов или их осложнений, включая осложнения антикоагулянтной терапии. Средняя стоимость госпитализации составила 20 065 долл. США. Авторы делают вывод о серьезности медицинских последствий тромботической болезни и высокой стоимости лечения ее осложнений, а также о необходимости разработки более эффективных методов предотвращения и лечения тромбозов/эмболий у пациентов с опухолевыми заболеваниями.

Лечение тромбозов/тромбоэмболий у больных с неоплазиями

Больные с опухолевыми заболеваниями и развившимися тромбозами/тромбоэмболиями имеют крайне высокий риск прогрессирования (развитие дополнительных тромбов и тромбоэмболий) или рецидивов этих осложнений на протяжении 6–12 месяцев, поэтому им показана длительная антикоагулянтная терапия.

В соответствии с рекомендациями АССР на первом этапе, как правило, применяют прямые антикоагулянты (гепарины, фондапаринукс) в течение 5–10 дней с переходом на антивитамины К (АВК), перорально.

Нефракционированные гепарины (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) или фондапаринукс назначаются по возможности немедленно после установки диагноза тромбоза. НФГ назначают в виде постоянной инфузии (80 ЕД/кг болюсно и затем 18 ЕД/кг/час) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которое должно быть выше нормы в 1,5–2,5 раза [12]. Низкомолекулярные гепарины не требуют постоянного лабораторного контроля (за исключением подсчета числа тромбоцитов раз в 10 дней, как и для НФГ) и вводятся 1–2 (далтепарин и эноксапарин) или 2 (надропарин) раза в день. Удобство назначения при сопоставимой эффективности и безопасности приводит к постепенному вытеснению нефракционированных гепаринов низкомолекулярными. НФГ могут иметь преимущество у больных с почечной недостаточностью (в связи с почечным клиренсом низкомолекулярных гепаринов), а также в тех случаях, когда высокий риск кровотечений может потребовать немедленной остановки антикоагулянтной терапии. В то же время опасность кумуляции НМГ, по крайней мере в отношении далтепарина, невелика, что показано в исследовании Дукетиса [13] и при соответствующем контроле препарат может быть использован при почечной недостаточности. У 120 пациентов в критическом состоянии с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин при применении далтепарина в дозе 5000 МЕ не получено доказательств биоаккумуляции препарата на основании серийного измерения уровня анти-Ха активности.

Назначение АВК начинают с первого дня применения гепаринов и до достижения уровня гипокоагуляции 2,0–3,0 МНО (международное нормализованное отношение, INR) гепарины отменяют при условии, что они вводились как минимум 5 дней.

Эта методика хорошо зарекомендовала себя у больных, не имеющих опухолей с высоким риском ретромбозов, например, после ортопедических операций на тазобедренном суставе. В то же время больные с неоплазиями представляют собой особую группу с точки зрения эффективности и токсичности стандартных методов лечения и профилактики тромботических осложнений. Общая эффективность противотромботической профилактики у них, как правило, ниже, а частота геморрагических осложнений выше, чем у больных в общей популяции.

При этом частота геморрагических осложнений в тех же группах была 13,3% и 2,1% [15].

Результаты исследований свидетельствуют о меньшей эффективности профилактического назначения непрямых антикоагулянтов (АВК) у онкологических больных в сравнении с аналогичными по степени тромботического риска группами больных без опухоли при большем риске геморрагических осложнений. Кроме того, терапия непрямыми антикоагулянтами может осложняться лекарственными взаимодействиями, а рвота, нарушение питания и опухолевое или метастатическое поражение печени приводит к непредсказуемым колебаниям концентрации этой группы препаратов. Необходимость экстренных оперативных вмешательств повышает риск осложнений в связи с противосвертывающим эффектом, сохраняющимся 2–3 дня после отмены непрямых антикоагулянтов. Проведение химиотерапии, осложняющейся тромбоцитопенией и диктующей необходимость прерывания противосвертывающей терапии, заставляет проводить постоянный лабораторный контроль уровня гипокоагуляции, что не всегда удобно у больных с ограниченным венозным доступом. Некоторым больным приходится делать до 80 определений МНО за период лечения.

Альтернативой непрямым коагулянтам могут стать низкомолекулярные гепарины. Последняя группа препаратов имеет благоприятный профиль лекарственного взаимодействия и может эффективно применяться у больных, резистентных к терапии антивитаминами К.

Среди контролируемых исследований, сравнивающих эффективность длительного вторичного профилактического назначения НМГ и АВК, самым крупным является CLOT (Comparison of Low Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer Patients With Venous Thromboembolism) [16]. В этом исследовании больным с опухолевыми заболеваниями и венозной тромботической болезнью (тромбозы глубоких вен голени и/или тромбоэмболии легочной артерии) назначался далтепарин или варфарин. Из включенных 676 больных 338 были рандомизированно определены в группу, получавших далтепарин в дозе 200 МЕ/кг в течение 1 месяца, затем по 150 МЕ/кг в течение 5 месяцев; 338 больных – в группу, получавших далтепарин в дозе 200 МЕ/кг в течение 5–7 дней и АВК перорально под контролем МНО 2,0–3,0 на протяжении 6 месяцев. Группы больных были уравновешены по факторам риска. Солидные опухоли имели 90% пациентов, распространенный процесс отмечался у 67% больных в обеих группах.

В течение 6 месяцев наблюдения повторные венозные тромбозы и/или тромбоэмболии легочной артерии возникли у 27 из 338 больных в группе далтепарина и у 53 больных из 338 в группе варфарина (HR 0,48 p = 0,002). Вероятность развития тромботических осложнений в течение 6 месяцев составила 17% в группе АВК и 9% в группе далтепарина. Риск геморрагических осложнений был сопоставим в обеих группах. Кровотечения имели место у 14% и 19% (большие кровотечения у 6% и 4%) больных в группах НМГ и непрямых антикоагулянтов соответственно. Общая выживаемость в период исследования (6 месяцев) составила 41% для группы далтепарина и 39% для группы антивитаминов К (р = 0,53). Авторы продолжили наблюдение за больными в течение еще полугода после окончания исследования и отметили, что если смертность тех, кто имел метастазы на момент тромбоза, была сопоставима – 69% и 72% (относительный риск 1,1 95%, конфиденциальный интервал 0,87–1,4, p = 0,46), то смертность пациентов без метастазов в эти сроки была почти вдвое ниже в группе далтепарина [17]. Год прожили 36% больных, получавших гепарин, и 20%, получавших альтернативную схему лечения (относительный риск 0,50 95%, конфиденциальный интервал 0,27–0,95, p = 0,03).

Таким образом, в исследовании показано преимущество НМГ (далтепарина) при профилактике повторных тромботических осложнений в сравнении с непрямыми антикоагулянтами у больных с опухолевыми заболеваниями без повышения риска геморрагических осложнений (рис. 1).

В другом сходном по схеме исследовании LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) 200 онкологических больных с симптомами острого тромбоза проксимальных вен нижних конечностей были рандомизированно разделены 1:1 на группы, применяющие НМГ (тинзапарин) или АВК (варфарин) на протяжении 3 месяцев [18]. В последующем они наблюдались в течение года. За период наблюдения рецидивы тромбозов и тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) были выявлены у 16 из 100 больных (16%), получавших гепарины с переходом на применение АВК в течение 3 месяцев. Во второй группе повторные тромботические осложнения развились у 7 из 100 больных (7%), получавших в течение 3 месяцев низкомолекулярный гепарин тинзапарин в дозе 175 МЕ/кг 1 раз в день. Частота кровотечений была равной (9%) в обеих группах.

Два меньших по объему исследования эффективности НМГ при вторичной профилактике тромбозов у онкологических больных было проведено с эноксапарином. В одном из них эноксапарин (1,5 мг/кг 1 раз в день) или варфарин (МНО 2,0–3,0) назначался течение 3 месяцев у 146 онкологических больных с тромбозом вен (ТВ) и ТЭЛА [19, 20].

В группе варфарина у 15 из 71 (21,1%) больного возникло серьезное осложнение в виде массивного кровотечения или рецидива ТВ либо ТЭЛА в течение 3 месяцев терапии, а в группе эноксапарина эти события наблюдались у 7 из 67 (10,5%) больных (p = 0,09). В группе варфарина в результате кровотечений наступило 6 смертей, в то время как в группе эноксапарина летальных исходов не было (таб. 1)

В другом рандомизированном клиническом исследовании 102 онкологических больных с острыми симптомами тромбоэмболии были разделены на группы АВК (варфарин) или эноксапарина в дозе 1 мг/кг (31 пациент) и 1,5 мг/кг (36 пациентов) в течение полугода [21]. Статистически значимых различий в частоте тромбозов – 6,9%, 6,3% и 10% для групп соответственно эноксапарина 1 мг/кг, 1,5 мг/кг и варфарина – достигнуто не было. Частота массивных кровотечений была существенно выше в группе эноксапарина 1,5 мг/кг (11,1%) в сравнении с его меньшей дозой (6,9%) и варфарином (2,9%). Эти данные находятся в некотором противоречии с результатами первого исследования, что ставит вопрос в отношении выбора эффективной и безопасной дозы препарата для вторичной профилактики тромбозов у онкологических больных. Напротив, только данные, полученные в исследовании CLOT с далтепарином и LITE с тинзапарином на значительном объеме наблюдений, показали значимое преимущество НМГ в сравнении АВК при вторичной профилактике тромбозов у онкологических больных при сопоставимой безопасности.

Это позволило Управлению по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендовать далтепарин натрия для продолжительного лечения тромбозов/ТЭЛА с клиническими проявлениями, чтобы снизить риск рецидива у онкологических больных [23].

В настоящее время ASCO (Американское общество клинической онкологии) рекомендует низкомолекулярные гепарины как препараты, имеющие преимущество при длительной вторичной профилактике тромбозов у онкологических больных [24] (таб. 2).

При невозможности использовать НМГ по экономическим или иным причинам, целесообразно применять АВК. Длительность вторичной профилактики должна составлять 6 месяцев и при некоторых обстоятельствах (сохранение опухоли и необходимость дальнейшего лечения повышающего риск тромбоза) она может быть увеличена.

В качестве контроля эффективности НМГ каких-либо лабораторных тестов не применяется. Для исключения гепарин-индуцированной тромбоцитопении, развивающейся у 0,5–1% больных, получающих НМГ, на первом этапе терапии контролируют содержание тромбоцитов крови раз в 10 дней. При необходимости проведения химиотерапии гепарины не отменяют и дозу не модифицируют при содержании тромбоцитов более 100х109/л. При снижении содержания тромбоцитов менее 50х109/л далтепарин отменяют полностью, а при содержании тромбоцитов крови в диапазоне от 50 до 100х109/л дозу модифицируют в зависимости от веса больного. Если вес больного менее 100 кг, то ее снижают на 2500 МЕ, если более 100 кг – на 3000 МЕ в сутки.

Новые препараты для длительной антикоагулянтной терапии у онкологических больных

Среди новых препаратов, которые имеют потенциал применения у онкологических больных с тромбозами, следует отметить ривароксабан и дабигатран. Ривароксабан – ингибитор фактора Ха для перорального применения, показавший некоторое преимущество перед НМГ (эноксапарин) при профилактике послеоперационных тромбозов после больших ортопедических операций [25]. Назначение ривароксабана 10 мг перорально однократно или эноксапарина 30 мг двукратно в сутки на протяжении 10 дней сопровождалось развитием тромбозов в 6,9% и 10,1% случаев соответственно (р = 0,0118). Пока нет данных об эффективности препарата при длительной вторичной тромбопрофилактике, однако удобство назначения (1 таблетка в день) и отсутствие необходимости постоянного инвазивного контроля антикоагулянтного эффекта позволяет рассматривать препарат как перспективный для данного показания.

Второй новый препарат – дабигатран – прямой ингибитор тромбина также для перорального применения, применялся для вторичной профилактики тромбозов в крупном контролируемом исследовании [26]. Недавно опубликованные данные свидетельствуют о равной эффективности дабигатрана и варфарина у больных с тромбозами – повторные тромбозы развились соответственно в 2,4% и 2,1% случаев при сопоставимой частоте массивных кровотечений (1,6% и 1,9%).

Лишь 5% больных в обеих группах имели рак, и вопрос о роли дабигатрана при вторичной профилактике тромбозов в онкологии остается открытым.

Тромбозы являются одной из ведущих причин смерти пациентов с опухолевыми заболеваниями, и существует необходимость использовать максимально эффективные методы лечения этого осложнения. Длительное применение антивитаминов К не позволяет гарантировать высокой эффективности и технически затруднено у онкологических больных из-за гастроинтестинальных проблем (тошнота, рвота) и трудностей сосудистого доступа для регулярного лабораторного контроля антикоагулянтного эффекта. Низкомолекулярные гепарины (далтепарин, тинзапарин) показали значимое преимущество над АВК, снизив риск повторных тромбозов и тромбоэмболий в два раза без увеличения риска геморрагических осложнений. Эти препараты не требуют постоянного лабораторного контроля и могут назначаться амбулаторно. Американское общество клинических онкологов рекомендует использовать низкомолекулярные гепарины у онкологических больных с тромбозами. В РФ далтепарин зарегистрирован для длительного применения в лечебных дозировках у онкологических больных.

Читайте также: